HROMBOPHILIE ET GROSSESSE

HROMBOPHILIE ET GROSSESSE uel bilan et pour qui? uel traitement préventif, pour qui et quand? Olivier Pourrat 17 Mars 2011

PIDEMIOLOGIE hez les femmes de moins de 40 ans, 50% des MTEV survienn u cours de la grossesse ou du post partum e risque de MVTE est 5 à 6 fois supérieur dans cette période u en dehors de la grossesse chez des femmes sans COP n antécédent de MVTE expose à un RR de récidive de 3,5 au ours de la grossesse EP : dans les 3 premières causes de décès maternel en Franc mportance du diagnostic, de la prévention et du traitement hez ces patientes

MORTALITE MATERNELLE En Europe Morts maternelles : 8,7 / 100.000 naissances vivantes Selon le pays : F : 11,3 ; RU : 6,9 ; NL : 7,4 Facteur âge : x 2 à 5 / avant ou après 35 ans HTA 20% des morts, MVTE 18%, hémorragie 14%, sepsis 8%. Wildman K et al, Br J Obstet Gynecol 2004

MORTALITE MATERNELLE Evolution en France 1970 : 239 morts (28,1 morts / 100.000 naissances) 1980 : 103 morts (12,9) 1990 : 79 morts (10,4) 1998 : 75 morts (10,1) Facteur âge : mortalité très faible jusqu à 35 ans ; x 3 à 4 après 35 ans. Cause : hémorragie (9 morts/an), éclampsie, EP Bouvier-Colle MH et al, JGOBR 2001

A THROMBOPHILIE éfinition de l ANAES-HAS, 2003.- La maladie thrombophilique (Tφ) : 2 items : clinique : histoire documentée de MVTE personnelle et /ou familiale ; biologique : anomalie(s) Tφ(s) génétique (s)..- Le facteur de risque (Tφ) : anomalie biologique génétique sans antécédent de MVT (pas de maladie).

A THROMBOPHILIE éfinition communément utilisée - La maladie thrombophilique (Tφ) : 2 items : clinique : histoire documentée de MVTE personnelle et /ou familiale ; biologique : anomalie(s) Tφ(s) génétique (s) - Le facteur de risque (Tφ) : anomalie biologique génétique ( héréditaire ), ou acquise (APL), ou mixte (homocystéïnémie).

HROMBOPHILIE ET GROSSESSE ecommandations publiées (sites web) NAES-HAS, 2003 : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/ pplication/pdf/thrombophilie_grossesse_court.pdf. FAR, 2005, http://www.sfar.org/t/img/pdf/preventionmte_rpc.pdf_"preventio COG, 2007, http://www.rcog.org.uca/files/rcog-corp/uploadedes/gt37thromboprophylaxis2004.pdf. CCP, 2008 : http://www.chestnet.org/education/qi/index.php, EHT, 2009 : http://www.sfmv.fr/?mod=actualites&act=view&id 121&type=2]

HROMBOPHILIE ET GROSSESSE ecommandations publiées (articles) NAES-HAS : Ann Méd Interne 2003;154(5-6):345 CCP (8è éd) : Bates SM et al Chest 2008, 126 (Suppl.3) : 27S-644S. JOG : Duhl AJ et al, Am J Obstet Gynecol 2007;197(5): 57.e1-457.e21. GEHT : Pernod G et al, J Mal Vasc. 2009 ;34(3):156-203].

HROMBOPHILIE ET GROSSESSE uel bilan et pour qui?

CTEURS DE RISQUE BIOLOGIQUE Anomalie génétique = Tφ «héréditaire» Déficit AT III Déficit en Protéine S Déficit en Protéine C Facteur V de Leiden (RPCA) Allèle 20210A du facteur II (gène de la prothr.) Combinaison Anomalie acquise = Tφ «acquise» = SAPL Mixte : Hyper homocystéinemie

THROMBOPHILIE ET GROSSESSE A quelles femmes jeunes faut-il faire ce bilan? Tout antécédent personnel de MVTE Tout antécédent familial de maladie thrombotique bien documentée chez deux parents du 1er degré Tout antécédent familial d anomalie thrombophilique héréditaire Tout antécédent personnel de PVP précoce (avant 32 SA) et grave (MFIU, RCIU, HRP)

HROMBOPHILIE ET GROSSESSE uel traitement, our qui t quand?

ROMBOPHILIE ET/OU NTECEDENT THROMBOTIQUE VEINEUX : NDICATIONS THERAPEUTIQUES AU COURS DE LA GROSSESSE. Informations essentielles à donner Traitement non médicamenteux Indications du traitement médicamenteux curatif Indications du traitement médicamenteux préventif

Quelles informations essentielles faut-il donner à la femme enceinte? Insister sur l absence de maladie quand existe seulement un simple «trait biologique» asymptomatique («précautions par prudence» / G, Post-partum, COP). Nécessité absolue d une imagerie en urgence en cas de symptômes évoquant une MVTE. Pas de complications spécifiques connues pour l enfant à naitre (sauf le risque de transmission génétique du «trait biologique» ).

Bas de contention veineuse Recommandés quel que soit le risque pendant la grossesse et le post partum Seuls en cas de risque faible En association avec le traitement médicamenteux dans les cas à risque plus élevé Classe II, du lever au coucher, dès le début de la grossesse et jusqu à 8 semaines du postpartum Chaussettes, bas, collants Problème d observance

nd et comment donner un traitement curatif as de la MVTE pendant la grossesse? (ANAES-HAS, 2003) phlébite ou embolie pulmonaire prouvée +++ ; toute suspicion nécessite une exploration immédiate : échodoppler MI ; scintigraphie pulmonaire (de perfusion seulement et à demidose, ou bien scanner spiralé) : information +++ ; dose efficace (2 injections d HBPM/j ; efficacité vérifiée sur le dosage de l'antixa 4 h après l'injection, et en précisant le type d'héparine utilisée).

es médicaments antithrombotiques Traitement médicamenteux curatif : AVK = jamais (sauf en postpartum : warfarine) HNF classique HBPM : de plus en plus : levée e de restriction d AMM d aux T2 et T3 pour enoxaparine et daltéparine Fondaparinux (Arixtra ) : pas d AMM

ES HBPM U COURS DE LA GROSSESSE Efficacité identique aux HNF Innocuité pour le fœtus aux 2 et 3 trimestres, admise actuellement pour le T1 (Greer I et al, Blood 2005; 106(2):401-7). Schéma d injection simplifiée par rapport à l héparinate de calcium Moins d effets indésirables comparé aux HNF (notamment TIH II et ostéoporose)

PARTICULARITES DES HBPM AU COURS DE LA GROSSESSE Variations du volume de distribution des HBPM au cours de la grossesse. Contrôle de l activité anti-xa (zone thérapeutique) : en cas de poids extrême ; toujours en cas de traitement curatif, parfois dans le traitement que l on qualifie de «préventif actif» (1/mois).

OSES CURATIVES D HBPM arik PE et Plante LA, N Engl J Med 2008;359(19):2025-33. Doivent être adaptées au poids : Enoxaparine* (LOVENOX ) : < 50 Kg = 40 mg x 2 fois/j ; 50 à 69 Kg = 60 mg x 2 ; 70 à 90 Kg = 80 mg x 2 ; > 90 Kg = 100 mg x 2 fois/j Dalteparin* (FRAGMINE ) : < 50 Kg = 5.000 U x 2 fois/j ; 50 à 69 Kg = 6.000 U x 2 ; 70 à 9 Kg = 8.000 U x 2 fois/j ; > 90 Kg = 10.000 U x 2 fois/j. Doivent être adaptées selon l héparinémie anti Xa : pic à 4 h = 0,5 à 1,2 UI/ml.

es médicaments antithrombotiques Traitement médicamenteux curatif Traitement médicamenteux préventif : AVK = jamais (sauf en postpartum : warfarine) HNF classique HBMP : de plus en plus Fondaparinux : pas d AMM

HROMBOPHILIE ET GROSSESSE ecommandations publiées (sites web) NAES-HAS, 2003 : http://www.hasnte.fr/portail/upload/docs/ pplication/pdf/thrombophilie_grossesse_court.pdf. FAR, 2005, ttp://www.sfar.org/t/img/pdf/preventionmte_rpc.pdf_"prevention COG, 2007, http://www.rcog.org.uca/files/rcog-corp/uploadedles/gt37thromboprophylaxis2004.pdf. CCP, 2008 : http://www.chestnet.org/education/qi/index.php,

ATEGORIES DE RISQUE (ANAES-HAS, 2003) majeur : AVK avant la G, SAPL, AT symptomatique ; élevé : MVTE antérieure sans facteur déclenchant ; anomalie génétique majeure asymptomatique : déf. PC ou PS, V L ou II L homoz.; anomalies Tφ multiples ; modéré : MVTE avec f. déclenchant et sans anom. Tφ ; anomalie génétique mineure asymptom. : V L ou II L hétéroz.; césarienne, âge >35 ans, Sd néphrotique ; faible : aucun facteur de risque clinique ni biologique (grossesse standard ).

Stratification du risque SFAR 2005

es facteurs déclenchants de la MVTE EHT, recommandations 2008) Circonstances déclenchantes majeures : Plâtre ou fracture d un membre inférieur, Chirurgie sous AG > 30 minutes, Alitement > 3 jours (dans les 3 mois précédents) ; Cancer actif (dans les 2 ans précédents) Circonstances déclenchantes mineures : Grossesse ou postpartum, COP (dans les 12 mois précédents) ; Voyage > 6 heures Si aucun facteur = MVTE idiopathique

ATEGORIES DE RISQUE (SFAR, 2005) 1.- majeur : AVK avant la G, MVTE multiple ; 2.- élevé : MVTE antérieure sans facteur déclenchant ; MVTE antérieure avec AT III, SAPL, II homoz ou V homoz., anomalies combinées ; MVTE lors d une grossesse ou sous COP.

CATEGORIES DE RISQUE (SFAR, 2005).- modéré : MVTE avec facteur déclenchant (temporaire) ; MVTE avec PC, PS, II ou V hétéroz.; anomalie génétique asymptomatique (AT III *, II ou V homoz., II + V hétéroz.) ou APL* ; césarienne en urgence ; 3 ou > 3 FDR mineurs;.- faible : < 3 FDR : > 35 ans, IMC >30, PE, infection... à évaluer au cas par cas

U TOTAL qui donner un traitement préventif e la MVTE? elon le niveau de risque de MVTE : 1.- Risque faible (pas de FDR particulier) : pas de tt prév. 2.- Risque modéré (ex.: RPCA hétéroz. asympto.) : pas de traitement médicamenteux pendant la grossesse, bas ATE de contention niveau 2 toute la grossesse, tt préventif 6 à 8 sem. en postpartum (HBPM 1 inj./j).

AU TOTAL A qui donner un traitement préventif de la MVTE? Selon le niveau de risque de MVTE (suite): 3.- Risque élevé (RPCA homoz. ou anomalies multiples, ou MVTE sous COP ou pendant une grossesse ou en postp.) : bas ATE niveau 2 toute la grossesse, information sur symptômes +++ (imagerie +++) tt à dose préventive par HBPM au T3, postpartum : 6 à 8 semaines (idem), parfois avant T3 : 4 à 6 semaines avant la «date anniversaire» de la MVTE.

AU TOTAL A qui donner un traitement préventif de la MVTE? Selon le niveau de risque de MVTE (suite):.- Risque majeur (G survenue /s AVK, SAPL, AT III ) bas ATE niveau 3 toute la grossesse, tt à dose curative +++ au T1: par HNF (3 /j ) ou HBPM (2 /j), aux T2+ T3 : par HNF (3/j) ou HBPM (2 /j), en postpartum : HNF ou HBPM (2 /j) pendant l allaitement ou warfarine (Coumadine ) ), puis AVK (3 mois au minimum ou à vie selon les cas).

Intérêt de l aspirine? Thrombose veineuse = aucun Thrombose artérielle (SAPL, en association avec l héparine : pre- et postpartum) Thrombose placentaire : oui, mais uniquement selon la précocité des antécédents obstétricaux (< 32 SA), ou en cas de SAPL de lupus.

En résumé : à qui donner un traitement préventif de la MVTE?.- Risque faible : pas de traitement.- Risque modéré : bas ATE et tt préventif en PP..- Risque élevé : bas ATE et tt préventif T3 et PP..- Risque majeur : bas ATE et tt curatif de T1 à PP.

ANTITHROMBOTIQUES ET ACCOUCHEMENT (ANAES, SFAR, RCOG) (1) Programmer l accouchement (ou la césarienne ) +++ : indispensable si tt curatif, moins si tt préventif : En cas de traitement préventif : Pas d injection dès le travail débuté et admisssion à la Maternité Arrêt de l HBPM 12 h avant le déclenchement Ablation du KT de péridurale : au moins 12 heures après la dernière injection Reprise d HBPM : au moins 4 heures (12 h USA) après l ablation du KT de péridurale NB.- En cas de prise d aspirine, arrêt à 35 SA.

ANTITHROMBOTIQUES ET ACCOUCHEMENT (ANAES, 2003) (2) En cas de traitement curatif : Programmer accouchement +++ Arrêt de l HBPM 24 h avant le déclenchement Ablation du KT de péridurale : au moins 12 heures après la dernière injection d HBPM Reprise d HBPM : au moins 4 heures après l ablation du KT de péridurale ; 12 h après (24 h USA) accouchement. NB.- En cas de prise d aspirine, arrêt à 35 SA.

TITHROMBOTIQUES ET ACCOUCHEMENT (ANAES, 2003) (3) En cas de traitement curatif avec risque majeur (antécédent d EP grave ) : protocole écrit +++ Arrêt de l HBPM 24 h avant le déclenchement Relais par HNF au PSE à dose curative (TCA ou anti Xa efficace) Arrêt de l HNF 4 h à 6 h avant l ALR (ALR possible si TCA normal, ou anti Xa faible)

TITHROMBOTIQUES ET ACCOUCHEMENT (ANAES, 2003) (3) Traitement curatif avec risque majeur (suite) Après l accouchement HNF reprise à doses curatives 4 à 6 heures après l ablation du KT d APD et en l absence de ponction vasculaire ; 12 h après délivrance. Après 2 ou 3 jours, relais AVK : allaitement possible mais avec warfarine Cas particulier du SAPL : aspirine reprise aussi (75 mg/j) à J1 pour 6 semaines

CONCLUSIONS (1) Les recommandations publiées sont un cadre utile de bonnes pratiques cliniques, avant tout pour la MVTE +++ ; peu de données pour la PVP (antécédents +++) ;

CONCLUSIONS (2) chaque situation est en fait un cas particulier ; les cas difficiles justifient un avis collégial (RCP) Deux points sont essentiels dans tous les cas : l'information (symptômes / imagerie) et les bas ATE (toute la grossesse et les 6 à 8 semaines du postpartum).