Thérapeutique; maladie Alzheimer et maladies apparentées 03/2014

les traitements Traitement spécifique Traitement symptomatique des signes associés Traitement non médicamenteux Prise en charge médicosociale

Functional ability Les traitement médicamenteux Guérison Maintien de fonction Traitement Ralentissement de la progression de la maladie Bénéfice Symptomatique Tps Progression naturelle

LES TRAITEMENTS SPECIFIQUES Ils sont donnés en fonction du diagnostic du risque d effets secondaires en évaluant la balance bénéfice/ risque en privilégiant la monothérapie en commençant par de faible dose forme galénique à adapter en réévaluant souvent en éduquant l aidant principal

LES TRAITEMENTS Les traitements de la maladie : action au niveau des neuro transmetteurs intérêt dans la prévention de la survenue des troubles psycho comportementaux Inhibiteur des cholinesterase : aricept (donepezil ), exelon ( rivastigmine ), generique reminyl ( galantamine), generique memantine : ebixa

Traitement de la maladie d Alzheimer ou en est on?? Juillet puis Septembre 2011 SMR faible France Alzheimer «décision très inquiétante» Pr Dubois Bruno

Les dessous des cartes «l affaire médiator» une plainte la volonté de limiter les conséquences un retrait des reco précédentes de nouvelles recommandations une réflexion neuro gériatrique une économie.

HAS Décembre 2011

RECOMMANDATION FEDERATION NATIONALE DES CMRR

MA stade modere et severe Plusieurs questions si aggravation?? - continuer le ttt? - substituer - arreter - associer étude DOMINO (étude britannique)

Etude Domino 295 Patients Etude Britannique ttt donepezil depuis plus de 3 mois MMS 5 à 13 4 groupes ttt 52 semaines arrêt ttt donepezil+placebo memantine + placebo donepezil +memantine Eval : MMS : score sur 30 BADLS : bristol activities of daily living scale score sur 60 seuil de pertinence MMS modif de 1,4 BADLS 3,5

étude DOMINO new england journal of medecine 03/2012 Critères primaires de jugement : MMSEs et Bristol Activities of Daily Scale. Critères secondaires : NPI, General Health Questionnaire 12, Client Service Receipt Inventory, EuroQOL EQ-5D, Institutionnalisation

ETUDE DOMINO

Resultat La poursuite du donepezil est supérieure à son arrêt mms +1.9 // Badls -3pts (dim deterioration de capacités cognitives 32% AVQ 23%) Memantine mms +1.2 Badls -1.5pts Association pas d effet sup au donepezil seul L arrêt du ttt survient 39/73 donepezil 52/72 placebo

Effets sur les troubles comportementaux

Ebixa (mémantine) : Résultats d une étude en pratique courante (INSERM) Mémantine en pratique courante Etude observationnelle française 2003-2005* Co-prescription de psychotropes Méthodologie statistique : L analyse de la prescription de psychotropes est basée à partir du même échantillon CNAM-TS Pour cette analyse, n ont été pris en compte que 4600 patients 683 ayant été exclus du fait d un suivi post-mise sous mémantine trop court (inférieur à 3 mois) Design I.T.S. (Interrupted Time Series ou Méthode des Séries Temporelles Interrompues) Les analyses ITS permettent d estimer les tendances pré et post-intervention d un paramètre donné et l évolution de ce paramètre après instauration du traitement *Durant cette période, l indication de la mémantine était limitée aux formes modérément sévères à sévères de la maladie d Alzheimer. 20 Vidal JS, Lacombe JM, Dartigues JF, Pasquier F, Robert P, Tzourio C, Alperovitch A. Memantine therapy for Alzheimer s disease in real-world practice. Alzheimer Dis Assoc Disord 2008;22:125-30

Ebixa (mémantine) : Résultats d une étude en pratique courante (INSERM) Mémantine en pratique courante Etude observationnelle française 2003-2005* Co-prescription de psychotropes : résultats observés (antidépresseurs, neuroleptiques, hypnotiques, anxiolytiques) : Tendance à l AUGMENTATION RÉGULIÈRE de la proportion de patients traités par psychotropes AVANT la mise sous mémantine Tendance à la STABILISATION SIGNIFICATIVE de la consommation des psychotropes APRÈS la mise sous mémantine (sans toutefois redescendre au niveau de co-prescription atteint juste avant la mise sous mémantine) Il existe un pic de consommation de psychotropes le mois de mise sous mémantine. Raisons possibles : Détérioration clinique brutale des patients justifiant la prescription simultanée de mémantine et de psychotropes Artefact dû à l achat simultané de mémantine et de psychotropes La différence des tendances est également significative après exclusion du mois d initiation de la mémantine (p<0,0001). Proportion de patients prenant des psychotropes (antidépresseurs, neuroleptiques, hypnotiques, anxiolytiques) avant et après la mise sous mémantine (n = 4 600) β= 0,030 avant (IC95% : 0,025 à 0,036) et β=-0,003 après (IC95% : -0,016 à 0,011) *Durant cette période, l indication de la mémantine était limitée aux formes modérément sévères à sévères de la maladie d Alzheimer. 21 Vidal JS, Lacombe JM, Dartigues JF, Pasquier F, Robert P, Tzourio C, Alperovitch A. Memantine therapy for Alzheimer s disease in real-world practice. Alzheimer Dis Assoc Disord 2008;22:125-30 Haute Autorité de Santé. Avis de la Commission de Transparence du 26 novembre 2008 : Examen des spécialités EBIXA 10 mg comprimés pelliculés et EBIXA 10 mg/g solution buvable. www.has-sante.fr

Ebixa (mémantine) : Résultats d une étude en pratique courante (INSERM) Mémantine en pratique courante Etude observationnelle française 2003-2005* Analyse des tendances par classe de psychotropes ANTIDEPRESSEUR S ANXIOLYTIQUES *Durant cette période, l indication de la mémantine était limitée aux formes modérément sévères à sévères de la maladie d Alzheimer. 22 Vidal JS, Lacombe JM, Dartigues JF, Pasquier F, Robert P, Tzourio C, Alperovitch A. Memantine therapy for Alzheimer s disease in real-world practice. Alzheimer Dis Assoc Disord 2008;22:125-30

Ebixa (mémantine) : Résultats d une étude en pratique courante (INSERM) Mémantine en pratique courante Etude observationnelle française 2003-2005* Analyse des tendances par classe de psychotropes NEUROLEPTIQUES HYPNOTIQUES La différence des tendances avant et après mise sous mémantine la plus marquée est observée sur la consommation des neuroleptiques** 23 *Durant cette période, l indication de la mémantine était limitée aux formes modérément sévères à sévères de la maladie d Alzheimer. ** Se référer à la comparaison des coefficients ß de chaque classe (p 18 et 19). Vidal JS, Lacombe JM, Dartigues JF, Pasquier F, Robert P, Tzourio C, Alperovitch A. Memantine therapy for Alzheimer s disease in real-world practice. Alzheimer Dis Assoc Disord 2008;22:125-30

Les psychotropes Les anxiolytiques Les neuroleptiques Les antidépresseurs, Les somnifères

Les anxiolytiques Les benzo diazépines utilisation de molécules demi vie courte demi dose réévaluation pas d association seresta, temesta,xanax, veratran Les Hypnotiques Zolpidem Zopiclone Pas d Atarax

Les neuroleptiques mode d action Effet antagoniste sur les récepteurs dopaminergiques rôle de ces récepteurs sur la vie émotionnelle contrôle de la motivation modulation de la perception comportements adaptatifs rôle sur la motricité effet également sur les récepteurs sérotoninergique cholinergique, noradrénergiques et histaminiques Action anti psychotique, effets sédatifs, effets désinhibiteurs. «particularité de la prescription chez le sujet âgé dément, risque d'aggravation du statut hypo cholinergique, risque confusion, aggravation cognition» plus fréquents avec Neuroleptiques classiques

NEUROLEPTIQUES TYPIQUES PREMIERE GENERATION

Les neuroleptiques «atypiques» antipsychotique deuxième génération

Neuroleptiques effets indésirables NEUROLOGIQUES: - sédation, somnolence -Sd Extra pyramidal (inutilité des correcteurs ) dyskinésie aigue pseudo parkinsonisme Akathisie - Dyskinésie tardive - AVC -Sd malin des neuroleptiques - diminution du seuil epileptogène -confusion - troubles cognitifs - indifférence passivité dépression

NON NEUROLOGIQUES Neuroleptiques effets indésirables --Digestifs urinaires rétention aigue d urine constipation - Cardio Vasculaires Hypo TA trouble ECG espace QT -Endocrinien augmentation de la prolactine galactorrhée - Augmentation Poids, Diabète -Chutes - Thromboses veineuses et embolies pulmonaires AUGMENTATION DE LA MORTALITE

Courbe de survie avec et sans neuroleptiques

Balance bénéfice risque Si on traite 1000 personnes avec un neuroleptique pendant 12 semaines diminution troubles du comportement chez 91 à 200 patients 10 décès 18 AVC dont la moitie sévère 80 troubles de la marche 2012 HAS

Critères de prescription d un neuroleptique HAS 2008 Pas de neuroleptiques classiques plutôt un antipsychotique dernière génération En cas de symptômes psychotiques sévères (contenu effrayant des hallucinations, comportement agite détresse avec mise en danger ) Chez un patient bénéficiant déjà d un I CHE Apres évaluation d un médicament alternatif En tenant compte des comorbidites Apres analyse individuelle du bénéfice risque Apres info patient ou aidant Dose minimale efficace, courte durée Réévaluation max dans les 15 j Risperdone 0,5 mg jamais plus de 2 mg Tiapridal commencer par 50mg

Critères de prescription d un anti dépresseur HAS 2008 Anti dépresseur non anti cholinergique, inhibiteur de la recapture de la sérotonine Ou moclobemide Apres exclusion de l apathie sans sd dépressif associe Prescrits en cas d agitation de deshinhibition d anxiété d irritabilité Préféré aux benzo en cas d anxiété chronique Trazadone irs spécifique disponible par ATU est à réserver aux démences fronto temporales

Protocole ETNA

Les interventions non médicamenteuses Peu ont apporté la preuve de leur efficacité (Etna3+++) Elles doivent être pratiquées par un personnel formé et s inscrire dans le cadre d un projet de soins ou d établissement: Création d équipes spécialisées Alzheimer (ESA) (mesure 6 du plan 2008-2012) dans le cadre de SSIAD Prise en charge psychologique et/ou psychiatrique (dès l annonce du diagnostic) du malade et de la famille Prise en charge orthophonique Stimulation et revalidation cognitives Intervention sur le comportement: musicothérapie, art-thérapie, aromathérapie, horti-thérapie, massage, luminothérapie, snoezelen???

LA PREVENTION Agir sur les facteurs de risque cardio vasculaires Dans l'étude SYST-EUR, l'incidence de la maladie d'alzheimer et des démences vasculaires était diminuée de 50% par le traitement de l'hta versus placebo

Hta et fonctions cognitives (1241 patients )

Activite physique

Les futurs traitements

Immunisation Souris transgéniques 'PDAPP' Immunisation contre Peptide Amyloïde 42 Hippocampal A deposition (13-month-old mice) PBS- injected mice Ab42-injected mice SCHENK et al, Nature 1999

Immunisation contre a β Un essai de phase 1 d immunisation active chez homme: abandonne en phase 2a (AN-1792) ( meningo encéphalite chez 6% patients) réaction inflammatoire mise en cause mais dim tau ds LCR

Autres voies thérapeutiques Administration directe d anticorps anti aβ Modulation de l action des secrétasses Agents anti agrégation et anti fibrillation des oligomères d aβ Thérapeutiques ciblant la protéine tau D autres pistes Multiplicite des approches

Conclusions Les progrès sont importants Cliniques Méthodes de diagnostic Physio pathogénie Les traitements actuels traitent le déficit en neurotransmetteur Avenir therapeutique?? POLYTHERAPIE CIBLANT LES RECEPTEURS ET LES PROCESSUS MORBIDES??? Autres?? Nécessité d études cliniques ++++++++

Sites intéressants CMRR NICE Cengeps centre nationale de gestion des produits de sante