Combler les lacunes du traitement du RGO Clarence K.W. Wong, M.D., FRCPC Professeur agrégé de médecine Université de l Alberta Edmonton (Alberta) Introduction Le reflux gastro-œsophagien (RGO) est une affection chronique courante, plus complexe qu on ne le croit, qui touche une proportion importante de la population. Les symptômes du RGO ont des répercussions majeures sur la qualité de vie, surtout en ce qui a trait aux troubles du sommeil, à la baisse de productivité, à la perte du plaisir de manger et à la vie en général (Tableau 1). En outre, le RGO est associé à des maladies graves comme l obésité, l apnée du sommeil et le cancer. Les études ont montré que les résultats obtenus à l indice de qualité de vie liée à la santé sont plus faibles chez les patients atteints de RGO que chez ceux atteints de diabète, d hypertension, d insuffisance cardiaque légère ou d arthrite 1. Environ 13 % des Canadiens, soit environ 5 millions de personnes, sont atteints de RGO 1,2. Bien qu il soit difficile de retracer l évolution naturelle de la maladie, des études basées sur la population montrent que près de 34 à 41 % des patients atteints de RGO éprouvent des symptômes incommodants depuis plus de 10 ans 3. De plus, les patients atteints de RGO ont une qualité de vie liée à la santé nettement moins bonne et un bien-être émotionnel plus perturbé que les patients atteints de diabète ou d hypertension 4. Les lignes directrices de l Association canadienne de gastroentérologie (ACG) appuient l utilisation des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) comme traitement de première intention du RGO et de l œsophagite érosive. Toutefois, il se peut qu en pratique le traitement par un IPP classique ne parvienne pas à la résolution optimale des symptômes. Les études ont montré que le traitement par un IPP classique permettait de maîtriser complètement les symptômes chez moins de 50 % des patients atteints de RGO non érosif. D ailleurs, jusqu à 30 % des patients dont l œsophagite est guérie continuent d éprouver des symptômes 5. Une récente évaluation de la pratique clinique au Canada a révélé qu une maîtrise insuffisante des symptômes du RGO était la principale raison de changer d IPP, les brûlures d estomac étant le symptôme le plus persistant 6. Il est clair que le traitement comporte des lacunes qui doivent être corrigées. Heureusement, les avancées technologiques permettent d améliorer le traitement du RGO. Un nouveau mécanisme à double libération retardée permet d administrer le médicament une fois par jour, ce qui peut améliorer de beaucoup l observance du traitement. Une meilleure observance du traitement peut aider à corriger les lacunes du traitement chez les personnes qui présentent des symptômes du RGO. Physiopathologie Le RGO se caractérise par le reflux du contenu gastrique dans l œsophage. Ce reflux suggère qu il y a peut-être une défaillance du sphincter inférieur de l œsophage (SIO). Une telle défaillance peut être causée par une diminution du tonus ou par des «relaxations transitoires inappropriées récurrentes» du SIO, qui peuvent être provoquées par une distension de l estomac ou une Tableau 1 Paramètres de la qualité de vie associée au RGO : altération du bien-être émotionnel altération du bien-être social diminution du plaisir de manger baisse de la productivité globale fatigue troubles du sommeil Clinicien plus juillet/août 2013 33
stimulation du pharynx. Parmi les autres facteurs qui peuvent contribuer au reflux, il y a la prise de poids, la consommation d aliments gras, de boissons caféinées ou gazéifiées, d alcool et le tabagisme. Certains médicaments courants peuvent aussi modifier la pression du SIO, comme les anticholinergiques, les antihistaminiques, les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs calciques, la progestérone et les nitrates 7. Le reflux gastrique dans l œsophage entraîne les symptômes prédominants du RGO : les brûlures d estomac et les régurgitations. Les autres symptômes comprennent, entre autres, des nausées, une douleur épigastrique et (ou) des brûlures épigastriques, une douleur thoracique et une dysphagie. Parmi les manisfestations extra-œsophagiennes susceptibles de survenir moins fréquemment, on retrouve les suivantes : toux, mal de gorge, enrouement de la voix, essoufflement et respiration sifflante. Le diagnostic de RGO s applique lorsque le reflux provoque des symptômes qui altèrent la qualité de vie et (ou) entraînent des lésions œsophagiennes. Selon l ACG, les patients qui éprouvent peu souvent des symptômes (c est-à-dire < 3 fois par semaine) présentent un léger RGO et ceux qui éprouvent plus fréquemment, plus intensément ou de manière plus persistante des symptômes qui nuisent aux activités de la vie quotidienne et (ou) à la qualité de vie présentent un RGO modéré à grave 1. La gravité du RGO est directement liée à la durée de l exposition acide de l œsophage. Le degré d atteinte de la muqueuse et l intensité des symptômes sont directement liés au temps pendant lequel le ph intra-œsophagien est inférieur à 4,0 1. Objectifs et défis du traitement Actuellement, l objectif de la prise en charge du RGO est de maîtriser efficacement les symptômes et d obtenir une amélioration notable de la qualité de vie et la guérison des lésions muqueuses 3. Les IPP sont devenus le traitement de référence du RGO en raison de leur capacité à diminuer l acidité intragastrique. En général, les études sur le ph intragastrique sur 24 heures laissent entrevoir que la plupart des IPP ont un effet semblable sur le ph intragastrique et que certains IPP semblent exercer un effet lié à la dose. Par conséquent, l ACG a stipulé qu un traitement par IPP à dose standard administrée deux fois par jour peut être utilisé : 1) chez les patients qui présentent des symptômes graves n ayant pas répondu à un traitement administré une fois par jour et 2) chez les patients atteints d œsophagite grave 1. Cependant, chez de nombreux patients recevant actuellement un IPP, le traitement n est pas efficace. Des données semblent indiquer que 80 % des patients présentant des symptômes diurnes persistants de RGO éprouveront également des symptômes nocturnes 8. Il se peut que la position couchée sur le dos entraîne un ralentissement de la clairance acide et augmente ainsi la durée de l exposition acide et le risque de lésions muqueuses. Moins soumis à la gravité, le reflux risque de remonter plus haut dans l œsophage, d exacerber l apnée du sommeil et de provoquer d autres symptômes extraœsophagiens 8. On sait que le reflux nocturne est associé à un risque plus élevé d œsophagite et de ses complications à long terme. Les symptômes nocturnes du RGO sont associés à l apnée du sommeil et à une baisse de productivité. Des données semblent également indiquer que le RGO nocturne est associé à un risque plus élevé d œsophagite et d œsophage de Barrett 8. On rapporte chez les personnes atteintes de RGO chronique une baisse de productivité importante, le plus haut taux de journées de travail perdues étant observé dans la tranche d âge de 30 à 39 ans. Au cours d une année, plus d une semaine entière de travail a été perdue à cause des symptômes du RGO 6. Par conséquent, un traitement efficace du reflux nocturne pourrait avoir un effet positif important sur les symptômes de la maladie, la qualité de vie et la productivité. La prise d un antagoniste des récepteurs H2 de l histamine (ARH2) Le RGO se caractérise par le «reflux du contenu gastrique dans l œsophage provoquant a) des symptômes au point d altérer la qualité de vie et (ou) b) des lésions œsophagiennes». Le Groupe de consensus sur le RGO de l Association canadienne de gastroentérologie au coucher peut diminuer la sécrétion d acide gastrique. Cependant, il n existe pas de preuve que ce traitement améliore les symptômes ou la qualité de vie chez les patients présentant des 34 Clinicien plus juillet/août 2013
Figure 1 Raisons de remplacer un IPP 6 Fréquence des raisons invoquées pour passer à un autre IPP Femmes (93 réponses) Hommes (110 réponses) Maîtrise insuffisante des symptômes du RGO avec un IPP antérieur Intolérance du patient à un IPP antérieur 5 4 64 75 Préférence du patient 7 7 Coût/Remboursement par l'assurance 9 12 Non documenté 7 6 Aucune de ces réponses 11 17 0 20 40 60 80 100 120 140 Nombre de patients symptômes de RGO persistants. Par conséquent, l ajout d un ARH2 au coucher n est pas recommandé. Chez certains patients présentant des symptômes persistants, un traitement par IPP à dose standard administrée deux fois par jour a donné des résultats 1. RGO et pratique clinique Les études cliniques ne reflètent pas bien ce qui est observé en pratique. C est pourquoi une évaluation de la pratique clinique a été réalisée récemment à l échelle nationale dans le but de déterminer l expérience réelle des médecins de premier recours au Canada qui traitent leurs patients atteints de RGO à l aide des IPP actuellement disponibles. Cinquante-cinq médecins de partout au pays ont répondu à des questions sur environ 500 patients atteints de RGO. Entre 40 et 50 % de ces patients ont subi un test de dépistage de Helicobacter pylori et environ 50 % ont subi une évaluation endoscopique. Il n y avait aucune différence significative entre les hommes et les femmes 6. À l instar d autres résultats publiés, la majorité des patients atteints de RGO étaient d âge moyen ou plus âgés, le taux de RGO grave (symptômes 4 fois par semaine) diminuait avec l âge tandis que le taux de RGO modéré (symptômes < 4 fois par semaine) augmentait avec l âge 6. Les affections comorbides les plus fréquentes étaient l hypertension, l obésité, l arthrite, le diabète, les maladies cardiovasculaires (chez les hommes) et la dépression (chez les femmes) 6. Les médecins ont déclaré qu ils prescrivaient un traitement par IPP à environ 74 % de leurs patients atteints de RGO 6. Les médecins ont également affirmé changer d IPP pour de nombreuses raisons, la plus fréquente étant une maîtrise insuffisante des symptômes (Figure 1). Cependant, il était intéressant de noter qu en plus de ce constat «Bien que les taux de maîtrise des symptômes aient été beaucoup plus élevés avec les IPP qu avec n importe quel autre agent utilisé dans le traitement du RGO, il faudra trouver des traitements plus efficaces en raison du lien important entre les symptômes et la diminution de la qualité de vie 9.» Clinicien plus juillet/août 2013 35
Figure 2 Observance d un traitement par IPP 6 Femmes (n = 254) Hommes (n = 246) 5 % 1 % 9 % 2 % 35 % 59 % 39 % 50 % Excellente Modérée Faible Non documenté d une «maîtrise insuffisante des symptômes», l observance du traitement (suivre les directives du médecin sur la façon de prendre le médicament) était très faible. Alors que le taux d observance était de 59 % chez les femmes, il n était que de 50 % chez les hommes (Figure 2). La plupart des patients prenaient un IPP pendant plus de huit semaines 6. L évaluation de la pratique clinique a également montré que les patients canadiens atteints de RGO ont du mal à observer le traitement. Par conséquent, prescrire un médicament à prise biquotidienne à un patient qui présente des symptômes persistants risque d être inefficace. Si le patient n observe pas un traitement à prise uniquotidienne, on ne peut pas s attendre à ce qu il observe un traitement à prise biquotidienne. En outre, le patient est moins enclin à observer le traitement si le soulagement des symptômes est insuffisant 6. D après l évaluation de la pratique clinique, il semblerait que les médecins optent pour les IPP de nouvelle génération. Les tendances montrent que l utilisation du lansoprazole, de l oméprazole et du pantoprazole diminue et que les patients passent aux agents plus récents comme l esoméprazole, le pantoprazole magnésien et le dexlansoprazole, un agent présenté sous forme de préparation à double libération retardée 6. Il semblerait également qu en général, ces nouveaux agents procurent une plus grande amélioration des paramètres de la qualité de vie lorsqu on les compare aux anciens agents (Figure 3). Plus précisément, le dexlansoprazole et le pantoprazole magnésien ont été associés à un taux plus élevé de diminution des troubles associés au RGO qui altèrent la qualité de vie 6 *. Environ les trois quarts des patients atteints de RGO qui prenaient du dexlansoprazole ont affirmé avoir plus de plaisir à manger et près de 60 % ont connu une amélioration du sommeil. En outre, l atténuation importante des troubles du sommeil semble indiquer que l action prolongée de ce nouvel IPP à double libération retardée peut diminuer nettement le reflux nocturne et ses symptômes 6. IPP de nouvelle génération Un médicament doté d un système de libération retardée permet d inhiber les IPP au fur et à mesure qu ils sont activés au cours de la journée, que de la nourriture soit ou non dans l estomac. Ainsi, le patient peut donc le prendre à n importe quel moment de la journée, avec ou sans nourriture. Dans la prise en charge des symptômes du RGO, l utilisation d un IPP à libération prolongée ou à double libération comporte les avantages possibles suivants : 1) la prise en charge des symptômes nocturnes; 2) une plus grande maîtrise des symptômes jusqu à 24 heures; 3) une meilleure observance du traitement grâce à une prise uniquotidienne avec ou sans nourriture ou chez les patients traités antérieurement par un IPP à prise biquotidienne (Figure 4). Le dexlansoprazole, un IPP relativement nouveau au Canada, est indiqué pour la prise en charge des symptômes de RGO, la guérison de l œsophagite érosive et le maintien de la guérison d une œsophagite érosive. La technologie de double libération retardée dont ce médicament est doté permet d obtenir une courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps comportant deux pics distincts : un premier pic de 1 à 2 heures après l admi- *La signification clinique comparative n a pas été établie. 36 Clinicien plus juillet/août 2013
Figure 3 Amélioration de la qualité de vie 6 Fréquence à laquelle des circonstances négatives liées au RGO se sont améliorées chez des patients recevant du dexlansoprazole Bien-être émotionnel perturbé 39 Bien-être social perturbé 35 Diminution du plaisir de manger 73 Baisse de productivité globale 27 Fatigue 32 Troubles du sommeil 59 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Pourcentage de patients indiquant une amélioration nistration, suivi d un second pic de 4 à 5 heures après l administration (Figure 5). Ce résultat est possible parce qu une capsule de dexlansoprazole contient deux types de granules entérosolubles ayant différents profils de dissolution en fonction du ph. Un premier type de granules est conçu pour libérer le principe actif dans la partie proximale de l intestin grêle, alors que le deuxième type de granules, pour libérer le médicament dans la partie distale de l intestin grêle, généralement plusieurs heures plus tard 10. Cette libération retardée, démontrée par l étude de Kukulka et ses collaborateurs, permet d obtenir une concentration plasmatique globale plus élevée que celle de l esoméprazole sur une période de 24 heures. Quant aux symptômes nocturnes du RGO, une étude menée par Metz et ses collaborateurs a montré que les patients prenant du dexlansoprazole à 30 mg pour maintenir la guérison d une œsophagite érosive ont passé 99 % des nuits sans brûlures d estomac et 96 % des périodes de 24 heures sans brûlures d estomac 12 (Tableau 2). Fass et ses collaborateurs ont mené un essai multicentrique auprès de patients atteints de RGO qui avaient pris un IPP deux fois par jour pendant jusqu à un an pour maîtriser les symptômes. L objectif de l essai était de déterminer si un traitement par le dexlansoprazole une fois par jour permettrait de maintenir la maîtrise des symptômes. Les résultats ont révélé que l excellente maîtrise des symptômes et la qualité de vie se sont maintenues chez 88 % des patients lorsque ceux-ci sont passés au traitement à prise uniquotidienne. Un tel traitement comporte d autres avantages, notamment une économie de coûts, une meilleure observance du traitement, un risque moins élevé d effets indésirables et une guérison accrue de la muqueuse. Les auteurs de l essai recommandent d envisager un traitement dégressif par le dexlansoprazole une fois par jour chez la plupart des patients traités par un IPP à prise biquotidienne 13. Conclusions On a peut-être tendance à minimiser les symptômes du RGO. Cependant, ces symptômes peuvent perturber grandement le sommeil, la productivité, la jouissance de la vie et le bien-être émotionnel, des facteurs qui ont tous un effet important sur la qualité de vie. Une gravité, une durée et une fréquence accrues des symptômes du RGO ont été également liées au cancer de l œsophage 14. Les patients présentant des symptômes du RGO souffrent de ces symptômes longtemps, habituellement environ 10 ans, avant de consulter leur médecin pour obtenir de l aide 3. Autrement dit, des millions de personnes sont toujours souffrantes à cause du RGO. Clinicien plus juillet/août 2013 37
Figure 4 La maîtrise du RGO nocturne peut dépendre d'une plus longue durée d'action de l'ipp Dose d'un IPP classique prise le matin Demi-vie sérique Les pompes déjà activées sont inhibées de façon irréversible par la première dose Repas 1 Repas 2 Repas 3 Formation de nouvelles pompes gastriques Formation de nouvelles pompes gastriques Formation de nouvelles pompes gastriques Heures nocturnes Les nouvelles pompes activées à chaque repas sont inhibées de façon irréversible Activité du médicament IPP à libération prolongée ou à double libération Adapté de Bradette M. www.themedicalxchange.com. Figure 5 Double libération retardée dans le tube digestif Concentration (mg/ml) 700 600 500 400 300 200 100 Douze heures après l administration, le dexlansoprazole à 60 mg était décelé dans le plasma chez 100 % des patients tandis que l esoméprazole à 40 mg l était chez 80 % des patients. Vingt-quatre heures après l administration, le dexlansoprazole était décelé chez 63 % des patients tandis que l esoméprazole l était chez 9 % des patients. dexlansoprazole 60 mg esoméprazole 40 mg 0 0 4 8 12 16 20 24 Heures après la dose Étude menée auprès de 44 patients répartis aléatoirement dans un rapport de 1:1 pour recevoir du dexlansoprazole ou de l esoméprazole. Les paramètres pharmacodynamiques primaires sur une période de 24 heures après l administration de la dose étaient le pourcentage du temps où le ph était supérieur à 4 et le ph moyen. L enregistrement continu du ph a commencé immédiatement avant l administration de la dose et s est poursuivi pendant 24 heures après l administration de la dose. Adapté de Kukulka M, et coll. Clin Exp Gastroenterol 2011; 4:213-20. 38 Clinicien plus juillet/août 2013
Tableau 2 Effet du traitement à double libération retardée sur les brûlures d estomac nocturnes et sur 24 heures Pourcentage médian, de 0 à 100 Il a été montré que les IPP de nouvelle génération peuvent améliorer les symptômes et la qualité de vie ainsi que maintenir la guérison de la muqueuse chez les personnes atteintes de RGO persistant chronique. Plus précisément, la double libération retardée du dexlansoprazole atténue de façon importante les symptômes nocturnes chez les personnes atteintes de RGO persistant. Doté d une technologie unique, ce médicament a un mode d action qui assure une protection contre les symptômes de RGO pendant 24 heures. Il a fait preuve d efficacité et de tolérabilité tant dans Placebo Dexlansoprazole Jours (24 heures) sans brûlures d estomac 29 % 96 % Nuits sans brûlures d estomac 72 % 99 % p < 0,0025 par rapport au placebo Adapté de Metz DC, et coll. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29(7):742-54. les études cliniques qu en pratique clinique au Canada. Cet IPP de nouvelle génération à prise uniquotidienne est actuellement un excellent choix pour procurer un soulagement des symptômes pendant 24 heures, améliorer la qualité de vie et favoriser l observance du traitement. L élaboration de cet article a été appuyé par une subvention à la formation de Takeda Canada Inc. L auteur avait une indépendance rédactionnelle complète pour l élaboration de cet article et est responsable de l exactitude de l information qu il présente. Le commanditaire n a exercé aucune influence sur la sélection du contenu ou de la matière publiés. Références : 1. Armstrong D, Marshall JK, Chiba N, et coll; Canadian Association of Gastroenterology GERD Consensus Group. Canadian Consensus Conference on the management of gastroesophageal reflux disease in adults update 2004. Can J Gastroenterol 2005; 19(1):15-35. 2. Fondation canadienne pour la promotion de la santé digestive. Vivre avec le RGO. www.cdhf.ca. Consulté en août 2012. 3. Armstrong D. 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Comparator ph study to evaluate the single-dose pharmacodynamics of dual delayedrelease dexlansoprazole 60 mg and delayed-release esomeprazole 40 mg. Clin Exp Gastroenterol 2011; 4:213-220. 12. Metz DC, Howden CW, Perez MC, et coll. Clinical trial: dexlansoprazole MR, a proton pump inhibitor with dual delayed-release technology, effectively controls symptoms and prevents relapse in patients with healed erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29(7):742-54. 13. Fass R, Inadomi J, Han C, et coll. Maintenance of heartburn relief after step-down from twice-daily proton pump inhibitor to once-daily dexlansoprazole modified release. Clin Gastroenterol H 2012; 10(3):247-53. 14. Lagergren J, Bergstrom R, Lindgren A, et coll. Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 1999; 340(11):825-31. Points saillants pour la pratique Le RGO est une affection courante, complexe qui touche des millions de Canadiens et qui altère leur qualité de vie. L objectif du traitement du RGO est de soulager les symptômes et, par conséquent, d améliorer la qualité de vie. Bien que les IPP disponibles actuellement soient le traitement de référence, une forte proportion de patients souffrent toujours de symptômes diurnes et nocturnes persistants. Plus de la moitié des patients n observent pas complètement leur traitement par IPP. Un traitement par IPP à dose standard biquotidienne n améliore pas nécessairement le soulagement des symptômes ni l observance. Le dexlansoprazole (DEXILANT MC ) est un IPP de nouvelle génération doté de la technologie de double libération retardée qui peut améliorer l observance puisqu il peut être pris une fois par jour avec ou sans nourriture et en traitement dégressif remplaçant un IPP à prise biquotidienne. Tant dans les études cliniques que dans la pratique clinique au Canada, la technologie de double libération retardée assure une efficacité et une tolérabilité qui peuvent améliorer de façon importante les paramètres de la qualité de vie et atténuer les symptômes nocturnes du reflux. Clinicien plus juillet/août 2013 39