SYNOPSIS PROTOCOLE SAKK 22/10 / UNICANCER UC-0140/1207

SYNOPSIS PROTOCOLE SAKK 22/10 / UNICANCER UC-0140/1207 A) IDENTIFICATION DE L ETUDE CLINIQUE NUMERO DE CODE DU PROTOCOLE PROMOTEUR : UC-0140/1207 VERSION ET DATE: V3.0 DU 21 AOÛT 2013 TITRE DE L ESSAI: Etude randomisée de phase II évaluant un traitement par le pertuzumab associé au trastuzumab avec ou sans chimiothérapie, suivi du T-DM1 en cas de progression, chez des patientes atteintes d un cancer du sein métastatique HER2 positif. TITRE ABRÉGÉ: PERNETTA INVESTIGATEUR COORDONNATEUR INTERNATIONAL INVESTIGATEUR COORDONNATEUR FRANCE : Pr Jens HUOBER Pr Hervé BONNEFOI University of Düsseldorf Institut Bergonié Düsseldorf 33076 Bordeaux Tél : +49 211 81 08058 Tél: +33 (0)5 56 33 32 79 Fax :+49 211 81 18483 Fax : +33 (0)5 56 33 33 81 E-mail : jens.huober@med.uni-duesseldorf.de Email : h.bonnefoi@bordeaux.unicancer.fr NOMBRE DE CENTRES ESTIMES : environ 40 en France NOMBRE DE PATIENTES: 208 DONT 120 EN FRANCE B) IDENTIFICATION DU PROMOTEUR NOM DE L ORGANISME: UNICANCER PERSONNE A CONTACTER : Jérôme LEMONNIER R&D UNICANCER 101 rue de Tolbiac - 75654 PARIS Cedex 13 Tél. : 01.71.93.67.02 - Fax : 01.44.23.55.69 E-mail : j-lemonnier@unicancer.fr SAKK 22/10 UNICANCER UC-0140/1207; V3 du 21/08/2013 1/8

C) INFORMATION GENERALE SUR L ESSAI INDICATION : cancer du sein métastatique HER2-positif. RATIONNEL : En cas de cancer du sein métastatique, l objectif thérapeutique est de contrôler la maladie tout en préservant une bonne qualité de vie, en maintenant l absence de symptôme ou en les soulageant et de prolonger la survie avec le moins possible d effets indésirables dus à la thérapie. Les stratégies thérapeutiques actuellement disponibles, en particulier la chimiothérapie, sont associées à des effets indésirables partiellement graves et à une limitation de la qualité de vie. C est pourquoi l on recherche des stratégies thérapeutiques avec moins de chimiothérapie, moins lourdes pour la patiente tout en offrant la même efficacité. Un quart environ des patientes avec cancer du sein présente un cancer du sein HER2 positif. Les récepteurs HER2 à la surface des cellules du cancer du sein jouent un rôle important dans la croissance et la survie des cellules cancéreuses. Des médicaments dits ciblés comme Herceptin ou Tyverb (trastuzumab ou lapatinib) peuvent inhiber la croissance des cellules tumorales en influençant l activité des récepteurs HER2. Ils peuvent être utilisés seuls ou associés à d autres thérapies, souvent une chimiothérapie. En plus d Herceptin et Tyverb, de nouveaux anticorps monoclonaux comme Perjeta (pertuzumab) se sont également révélés efficaces contre le récepteur HER2 au cours d études cliniques plus récentes. L association de ces médicaments ciblés pouvant être très efficace, une chimiothérapie complémentaire n est plus toujours nécessaire. Le trastuzumab-emtansine (T-DM1) est un agent chimiothérapeutique en cours de développement clinique qui est couplé à un anticorps, le trastuzumab (conjugué anticorps-médicament). Dans une étude clinique récemment publiée, le T-DM1 s est révélé plus efficace et, de plus, mieux toléré que l'association thérapeutique standard d une chimiothérapie plus Herceptin chez les patientes avec cancer du sein HER2 positif sans traitement préalable. L étude présentée ici examine une nouvelle stratégie pour le traitement du cancer du sein métastatique HER2 positif avec un traitement de première ligne composé d Herceptin et de Perjeta, un traitement sans chimiothérapie donc. En cas de progression de la maladie, une chimiothérapie avec T-DM1 est ensuite réalisée comme traitement de deuxième ligne. Si cette nouvelle stratégie thérapeutique se révèle aussi efficace et mieux tolérée que la stratégie classique, ceci signifierait une sérieuse avancée dans le traitement du cancer du sein HER2 positif. HYPOTHESE : L étude examine si le renoncement initial à la chimiothérapie avec le paclitaxel ou la vinorelbine représente une stratégie thérapeutique efficace et sûre. SAKK 22/10 UNICANCER UC-0140/1207; V3 du 21/08/2013 2/8

METHODOLOGIE : étude de phase II ouverte, multicentrique, randomisée. La représentation suivante donne un aperçu des traitements et de leur déroulement. C) INFORMATION GENERALE SUR L ESSAI OBJECTIF PRINCIPAL : L objectif primaire de l étude est la comparaison du traitement sans chimiothérapie, décrit plus haut, composé du trastuzumab et du pertuzumab suivi d un traitement de deuxième ligne par T-DM1 en cas de progression de la maladie, avec une chimiothérapie initiale combinée au trastuzumab et au pertuzumab suivie d un traitement de deuxième ligne par T-DM1 en cas de progression de la maladie. OBJECTIFS SECONDAIRES : - Evaluation de l efficacité - Evaluation la sécurité - Evaluation du profil de tolérance - Evaluation de la qualité de vie - Enregistrement des thérapies antitumorales ultérieures Critère d évaluation primaire : Survie globale après 24 mois SAKK 22/10 UNICANCER UC-0140/1207; V3 du 21/08/2013 3/8

Critères d évaluation secondaires : 1) Survie totale après 24 mois (analyse secondaire) 2) Survie sans progression sous traitement de première ligne (sans tenir compte des métastases du système nerveux central SNC) 3) Survie sans progression sous traitement de deuxième ligne 4) Survie sans progression sous traitement de deuxième ligne (sans tenir compte des métastases du SNC) 5) Temps jusqu à l échec de la stratégie thérapeutique sous traitement de première et de deuxième ligne 6) Survie totale 7) Réponse objective sous traitement de première ligne (selon l évaluation de l investigateur) 8) Contrôle de la maladie sous traitement de première ligne (selon l évaluation de l investigateur) 9) Réponse objective sous traitement de deuxième ligne (selon l évaluation de l investigateur) 10) Contrôle de la maladie sous traitement de deuxième ligne (selon l évaluation de l investigateur) 11) Évènements indésirables sous traitement de première ligne (selon CTCAEv4.0) 12) Évènements indésirables sous traitement de deuxième ligne (selon CTCAEv4.0) 13) Évènements indésirables de grade 2 jusqu à la première progression (sans tenir compte des premières métastases du SNC) 14) Indicateurs de la qualité de vie 15) Survie sans progression sous traitement de troisième ligne 16) Autres lignes de traitement (traitement de troisième ligne, etc.) 17) Temps jusqu à l apparition de métastases du SNC 18) Temps à partir de l apparition de métastases du SNC jusqu au décès SAKK 22/10 UNICANCER UC-0140/1207; V3 du 21/08/2013 4/8

C) INFORMATION GENERALE SUR L ESSAI Critères d'inclusion de première ligne de traitement : 1) Information de la patiente et signature du consentement éclairé, avant toute action spécifique à l étude. 2) Cancer du sein métastatique confirmé histologiquement. Compléments : - une biopsie de la tumeur primitive ou d une métastase peut être utilisé pour le diagnostic - Les patientes avec ou sans lésion mesurable sont éligibles. - Les patientes avec un cancer du sein inopérable, localement avancé avec d autres métastases lymphatiques que les métastases lymphatiques homolatérale, locorégionales (axillaire, infraclaviculaire, parasternales) ou métastases à distance, sont éligibles. - Les patientes avec des métastases osseuses avec ou sans thérapie ciblée (biphosphonates, denosumab) sont éligibles. - les patientes avec cancer du sein avec métastases primaires sont éligibles. 3) Tumeur HER2 positive selon un test HER2 positif confirmé par la pathologie centrale. Complément : - le statut HER2 doit être réalisé sur une biopsie fixée au formaldéhyde et inclue en paraffine (FFPE) de la tumeur primaire ou d une métastase. Lorsqu une biopsie d une métastase est possible, le statut HER2 doit être réalisé à partir de la biopsie de la métastase. - Une biopsie à l aiguille fine uniquement n est pas acceptée pour le test de détection du gène HER2. 4) Femmes 18 ans. 5) Statut de performance OMS des patientes 0 à 2. 6) Fraction d éjection du ventricule gauche 50%, déterminée par échocardiographie ou ventriculographie isotopique. 7) Questionnaire sur la qualité de vie complété à la randomisation. 8) Fonctions organiques suffisantes, déterminées par les paramètres biologiques suivants : - Hémoglobine 90 g/l, - neutrophiles 1,5x10 9 /l, - plaquettes 100x10 9 /l, - bilirubine totale 1,5 x ULN (dans la mesure où la patiente ne souffre pas d une maladie de Gilbert documentée), - AST 3 x ULN, - AP 2,5 x ULN (sauf chez les patientes avec métastases osseuses: AP 5x LSN), - créatinine 1,5 x LSN 9) Les femmes en âge de procréer utilisant une contraception efficace, ne sont pas enceintes et ne planifient pas de grossesse pendant leur participation à l'étude ni dans les 12 mois suivants. 10) Test de grossesse sérique négatif chez les femmes en âge de procréer (femmes en âge de procréer : avant la ménopause ou absence de menstruation pendant moins de 12 mois après la ménopause et n ayant pas subi de stérilisation chirurgicale ou de stérilisation par irradiation) 11) L éloignement géographique et la patiente permettent la réalisation des procédures de suivi de l étude. SAKK 22/10 UNICANCER UC-0140/1207; V3 du 21/08/2013 5/8

C) INFORMATION GENERALE SUR L ESSAI Critères de non-inclusion de la première ligne 1) Chimiothérapie préalable en cas de cancer du sein inopérable localement avancé. Compléments : - une chimiothérapie néoadjuvante/adjuvante est autorisée, si la dose d anthracyclines ne dépasse pas 720 mg/m2 pour l épirubicine et 240 mg/m2 pour la doxorubicine ; - une nouvelle exposition au paclitaxel est autorisée, si la dernière dose de taxane a été donnée au moins un an avant la randomisation - une nouvelle exposition à la vinorelbine est autorisée, si la dernière dose de vinorelbine a été donnée au moins un an avant la randomisation 2) Traitement antérieur anti- HER2 pour cancer du sein métastatique ou inopérable. Complément : Un traitement antérieur anti-her2 néoadjuvant/adjuvant par trastuzumab et/ou lapatinib est autorisé. 3) Plus d une ligne thérapeutique endocrine contre un cancer du sein métastatique ou un cancer du sein inopérable excédant une durée de 1 mois Compléments : - Un traitement hormonal adjuvant n est pas considéré comme ligne thérapeutique. - Toutes les patientes progressant sous traitement hormonaux: ces traitements doivent être arrêtées au moins 2 semaines avant la randomisation. 4) Traitement antérieur avec pertuzumab et/ou T-DM1. 5) Métastases méningées ou du SNC connues Complément : - Une IRM ou un CTscan du cerveau doivent être réalisés en cas de suspicion clinique de métastases cérébrales. 6) Métastase(s) osseuse(s) isolée(s) traitée(s) par radiothérapie (si la/les métastase(s) osseuse(s) représente(nt) la/les seule(s) lésion(s) tumorale(s)). 7) Traitement concomitant avec d autres médicaments expérimentaux ou traitements anticancéreux ou traitement dans le cadre d une étude clinique dans les 28 jours précédant la participation à l'étude (randomisation). 8) Neuropathie périphérique de grade 2 (selon CTCAE). 9) Présence d hypertension (systolique >160mmHg et/ou diastolique >100mmHg) ou angine de poitrine, exigeant un traitement médicamenteux. 10) Antécédent d insuffisance cardiaque chronique NYHA III +IV 11) Arythmies à risque élevé non contrôlées (tachycardie auriculaire avec fréquence cardiaque >100/min au repos, arythmie ventriculaire importante (tachycardie ventriculaire) ou bloc AV de degré élevé (bloc AV du 2 e degré de type 2 [Mobitz 2] ou bloc AV du 3 e degré). - 12) Infarctus dans les 6 mois précédant la participation à l'étude (randomisation). 13) Infection connue par le virus de l immunodéficience humaine (VIH), le virus de l hépatite B ou C. 14) Détresse respiratoire au repos due à des complications de la tumeur avancée ou à d autres maladies exigeant un traitement par oxygène en continu 15) Traitement en cours journalier par corticostéroïdes (dose journalière > 10 mg d équivalent de méthylprednisolone). Les stéroïdes inhalés sont autorisés. 16) Antécédents de tumeurs malignes au cours des dernières 5 années, excepté cancer du col de l utérus de stade précoce traité de manière adéquate ou cancers de la peau localisés de type non mélanome. 17) Toutes les affections graves à la base (selon l évaluation de l investigateur) pouvant empêcher la patiente de participer à l étude (par ex. maladie auto-immune active, diabète non contrôlé). 18) Femmes allaitant leur enfant 19) Troubles psychiatriques empêchant de comprendre les informations sur les faits liés à l étude, de signer une déclaration de consentement et de compléter les questionnaires sur la qualité de vie. Toute incapacité ou absence de coopération existante pouvant, de l avis de l investigateur, empêcher de respecter les exigences du protocole. 20) Hypersensibilité connue à l un des médicaments de l étude ou hypersensibilité à l un des excipients des médicaments à l étude. SAKK 22/10 UNICANCER UC-0140/1207; V3 du 21/08/2013 6/8

21) Tous les médicaments complémentaires dont l utilisation concomitante avec les médicaments à l étude est contre-indiquée selon les notices. Critères d'inclusion pour la deuxième ligne de traitement : 1) Au moins une dose de traitement de première ligne. 2) Progression de la patiente lors de la première ligne de traitement ou suite à une radiothérapie de métastase osseuse. 3) Fonctions organiques suffisantes, déterminées par les paramètres biologiques similaires à la première ligne: 4) Fraction d éjection du ventricule gauche 50%, déterminée par échocardiographie ou ventriculographie isotopique. 5) Questionnaire sur la qualité de vie complété 6) Test de grossesse sérique négatif chez les femmes en âge de procréer Critères de non inclusion de la deuxième ligne de traitement : 7) Arrêt de la 1ère ligne de traitement dû à des toxicités intolérable sans preuves objectives de la progression de la maladie 8) Des métastases du système nerveux central non traitées nécessitant un traitement symptomatique, une radiothérapie, une chirurgie ou un autre traitement, y compris les stéroïdes, pour contrôler les symptômes dans les 2 mois (60 jours) avant la randomisation 9) Neuropathie périphérique de grade 3 CTCAE 10) Maladie pulmonaire interstitielle (ILD) ou pneumopathie de grade 3 CTCAE 11) Tout autre effet indésirable non résolu de Grade 1 CTCAE (sauf l alopécie) D) DESCRIPTION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX Traitement de première ligne Bras A : Pertuzumab : 420 mg, toutes les 3 semaines jusqu à la première progression. La première dose est de 840 mg. Trastuzumab : 6 mg/kg, toutes les 3 semaines jusqu à la première progression. La première dose est de 8 mg/kg. Les patientes avec cancer du sein hormonopositif doivent recevoir un traitement hormonal (inhibiteur de l aromatase, anti-œstrogènes, agonistes de la LHRH) selon les directives en vigueur, le statut ménopausé et une thérapie endocrine préalable. Bras B : Pertuzumab, trastuzumab plus Paclitaxel : 90 mg/m 2 les jours 1, 8 et 15 ; toutes les 4 semaines pendant au moins 4 mois, dans la mesure où il n y a pas apparition d une toxicité inacceptable ou d une progression de la maladie. ou Vinorelbine : 25 mg/m 2 les jours 1et 8 ; puis 30 mg/m 2 les jours 1et 8 toutes les 3 semaines pendant au moins 4 mois, dans la mesure où il n y a pas apparition d une toxicité inacceptable ou d une progression de la maladie. Après la chimiothérapie, les patientes avec cancer du sein hormonopositif doivent recevoir un traitement hormonal (inhibiteur de l aromatase, anti-œstrogènes, agonistes de la LHRH) selon les directives en vigueur, le statut ménopausé et une thérapie endocrine préalable. Traitement de deuxième ligne Bras A et bras B : T-DM1 (trastuzumab-emtansine) : 3,6 mg/kg toutes les 3 semaines Le T-DM1 (trastuzumab-emtansine) n est pas encore autorisé en Suisse. Tous les autres médicaments de l étude sont autorisés en Suisse pour le traitement du cancer du sein métastatique. SAKK 22/10 UNICANCER UC-0140/1207; V3 du 21/08/2013 7/8

E) ANALYSE STATISTIQUE Cette étude de phase II randomisée n est pas une comparaison directe de l efficacité avec un test d hypothèse classique, l exploitation statistique des données sera effectuée sur la base de méthodes statistiques descriptives. Il n y aura pas de test d hypothèse statistique destiné à confirmer quel est le traitement le plus efficace. L efficacité des deux traitements, sans chimiothérapie et avec chimiothérapie, est analysée séparément et indiquée avec les intervalles de confiance correspondants. Justification du nombre de patients : Selon le calcul d échantillonnage, il faut 104 patientes par bras pour cette étude. F) DUREE DE L ESSAI Période d inclusion : 24 mois Période de suivi : 24 mois Durée globale de l essai : 48 mois SAKK 22/10 UNICANCER UC-0140/1207; V3 du 21/08/2013 8/8