Matthieu Roustit Pharmacologie clinique Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université Joseph Fourier Centre d Investigation Clinique Inserm CIC3, CHU de Grenoble Institut de Formation en Soins Infirmiers 2 ème Année Année universitaire 2014-2015 Introduction 1
Un peu d histoire Début XX ème siècle : infections bactériennes = 1 ère cause de décès La pénicilline 1928 : découverte par Fleming 1940 : isolée (Florey & Chain) 1941 : premier usage thérapeutique (armée US) 1943 : AMM Etats-Unis 1945 : Prix Nobel 1940-1960 : nombreuses familles découvertes Découverte des antibiotiques Norrby SR et al, Lancet Infect Dis. 2005 Feb;5(2):115-9. 2
Quelques chiffres 100 millions de prescriptions d ATB/an en France 80% ville / 20% hôpital Plus d 1/3 pour des infections virales France = 1 er consommateur européen 50 % des souches de pneumocoques ont une sensibilité diminuée à la pénicilline. > 20 % d E coli résistants aux fluoroquinolones au CHU de Grenoble Position de la France en Europe 3
Entre 2001 et 2007 PLoS Med. 2009 June; 6(6): e1000084. Pharmacologie des antibiotiques Action sur bactérie bactériostatique ou bactéricide Interagissent aussi avec l organisme Organisme Défense immunitaire PHARMACOCINETIQUE EI Pouvoir pathogène Bactérie Effet bactéricide/ bactériostatique Antibiotique Résistances 4
Mode d action des antibiotiques Mode d action des antibiotiques Inhibition de la synthèse de la paroi Action sur l ADN Inhibition de la synthèse des protéines Destruction de la membrane cytoplasmique 5
Inhibiteurs de la synthèse de la paroi β-lactamines Cible = PLP («protéine liant les pénicillines»), enzyme impliquée dans la synthèse du peptidoglycane Structure différente Gram Gram + Vancomycine Glycopeptides (vancomycine, téicoplanine) Grosses molécules, empêchent la synthèse du peptidoglycane Ne passent pas les porines inactives sur Gram - Inhibiteurs de la synthèse des protéines Action sur les ribosomes bactériens Localisation cytoplasmique 2 sous-unités : 30S et 50S Aminosides Fixation sous-unité 30S Rapidement bactéricides Tétracyclines Fixation sous-unité 30S Macrolides Fixation sous-unité 50S 6
Action sur l ADN bactérien Fluoroquinolones Liaison à une topo-isomérase Bactéricidie rapide Sulfamides Analogues structuraux acide p-aminobenzoïque Inhibition d une enzyme impliquée dans la synthèse des folates Folates acides nucléiques Bactériostatiques Stratégie thérapeutique 7
Stratégie de traitement antibiotique à l hôpital Traitement Curatif Traitement empirique (clinique, écologie locale) Evolution clinique, données microbiologiques (antibiogramme) Recommandations Nationales Locales(CAI) Préventif Antibioprophylaxie Objectif = prévenir une infection Ré évaluation du traitement Rétrécissement du spectre Le choix d un traitement antibiotique Meilleur compromis entre critères Pharmacocinétiques site de l infection Microbiologiques spectre Physiopathologiques CI éventuelles (grossesse, enfant, allergies, IR ) Toxiques Economiques Associations possibles Voie et rythme d administration Inefficacité résistance! 8
Spectre Résistante Sensible Ensemble des germes sur lesquels est actif un agent anti-infectieux Bactéries antibiogramme Corrélation entre concentration minimale inhibitrice (CMI) et diamètre zones d inhibition ce n est pas du «tout ou rien» L antibiogramme Réalisé à partir de prélèvements biologiques Hémocultures Examen cytobactériologique des urines (ECBU) Expectorations Prélèvements cutanés Avant traitement (sauf exceptions) Qualité du prélèvement : Risque de contamination interprétation difficile 9
Associations d antibiotiques Utiles pour Elargir le spectre Renforcer la bactéricidie Prévenir l émergence de résistances Mais Augmentation de la pression de sélection (flore commensale) Risque iatrogène Donc réservées : Aux infections graves Aux sujets les plus à risque En début de traitement surtout Pour une période limitée Les classes d antibiotiques 10
Les Bêta-lactamines Structure commune = cycle β-lactame Pénicillines Céphalosporines Carbapénèmes Pénicillines G et V Pénicillines A Pénicillines M Uréidopénicillines Carboxypénicillines 1 ère génération = C1G 2 ème génération = C2G 3 ème génération = C3G («4 ème génération = C4G») Imipénème cilastatine Tienam Méropénème Meronem Ertapénème Invanz Doripénème Doribax Pénicillines G et V Classification Médicaments Spectre Pharmacocinétique Pénicilline G (parentérale) Benzylpénicilline Penicilline G Extencilline (forme retard) Pénicilline V (orale) Phénoxyméthylpénicilline Oracilline Streptocoques, Neisseria, Treponema pallidum Instable en milieu acide absorption digestive nulle ; diffusion correcte Stable en milieu acide per os Demi vie courte Indications Syphilis Erysipèle, RAA Prophylaxie ++ Troubles digestifs Allergies : manifestation cutanées++ (maculopapuleuses), œdème Quincke EI EI cutanés non allergiques Réaction de Herxheimer (syphilis) : fièvre, frissons, myalgies, flush, prurit Extencilline injection IM très douloureuse (Emla possible) Administration IV ou IM (inj unique pour Extencilline ) 2 à 4 prises/j selon indications 11
Pénicillines A et M Classification Pénicillines A Pénicillines M Médicaments Spectre PK Indications EI Administration Amoxicilline Clamoxyl, Agram Ampicilline Ampicilline Panpharma Streptocoques (pneumocoques : PSDP!), entérocoques, Neisseria, entérobactéries Amoxicilline + acide clavulanique Augmentin, génériques Elargissement du spectre aux germes producteurs de B lactamase Oxacilline Bristopen Cloxacilline Orbenine Staphylocoques (= «méti S») Rq : les staphylocoques résistants aux pénicillines M sont dits «méti R» Absorption digestive bonne pour amox et péni M, mauvaise pour ampicilline Bonne diffusion tissulaire Nombreuses! Inf. broncho pulmonaires, ORL, urinaires, maladie de Lyme, endocardite, etc. Infections à staphylocoque méti S Troubles digestifs, Allergies+++ Réactions cutanées augmentées si association allopurinol (Zyloric ) ou MNI Amox: orale, IM, IV ; Augmentin : orale ou IV (pas IM) dilution dans NaCl (pas glucosé) Ne pas dépasser 1g en IVD (au delà : perf 30 min) orale, IM, IV Carboxypénicillines et Uréidopénicillines Classification Carboxypénicilline Uréidopénicilline Médicaments Spectre PK Indications EI Administration Ticarcilline Ticarpen Ticarcilline + ac. clavulanique Claventin Pipéracilline Génériques Très large (élargi avec inhibiteur β lactamase), y compris Pseudmonas aeruginosa ; Staph meti R et intracellulaires résistants Pas absorbées par voie orale usage parentéral Bonne diffusion tissulaire Usage hospitalier réservés aux infections sévères Troubles digestifs, Allergies+++ Troubles ioniques surveiller la kaliémie IV (perfusion) Pipéracilline + tazobactam Tazociline 12
Beta-lactamases et inhibiteurs Exemple : Escherichia coli résistant aux pénicillines à large spectre produit une enzyme qui détruit l ATB = β-lactamase amoxicilline ticarcilline pipéracilline Inhibiteurs β-lactamase Associés aux pénicillines Acide clavulanique Tazobactam élargissement du spectre Amoxicilline + acide clavulanique Ticarcilline + acide clavulanique Pipéracilline + tazobactam Céphalosporines Classification C1G C2G C3G Médicaments Cefaclor Alfatil, Cefalexine Keforal, Cefradine Dexef, Cefadroxil, Cefalotine, Cefazoline, Cefatrizine Cefuroxime Zinnat, Cefamandole, Cefoxitine, Orales Cefixime Oroken, Cefpodoxime Orelox, Cefotiam Taketiam Injectables Cefotaxime Claforan, Ceftriaxone Rocephine, Ceftazidime Fortum C3G à spectre étendu («C4G») Cefepime Axepim, Cefpirome Cefrom Spectre Cocci, entérobact. Elargi vers BGN Activité supérieure sur BGN Rq : ceftazidime, cefepime, cefpirome pyo Administration Orale, IV ou IM (selon molécules) Orale, IV ou IM Orale IV ou IM Ceftriaxone Nombreuses incompatibilités; NE PAS MELANGER AU CALCIUM Cefepime : IV ou IM Cefpirome : IV uniquement 13
Céphalosporines : EI et surveillance Allergies Réactions cutanées++ (urticaire, éruptions maculo-papuleuses) Éosinophilie, œdème de Quinke choc anaphylactique Réactions croisées avec pénicillines : <10% des cas Ceftriaxone précipitation avec calcium Manifestations hépatobiliaires ou rénales Troubles digestifs Douleurs au point d injection Encéphalopathies très rares (surtout si très fortes doses, insuffisance rénale) Aminosides Amikacine, gentamicine, nétilmicine, tobramycine Bactéricides (concentration-dépendants) Spectre large Indiqués dans les infections graves, en association Marge thérapeutique étroite STP EI : Néphrotoxicité surveillance créatininémie et STP (taux résiduels) bonne hydratation Toxicité cochléo-vestibulaire troubles auditifs irréversibles 14
Macrolides et apparentés Bactériostatiques Spectre Gram + essentiellement Bonne pénétration cellulaire actifs sur certaines bactéries intracellulaires (légionnelle) Usage ambulatoire+++ Utilisation possible pendant grossesse Inhibiteurs du CYP3A interactions++ Clarithromycine, érythromycine, roxithromycine Macrolides et apparentés Macrolides Synergistines Lincosamides Azithromycine Zithromax Clarithromycine Zeclar, Naxy Erythromycine Josamycine Josacine Roxithromycine Rulid Spiramycine Rovamycine Télithromycine Ketek Pristinamycine Pyostacine Clindamycine Dalacine Voie orale principalement 15
Fluoroquinolones Bactéricidie rapide Spectre large Très bonne diffusion (y compris dans l os) Diffusion ds cellule actives contre germes IC Excellente biodisponibilité orale voie orale+++ Attention aux résistances! EI : Photosensibilisation éviter exposition solaire, protection Tendinopathies (rupture tendon d Achille) attention activité Baisse du seuil épileptogène Troubles du rythmes (rares) Arthralgies, arthropathies (enfants++) usage restreint Quinolones et fluoroquinolones Quinolones Acide pipémidique Pipram Fluoroquinolones Ciprofloxacine Ciflox Enoxacine Enoxor Loméfloxacine Logiflox Norfloxacine Noroxine Ofloxacine Oflocet Pefloxacine Peflacine Fluoroquinolones antipneumococciques Lévofloxacine Tavanic Moxifloxacine Izilox 16
Glycopeptides vancomycine, téicoplanine Targocid Actifs sur Gram+ (y compris SAMR!) Réservés aux infections graves, notamment à SAMR Usage hospitalier Marge thérapeutique étroite STP Toxicité rénale Vancomycine : perfusion IV lente (>1 h) («red man syndrome») toutes les 12h ou perfusion continue (PSE) Téicoplanine : IV ou IM Autres antibiotiques Tétracyclines (doxycycline Vibramycine, Doxypalu ) Indiquées ds infection IC Prophylaxie/traitement paludisme Photosensibilisation Accumulation tissu osseux, émail dentaire CI chez l enfant Œsophagites Prise milieu de repas avec un grand verre d'eau et au moins 1 heure avant le coucher Sulfamides Sulfaméthoxazole + triméthoprime = cotrimoxazole Bactrim Per os ou IV Indications : prévention toxoplasmose, pneumocystose ; infections à staphylocoques, etc. Allergies Toxicité hématologique surveiller NFS 17
Autres antibiotiques Linézolide Zyvoxid Per os, IV Actif sur Gram + (y compris SAMR) Toxicité hématologique (tt > 14 jours) Tigécycline Tygacil Apparentée tétracyclines Voie IV Réservée à certaines infections sévères Daptomycine Cubicine Active sur Gram + Voie IV EI : myalgies, augmentation CPK Recommandations générales pour la reconstitution et d administration Respect du type de diluant et du volume Concentration précise Nombreuses incompatibilités physicochimiques Ex : ceftriaxone avec sels de Ca ou aminosides A vérifier systématiquement en cas de doute Respect de la durée et du rythme d administration Impact sur l efficacité du traitement (Tps vs C dépendante) Impact sur la toxicité (ex: vancomycine et red man syndrome) 18
Suivi et surveillance Suivi de l efficacité du traitement Impératif après 48 à 72h de traitement Clinique Température Disparition des symptômes Biologique Négativation microbiologique CRP NFS Dosage des antibiotiques (= STP) 19
Allergies aux ATB Interroger le patient avant d administrer un ATB Quel ATB allergies croisées relativement rares Signes cliniques (rechercher éventuelle «intolérance») Le plus souvent bénignes, mais surveillance ++ et arrêt du traitement Formes graves Immédiates = choc anaphylactique Retardées = érythrodermie, éruptions bulleuses Médicaments : Beta-lactamines+++ Sulfamides Troubles digestifs Lié à un déséquilibre de la flore intestinale concernent tous les ATB En général bénin, tt symptomatique Gravité = colite pseudomembraneuse Décrit avec Dalacine mais tous les ATB Recherche de Clostridium difficile Traitement : métronidazole (2 ème intention = vancomycine orale) 20
Le suivi thérapeutique pharmacologique Consiste à doser les médicaments dans le sang Variabilité PK inter-individuelle Corrélation clinique pour certains ATB Permet d adapter la posologie Pour une meilleure efficacité (CMI) Pour diminuer la toxicité En pratique : Aminosides Glycopeptides Plus rarement : rifampicine, isoniazide, etc. L exemple des aminosides Dose C max = «pic» : prélever 30 minutes après la fin de la perfusion de 30 min C min = «vallée» : prélever avant l injection suivante Concentration bactéricidie Accumulation toxicité Temps 21
L exemple des glycopeptides Dose C SS = plateau CMI C min = vallée Bactéricidie temps-dépendante Temps Résistance aux antibiotiques 22
Emergence des résistances Bush K, ASM News 2004;70:282-287. Mécanismes des résistances Dégradation enzymatique Efflux Modification ou baisse de production de la cible Baisse de la perméabilité 23
Les résistances bactériennes Emergence rapide course en avant? Résistance naturelle ou acquise? R naturelle : liée au spectre des ATB R acquises : chez des bactéries habituellement sensibles Génétiques (mutation chromosomique, acquisition de gènes étrangers = plasmides) Sélection de mutants résistants (1/10 8 ) selon inoculum Phénomène dynamique lié à l utilisation des antibiotiques Bon usage des antibiotiques «les antibiotiques, c est pas automatique» Les résistances à l hôpital Infections nosocomiales (établissement de santé) Médiatisation+++ depuis la fin des années 1990 5 à 7% des patients hospitalisés contractent une IN IN = 9000 décès/an en France Enquête ENEIS : évitables dans 2 cas sur 5 Surcoût annuel : 200 M 24
Les moyens de lutte Problème complexe mais mesures «simples» L hygiène Diminuer la pression de sélection rationaliser l usage des antibiotiques L hygiène Précautions «standard» Lavage fréquent des mains Gels hydro-alcoolique (désinfection) Port de gants si contact muqueuse, peau lésée Mesures adaptées dans certains cas Isolement des patients (aérien, contact) Equipement : surblouse, lunettes, masque (gestes avec risque de projection ou certaines infections) 25
Le bon usage des antibiotiques Usage des ATB corrélé à l apparition de R Corrélation entre consommation d antibiotiques et résistances bactériennes (ex: vancomycine aux USA) Shlaes D, ASM News 2004;70:275-281. Limiter les prescriptions d ATB lorsque ce n est pas nécessaire diminution de la pression de sélection Vrai ou Faux? L acide clavulanique est associé à certaines pénicillines pour élargir leur spectre. Les fluoroquinolones peuvent provoquer une photosensibilisation et des tendinopathies. La vancomycine s administre en perfusions IV de 30 minutes. 26
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