Syndrome Myélodysplasique congrès ASMIQ Château Bromont 2012 Dr. Julie Bergeron, MD, FRCPC Hématologue, Hôpital Maisonneuve- Rosemont, Montréal
Historique «Anémie Réfractaire» -- JAMA 1938 «Anémie préleucémique» -- Acta Haematologica 1949 «Préleucémie» -- JAMA 1953 Première classification FAB -- 1976 Terme «syndromes myélodysplasiques» -- 1982
Biologie Transformation (événement génétique somatique) d une cellule souche myéloïde en un précurseur anormal : Maturation asynchrone et/ou incomplète Apoptose Hématopoïèse inefficace Degré variable de risque de transformation en leucémie aiguë
Biologie Moelle riche, remplie de cellules anormales (morphologiquement +/- fonctionnellement).
Épidémiologie L incidence augmente avec l âge Rare < 50 ans Âge médian au diagnostic 65ans
Classification FAB (1976, 1982) Anémie Réfractaire (AR) AR avec sidéroblastes en couronne (ARSC) AR avec excès de blastes (AREB) AR avec excès de blastes en transformation (AREB-t) Leucémie Myélomonocytaire chronique (LMMC) Blastes >30% = LMA WHO (2008) Blastes >20% = LMA
SMD : WHO 2008 Nom Blastes Sang Blastes Moelle Cytopénies réfractaires avec dysplasie unilignée Anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne Cytopénies réfractaires avec dysplasie multilignée % patients <1% <5% blastes 10-20% 0 <5% blastes 3-11% <1% <5% 30% AREB-1 <5% 5-9% 40% AREB-2 5-19% 10-19% Syndrome 5q- <1% <5% rare SMD de l enfant SMD non classifiable <1% <5%? Dysplasie : 10% de cellules dysplasiques dans une lignée (érythroïde, granulocytaire, mégacaryocytaire)
Dysplasie
Sidéroblastes en couronne Coloration de PERLS (colore le fer en bleu) Fer accumulé dans les mitochondries périnucléaires
Syndrome 5q- SMD avec délétion d une partie du bras long du chromosome 5. Typiquement : Anémie macrocytaire avec thrombocytose. À la moelle : Mégacaryocytes typiques de petite taille, unilobés, à noyau excentré.
Megakaryocyte - 1. Peter Maslak, ASH Image Bank 2011; 2011-1734 Copyright 2011 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Myelodysplastic Syndrome: Myelodysplastic Syndrome Associated with Isolated del(5q)chromosome Abnormality ('5q- Syndrome') - 5. James W Vardiman, ASH Image Bank 2011; 2011-1448 Copyright 2011 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Présentation Clinique Asymptomatique / Découverte à la FSC Cytopénies : Symptômes non spécifiques (anémie? [80%]) Fatigue, malaise Infection (neutropénie [50%]?) Ecchymoses, saignements (thrombopénie [25%]) Symptômes B : suspecter LMA Hépatosplénomégalie / adénopathies : Non attendus, sauf possiblement dans une LMMC
Signes au frottis Dysgranulopoïèse Normal : Hypogranulation du cytoplasme Formes Pseudo-Pelger Segmentation anormale du noyau
Signes au frottis Dysérythropoïèse Macro-aniso-poïkylo-ovalocytose Dysérythropoïèse :
Signes au frottis Plaquettes dystrophiques
Poser le diagnostic
Moelle Osseuse Aspiration et biopsie Morphologie Poser le diagnostic >10% de cellules dysplasiques / lignée Cytogénétique Preuve de clonalité Facteur pronostic majeur Fibrose? Cellularité Suffisant pour poser le diagnostic si les caractéristiques morphologiques sont équivoques. Étude des Progéniteurs Efficacité de clonage des progéniteurs (diminuée) Biologie moléculaire? Pas en routine pour l instant mais à suivre
Morphologie Médullaire Moelle riche (hematopoïèse inefficace) Dysplasie sur >10% des cellules / lignée
Myeloid Neoplasms. Myelodysplastic Syndrome: Refractory Ctyopenia with Multilineage Dysplasia - 7. James W Vardiman, ASH Image Bank 2011; 2011-1433 Copyright 2011 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Dysplastic Megakaryocytes - 2. Peter Maslak, ASH Image Bank 2011; 2011-2462 Copyright 2011 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Dysplastic Megakaryocytes - 2. Normal Peter Maslak, ASH Image Bank 2011; 2011-2462 Copyright 2011 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Dysplastic megakaryocytes - 1. Peter Maslak, ASH Image Bank 2011; 2011-1165 Copyright 2011 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Mégacaryocytes dysplasiques
Refractory Anemia with Excess Blasts - 2. Peter Maslak, ASH Image Bank 2011; 2011-2536 Copyright 2011 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Cytogénétique Anomalies chromosomiques récurrentes constituant une preuve présomptive de SMD en présence de cytopénie(s) persistante(s) d origine indéterminée mais en absence de caractéristique morphologique définitives -7 ou del(7q) -5 ou del(5q) i(17q) ou t(17p) -13 ou del(13q) del(11q) del(12p) ou t(12p) del(9q) idic(x)(q13) t(11;16)(q23;p13.3) t(3;21)(q26.2;q22.1) t(1;3)(p36.3;q21.1) t(2;11)(p21;q23) inv(3)(q21;q26.2) t(6;9)(p23;q34)
Diagnostic Différentiel Mégaloblastose : exclure déficit en B12 /folates Anémie aplasique -- SMD hypoplasique Si myélofibrose : Myélofibrose primitive Lég à modérée : 50% Marquée : 10-15% Hémoglobinurie paroxystique nocturne (PNH) VIH! Certains médicaments : Ac. Valproïque, mycophénolate mofétil, ganciclovir, chimio/mtx Déficit en Cuivre et/ou excès de Zinc : APT prolongée, gastrectomie, malabsorption Prise de suppléments de Zn prolongée Aussi : anémies sidéroblastiques: INH, Alcool, chloramphénicol, déficit B6, intox plomb
Diagnostic Différentiel SMD avec clone PNH PNH SMD LMA FAB M2 avec 20-30% de blastes LMA FAB M6 avec >50% Erythroblastes AA LMA SMP SMD avec fibrose SMD hypocellulaire SMD/SMP : RARS-T LMMC
WHO 2008 SMD/SMP LMMC SMD/SMP non classifiable LMC atypique BCR-ABL (-) LMMC juvénile
LMMC WHO 2008 SMD/SMP Leucocytose avec monocytose (>1 X 10 9 /L) et dysplasie. Toujours exclure la LMC par FISH ou PCR pour t(9;22) BCR-ABL Exclure aussi réarrangements de PDFGRA/B si éosinophilie.
LMMC WHO 2008 SMD/SMP SMD/SMP non classifiable RARS-T : Anémie Réfractaire avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose. Associé à la mutation de JAK2
SMD : pronostic (IPSS) Autres facteurs pronostiques : Besoins transfusionnels Âge Statut de performance (ECOG)
WPSS
MDACC-MDS
Facteur pronostic majeur Cytogénétique Environ 50% des SMD ont un caryotype anormal Selon IPSS risque faible : Normal, -Y, del(5q), del(20q) risque élevé : Complexe ( 3), abn(7)
Facteur pronostic majeur Cytogénétique OS (mo.) risque LMA (HR) MMXII
SMD Biologie moléculaire Nombreuses mutations décrites récemment : TP53, EZH2, RUNX1, DNMT3A, ETV6, TET2, ASXL1 Semblent conférer un pronostic défavorable. Ne fait pas partie de l investigation diagnostique de routine pour l instant, ne modifie pas la prise en charge ne le traitement.
Traitement risques faibles IPSS Low-Int1 Traitement de support Transfusions GR, avec chélation éventuelle Traitement des infections Essai à EPO Oui si anémie (<100g/L) surtout si EPO < 500m U/ml Cesser si inefficace après 6-8 semaines Guide ASH/ASCO 2010 : http://www.hematology.org/practice/guidelines/2934.aspx
Traitement risques faibles IPSS Low-Int1 Immunosuppression (ATG + CyA) SMD hypoplasiques, <5% blastes Cytopénies symptomatiques 5-Azacitidine : Bénéfices rapportés dans la littérature mais non approuvé par santé Canada pour les SMD faible risque Lenalidomide : Approuvé au Canada mais seulement si del(5q) del(5q) : Lenalidomide
Répond au Lenalidomide (Revlimid ) Indépendance des transfusions chez 56-67% Disparition de l excès de blastes médullaires chez 74% (phase 2) Réponses cytogénétiques complètes chez 30-45%
Traitement risque élevé IPSS int-2 ou high Greffe de moelle osseuse (critères HMR) : 65 ans pour greffe apparentée / 60 ans si non apparenté IPSS Int-2 IPSS int-1 et : Neutrophiles <500 x 10 9 /L Thrombopénie sévère, Transfusion-dépendance importante ne répondant pas aux facteurs de croissance. SMD secondaire Chimiothérapie à haute dose : Peu de place.. Faible taux de RC. Pour diminuer les blastes pré-greffe?
Traitement risque élevé IPSS int-2 ou high Agents Hypométhylants : 5-Azacitidine (Vidaza ) 75mg/m 2 s.c. 7 jours /28 Bénéfice attendu : ~50% de (réponse ou amélioration de la FSC) Retarde la transformation leucémique (gain de 6-9mo.) Semble augmenter la survie (25 vs 15mo.) Fenaux The Lancet 2009 Silvermann JCO 2002
Chélation du fer =
Chélation du fer Capacité de stockage du système réticulo-endothélial (10-15g) est saturée après environ 50 culots globulaires. Études rétrospectives montrent un bénéfice de survie chez les patients avec SMD recevant une chélation du fer optimale. À considérer chez les patients avec bonne espérance de vie (faible risque) et dépendance aux transfusions (2 culots/mois x >1an) dont la ferritine atteint >1000ng/ml. Agents : 1) Deferoxamine (Desferal ) : infusion s.c. 2) Deferasirox (Exjade ) : Comprimés p.o., approuvé seulement (patient d exception) si desferal non toléré ou impossible.
Questions