Haute Autorité de santé COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 13 avril 2005 Examen du dossier de la spécialité inscrite pour une durée de 5 ans et par arrêté du 28/4/00 (JO du 4/5/00) ALDARA 5% crème Boîtes de 12 sachets à usage unique Laboratoires 3M Santé imiquimod Liste I Date de l'amm et de ses rectificatifs : - 18 septembre 1998 : AMM initiale dans l indication «traitement local des verrues génitales et périanales externes (condylomes acuminés)» - 13 juillet 2004 : extension d AMM dans l indication «petit carcinome basocellulaire superficiel» Demande de renouvellement de l inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux pour l indication «condylomes acuminés» Direction de l évaluation des actes et produits de santé 1
1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif imiquimod 1.2. Indications Traitement local des verrues génitales et périanales externes (condylomes acuminés) de l adulte Traitement local des petits carcinomes basocellulaires superficiels (CBCs) de l adulte 1.3. Posologie Verrues génitales externes La crème imiquimod doit être appliquée 3 fois par semaine (par exemple le lundi, le mercredi, et le vendredi ; ou bien le mardi, le jeudi et le samedi) avant l heure normale du coucher et doit rester au contact de la peau pendant 6 à 10 heures. Le traitement par imiquimod crème doit être poursuivi jusqu à disparition des verrues génitales ou périanales visibles pendant une durée maximale de 16 semaines par épisode de verrues. 2
2. RAPPEL DES AVIS DE LA COMMISSION ET DES CONDITIONS D'INSCRIPTION Avis de la commission du 3 novembre 1999 Analyse des essais cliniques sur le médicament et données comparatives L efficacité d ALDARA est clairement démontrée par rapport au placebo. En dehors de réactions cutanées localisées, le produit est bien toléré. Une analyse agrégée d études publiées sur les différentes prises en charge thérapeutique a été versée au dossier. La méthodologie est critiquable et ne permet pas de situer clairement la spécialité ALDARA crème versus les alternatives thérapeutiques. Les points suivants méritent d être soulignés : - l expérience de l utilisation d Aldara crème pour le traitement des verrues situées au niveau du prépuce chez des hommes non circoncis est limitée. En effet, chez ces patients recevant ALDARA 3 fois par semaine et procédant quotidiennement à des soins d hygiène du prépuce, les données portent sur moins de 100 patients. - la répétition du traitement après récidive des verrues n a pas été étudiée ; de ce fait, la répétition du traitement n est pas recommandée. - Aldara crème n est pas aussi efficace en terme d élimination des condylomes chez les patients VIH-positifs bien que des données limitées aient montré une différence statistiquement significative versus placebo sur un des critères secondaires d efficacité (taux de réduction partielle de la taille des condylomes). Service médical rendu Cette spécialité entre dans le cadre d un traitement curatif. Cette spécialité devrait occuper une place notable dans la stratégie thérapeutique de cette affection. Cette place doit être confirmée par des études comparatives aux autres traitements médicamenteux ou chirurgicaux. Le service médical rendu par cette spécialité est important. Amélioration du service médical rendu Bien qu il n y ait pas d études comparatives par rapport aux autres traitements médicamenteux, la Commission estime que ALDARA crème représente une amélioration du service médical rendu mineure (niveau IV) en terme de commodité d emploi (1 application/jour au lieu de deux applications/jour) par rapport à la spécialité CONDYLINE solution pour application locale. Stratégie thérapeutique recommandée Différentes stratégies thérapeutiques sont utilisées par les médecins : traitements médicamenteux (incluant des préparations magistrales de podophylline) ou techniques ablatives (exérèse chirurgicale-cryothérapie-laser-électrocautérisation). Il n existe pas de position consensuelle en terme de stratégie dans cette pathologie. 3
3. MEDICAMENTS COMPARABLES 3.1. Classement ATC 2004 D D06 D06B D06BB D06BB10 : Médicaments dermatologiques : antibiotiques et chimiothérapie à usage dermatologique : chimiothérapie à usage topique : antiviraux : Imiquimod 3.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique CONDYLINE (podophyllotoxine) solution pour application locale «condylomes acuminés externes de surface inférieure à 4 cm 2, en alternative aux autres thérapeutiques (cryothérapie, méthodes chirurgicales, )» EFUDIX crème (5-fluorouracil) crème «condylomes génitaux» 3.3. Médicaments à même visée thérapeutique Sans objet 4. REACTUALISATION DES DONNEES DISPONIBLES DEPUIS LE PRECEDENT AVIS 4.1. Nouvelles données d efficacité De nouvelles données ont été présentées par la firme en réponse aux points soulignés dans l avis de la commission du 3 novembre 1999. Efficacité chez les hommes non circoncis Deux nouvelles études (1203-IMIQ et 1255-IMIQ) ont été versées au dossier et ont inclus 95 hommes non circoncis présentant des condylomes acuminés externes sur le prépuce. L efficacité de l imiquimod sur la disparition totale des lésions a été de 62% dans l étude 1203-IMIQ et de 44,8 % dans l étude 1255-IMIQ. Ces résultats d efficacité sont supérieurs à ceux obtenus (23%) dans les études précédemment déposées à la commission qui incluaient essentiellement des hommes circoncis. Ces données ont conduit à une modification du RCP en juin 2003. Le chapitre «Mises en garde spéciales et précautions particulières d emploi» a levé une partie de la restriction pour les hommes non circoncis en rajoutant la phrase suivante «le traitement n est recommandé que pour les hommes capables ou volontaires pour procéder à des soins d hygiène quotidien du prépuce». 4
Répétition du traitement après récidive des verrues : Des données récemment publiées 1,2 ont été présentées afin de documenter l efficacité et la tolérance de l imiquimod utilisé en cas de récidive de lésions initialement traitées par l imiquimod. Une première étude a porté sur 943 patients suivis sur une période de 6 mois. 82 patients ont été «re-traités» par l imiquimod pendant une durée de 16 semaines. Une disparition des lésions a été obtenue chez 58,5% de ces patients, ce taux d efficacité étant comparable à celui obtenu lors du traitement initial (47,5%). Des données complémentaires portant sur une population de 600 patientes, dont 59 patientes ont récidivé, ont montré un taux de disparition des lésions de 66% après «re-traitement» le taux d efficacité lors du traitement initial ayant été de 75%. Les effets indésirables lors du de la répétition du traitement ont été comparables à ceux observés lors du traitement initial. Au total, la répétition du traitement n engendre ni perte d effet ni modification de la tolérance. Le RCP a été ainsi modifié le 26 juin 2003 : dans la section 4.4, la phrase sur la répétition du traitement a été modifiée de la manière suivante «chez les patients immunodéprimés, la répétition du traitement par la crème imiquimod n est pas recommandée». Données d efficacité chez les patients VIH positifs : Les données présentées concernent deux nouvelles études réalisées chez des patients VIH-positifs. Une étude prospective, multicentrique, non comparative (1456-IMIQ), réalisée en France en 2002, a inclus 50 patients VIH positifs présentant des condylomes acuminés. 15 patients sont sortis d étude et ont été considérés comme des échecs. Le taux de guérison (défini comme la disparition totale des verrues) a été de 32 % ; 80,6% des patients ont eu une réduction de la surface des verrues de plus de 50%. Une autre étude, publiée en 2004 3, est une étude comparative réalisée chez 75 patients VIH-positifs et 50 patients VIH-négatifs. Une guérison totale des lésions a été observée chez 31% des patients du groupe VIH-positif et chez 62% des patients du groupe VIH-négatif. Au total, ces données obtenues sur un critère de disparition totale des verrues ont confirmé une efficacité de l imiquimod chez les patients VIH-positifs mais avec une quantité d effet inférieure à celle observée chez les patients VIH-négatifs. Données comparatives d efficacité : Comparaison directe avec les techniques ablatives : Une nouvelle étude (1426-IMIQ) a été conduite en Allemagne en 2001 et 2002 pour étudier l efficacité de l imiquimod comparativement à celle des techniques ablatives. Cette étude, randomisée, conduite en ouvert, multicentrique, avait pour objectif de comparer les taux de récidives chez des patients initialement guéris par imiquimod ou techniques ablatives. Les patients ont été randomisés en 3 groupes selon une répartition 2:3:2 pour bénéficier, soit d un traitement par technique ablative conventionnelle (groupe A), soit d un traitement par imiquimod pendant une durée maximale de 16 semaines (groupe 1 Garland, S.M. et al., Imiquimod 5% cream is a safe and effective self -applied treatment for anogenital wart-results of an openlabel, multicentre phase IIIB trial. Int J STD AIDS, 2001. 12(11):p.722-9. 2 Buck,HW et al., Imiquimod 5% cream in the treatment of anogenital warts in female patients. Int J Gynaecol Obstet, 2002. 77(3) : p.231-8. 3 Cusini,M. et al., 5% Imiquimod cream for external anogenital warts in HIV -infected patients under HAART therapy. Int J STD AIDS,2004. 15(1) : p.17-20. 5
B), soit un traitement associant technique ablative et imiquimod pendant 12 semaines (groupe C). Les patients pour lesquels une éradication totale des verrues de la zone traitée avait été constatée en fin de traitement étaient inclus dans une phase de suivi d une durée de 6 mois. Résultats (analyse en ITT) : 267 patients ont été inclus et suivis pendant une durée de 6 mois, dont 92 patients dans le groupe A, 100 patients dans le groupe B et 75 patients dans le groupe C. Le taux de guérison obtenu (défini comme le taux de patients guéris en fin de traitement et ne récidivant pas pendant le suivi de 6 mois) a été de 65 % (IC95% = 55,7% ; 74,3%) dans le groupe A, 57,4% (IC95% = 49,6% ; 65,2%) dans le groupe B et 63,1% (IC95% = 53,8% ;72,4%) dans le groupe C. Au total, les résultats de cette étude sur le taux de guérison à 6 mois n ont pas montré de différence d efficacité entre l imiquimod et les techniques ablatives. Comparaison indirecte avec la podophyllotoxine : Une comparaison indirecte des effets de l imiquimod et de la podophyllotoxine a été effectuée en comparant les résultats de 2 méta-analyses menées à partir des données disponibles dans la littérature, l une regroupant les études évaluant l efficacité d imiquimod versus placebo, l autre ayant évalué l efficacité de la podophyllotoxine versus placebo 1. La comparaison entre l imiquimod et la podophyllotoxine basée sur les résultats de ces deux méta-analyses a montré en fin de traitement un taux de disparition totale des verrues génitales équivalent entre les deux traitements étudiés et un taux de rechute trois mois après traitement plus faible sous imiquimod (12,4%) que sous podophyllotoxine (23,1%). Les données issues de ces méta-analyses sont difficiles à prendre en compte du fait qu il existe une importante hétérogénéité des taux d efficacité observés dans les différents essais inclus dans les méta-analyses. Conclusion : L efficacité globale d Aldara 5% crème exprimée par le taux de succès global est équivalente aux autres traitements disponibles dans l indication. 4.2. Données de Pharmacovigilance L estimation du nombre de patients exposés dans le monde du 27 mai 1998 au 26 février 2004 est de 84 millions de patients-jours. Pendant cette période, un total de 1001 notifications ont été enregistrées se répartissant en 142 notifications graves et 859 non graves. Les réactions cutanées locales ont été les effets indésirables les plus fréquemment rapportés. Il s agissait principalement d érythème, d œdème, de prurit, d ulcération, d apparition de croûtes, de sensation de brûlure et de douleur. Suite à la notification de quelques cas d hypopigmentation et d hyperpigmentation localisées pouvant être définitives chez certains patients, le paragraphe «effets indésirables» du RCP a été modifié et la phrase suivante rajoutée à la section 4.8. : «des cas d hypopigmentation et d hyperpigmentation localisées ont été rapportées après utilisation de la crème imiquimod. Les données de suivi suggèrent que ces 1 données non publiées 6
modifications de la coloration de la peau pourraient être définitives chez certains patients.» 5. DONNEES SUR L'UTILISATION DU MEDICAMENT Selon les données DOREMA hiver 2004 (données en médecine libérale), ALDARA 5% crème a fait l objet de 42 000 prescriptions annuelles (dont 27 000 prescriptions dans le condylome acuminé) sur une durée moyenne de traitement de 39 jours et à la posologie moyenne journalière de 0,4 sachets. 6. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 6.1. Réévaluation du Service Médical Rendu Les verrues génitales et péri-anales externes (condylomes acuminés) de l adulte sont dues à une infection virale sexuellement transmissible. Leurs récidives constituent un problème important dans cette infection. Le rapport efficacité/effets indésirables d ALDARA 5% crème est important. Il s agit d un traitement à visée curative Le service médical rendu par ALDARA 5% crème est important. 6.2. Place dans la stratégie thérapeutique Depuis le précédent avis de la Commission de Transparence, de nouvelles recommandations ont été publiées en Europe 1 et aux USA 2. Ces recommandations classent les traitements en deux catégories : les traitements mis en oeuvre par le médecin (chirurgie, laser, cryothérapie, acide trichloroacétique) et les traitement applicables par le patient (imiquimod, podophyllotoxine). La plupart des condylomes acuminés relèvent de l ensemble de ces traitements, qui peuvent être utilisés lors d une primo-infection ou en cas de récidive. Sachant qu aucune stratégie thérapeutique ne permet une guérison complète du condylome acuminé, et que les différentes thérapeutiques proposées ont un niveau de preuve d efficacité identique, il n existe pas de position consensuelle en termes de stratégie thérapeutique entre les traitements médicamenteux et les techniques ablatives. Le choix du traitement, et en particulier de l imiquimod, repose donc sur les caractéristiques des lésions, l expérience des praticiens et le souhait du patient. 6.3. Actualisation de l Amélioration du Service Medical Rendu ALDARA 5% crème conserve un intérêt comme alternative thérapeutique dans la stratégie de prise en charge globale du condylome acuminé de l adulte. 1 von Krogh, G. et al., European guideline for the management of anogenital warts. INT J STD AIDS, 2001. 12 Suppl 3:p.40-7. 2 CDC, Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2002. Centers for Disease Control and evention, in MMWR Recomm Rep., 2002, Centers for Disease control. P.1-78. 7
6.4. Recommandations de la Commission de transparence Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux. 6.4.1 Conditionnement : le conditionnement est adapté aux conditions de prescription. 6.4.2 Taux de remboursement : 65% 8