Cancers du cavum Dr. Yungan TAO 01/2016
Cancers du cavum Différents des autres cancers des VADS Histologie Épidémiologie Etiologie multifactorielle Evolution locorégionale Risque ganglionnaire et métastatique Place réduite de la chirurgie (biopsie rechute N) Radiosensibilité et chimiosensibilité
Cancers du cavum: histologie Classification OMS 2003 Carcinome non kératinisant (différencié / indifférencié) Carcinome épidermoïde kératinisant Carcinome basaloïde Adénocarcinome papillaire de bas grade du cavum Carcinomes de type salivaire Autres : lymphomes, sarcomes Sous l'entité "carcinome nasopharyngé non kératinisant" Un sous-type différencié (carcinome épidermoïde différencié non kératinisant) Un sous type indifférencié (carcinome indifférencié de type nasopharyngé UCNT ou carcinome lympho-épithélial). Ces deux sous-types histologiques - souvent intriqués au sein d'une même tumeur - sont associés dans presque 100% des cas avec l'ebv (Virus Epstein-Barr ). 3
Epidémiologie Répartition géographique : Haut risque : le sud de la Chine et l'asie du Sud-Est, Groenland Risque intermédiaire : nord-est de l'afrique et le pourtour méditerranéen Risque faible sont l'europe, l'amérique du Nord (0,1 à 0,2 cas / 100000 habitants): - 1 à 3% des cancers des voies aéro-digestives supérieures. - en France majoritairement la population immigrée nord-africaine ou de l'asie du Sud-Est. Age Pays à haut risque pic de fréquence vers 50 ans. Pays à risque intermédiaire, deux pics : entre 10 et 25 ans et vers 60 ans. 4
Epidémiologie Sexe Prédominance masculine (sex-ratio entre 2 et 3) Étiologie Virus Epstein-Barr et UCNT : EBV intra-tumoral et profil sérologique (IgG anti-vca) aide diagnostique en cas de tumeur sous-muqueuse rôle physiopathologique exact de l'ebv n'est pas connu. Facteurs génétiques : relation groupes HLA, risque élevé persistant chez les migrants Facteurs environnementaux : nitrosamines alimentaires, huiles végétales inhalées Tabagisme
Cancers du cavum: diagnostic Symptômes peu spécifiques hypoacousie, obstruction nasale, anosmie, épistaxis trismus paires crâniennes V, VI, III Adénopathie +++ examen au fibroscope aires ganglionnaires cervicosusclaviculaire, spinal+++ axillaire si N+ bas situé 6
Bilan paraclinique : Extension Endoscopie et biopsies TDM (os) IRM (tissus mou base du crâne) TEP scanner au 18 FDG (scinti os inutile si TEP) 7
IGR: Better OS in patients with initial workup including PET/CT (p=0.0352) 8
Cavum : anatomie 10
Cancer du cavum: extensions Fosses nasales 15% Oropharynx 20% Espace parapharyngé 80% Base du crâne 30% Espace sous parotidien postérieur 10-15% Endocrâne 10% foramen ovale V3, foramen rond V2 sinus caverneux III, IV, VI 11
Extension postérieure Espaces Rétropharyngé Prévertébral Carotidien Nerfs IX, X, XI Canal hypoglosse Fosse postérieure 12
Extension supérieure-inférieure Directe trans-osseuse Plus rare (12% TDM, 31% IRM) intérêt du scanner pour érosion Inférieure directe muqueuse (PPP, PPL) ou sous muqueuse (RP, PP) 13
Cancers du cavum: la lymphopilie Organe impair et médian Richesse du drainage lymphatique Lymphophilie des UCNT: 25% de N0 Irradiation large des ganglions 14
Distant control according to N stage (p=0.0004) 15
Cancers du cavum : TNM 7 ème édition (2009) Tx T0 Tis T1 T2 T3 T4 Nx N0 N1 N2 La tumeur primitive ne peut être évaluée Pas de tumeur décelable Carcinome in situ Tumeur limitée au nasopharynx ou extension fosses nasales/oropharynx Extension tumorale parapharyngée Invasion tumorale des structures osseuses et/ou des sinus maxillaires Tumeur avec extension intracrânienne et/ou atteinte des nerfs crâniens, de la fosse sous-temporale, de l'hypopharynx ou de l'orbite ou de l'espace masticateur Les adénopathies régionales ne peuvent être évaluées Pas d'adénopathie régionale métastatique Adénopathie(s) métastatique(s) unilatérale(s), < ou égale à 6 cm dans la plus grande dimension, au dessus du creux sus-claviculaire (NB : les adénopathies situées sur la ligne médiane ou RP sont considérées comme homolatérales) Adénopathies métastiques bilatérales,< ou égale à 6 cm dans la plus grande dimension, au dessus des creux sus-claviculaires N3 Adénopathie(s) métastatique(s) : N3a N3b > 6 cm au niveau du creux sus-claviculaire 16
Cavum T1 T2
Cavum T3 T4
Survival by Stage (AJCC/UICC 7 th Ed) 985 consecutive pt. treated at PYNEH (1998-2007) Disease-Specific Survival (5-year) I T1N0 100% II T2N0 out1-t2n1 95% III T3N0-1 ou T1-3N2 90% IVa T4N0-2 67% IVb N3 68% IVc M1 18% Lee, Oral Oncol 2012 19
Indication pour M0 T1N0 Radiothérapie externe (IMRT) exclusive T2N0; T1-2N1: Discussion pour Radio-chimiothérapie concomitante T1-2N2; T3N0-2 Radio-chimiothérapie concomitante doit être considérée comme le traitement standard T4 ou N3 Discussion pour chimiothérapie d induction suivi de RT-CT 20
Cancers du cavum: volume radiothérapie Le volume cible Cavum Base du crâne: clivus et sinus sphénoïdal (1/3 inf) Espaces parapharyngés Tiers postérieur des sinus maxillaires, fosses nasales, fosses ptérygopalatines Oropharynx Premiers relais ganglionnaires 21
Cancers du cavum: radiothérapie 2D Séquelles tardives Hyposialie Dégâts dentaires Fibrose des tissus sous cutanés Trismus (ankylose de l ATM) Paralysies du XII, IX, X Nécrose temporale Hypo-acousie Insuffisance hypophysaire Loong Tuan, Radiother Oncol 2012 22
Radionécrose cérébrale T1 Gado Diapositives Dr Bidault, IGR 23
Fibrose musculo-cutanée cervicale Trismus Patiente 50 ans ATCD RT-CT Cavum Incidence trismus (tout grade) : 25% après RT, 30% après RT-CT, 5% après IMRT (Bensadoun Support Care Cancer 2010) 24
Amélioration du contrôle tumoral par l IMRT? Probable Distribution de dose régulièrement «meilleure» que lors d une irradiation classique conformationnelle 3D Possibilité d une escalade de dose à la tumeur sans majoration de celle apportée aux tissus sains Amélioration du contrôle local vraisemblable En pratique Premiers essais randomisés (Pow, Kam) à visée salivaire: faible puissance Comparaisons rétrospectives en faveur de l IMRT Essai randomisé récent Excellent contrôle local avec les séries actuelles d IMRT Sous réserve d une bonne maitrise de la technique et de la maladie 25
IMRT in early stage NPC : randomized trial (Pow et al, IJROBP 2006, Hong Kong) 51 NPC T2N0-N1 70 Gy, 2D vs IMRT 60% 40% 20% 2D RT IMRT (>25% salivary flow recovery / baseline) DFS = 88% at 1 year Improved QOL 2 6 12 months 26
Monocentrique (2003/2008), Randomisé (?) 640 / analysés 616 2D (70-74 Gy +/- boost X/e/brachy) vs IMRT (70Gy/33F) CT si indiqué, Suivi 42 mois Fiable? Radiother Oncol. 2012 27
IGR 231NPC patients -- Locoregional control: IMRT 87% vs 3D 83% at 3 years (p=0.1564) 28
Contrôle loco-régionale (IMRT) No Pt Year Local % Regional % Guangdong 512 5 93 97 Singapore 195 3 90 98 Hongkong 193 2 95 96 Fuzhou 316 3 95 98 MSKCC 59 3 91 93 RTOG 44 2 84 91 IGR 62 5 89 94 29
Association de radio-chimiothérapie Meta-Analysis of Chemotherapy in NasoPharynx Carcinoma (MAC-NPC) IGR 19 trials and 4798 patients Induction CT: 6 (1,039 pts) Adjuvant CT: 4 (888 pts) Concomitant CT: 7 (1,834 pts) Concomitant + adjuvant CT: 6 (1,267 pts) 30
MAC-NPC Absolute survival benefit of 6.3% at 5 years Maximal benefit from concomitant CRT+/- adjuvant More chemotherapy seems to provide an additional benefit compared to CRT Blanchard, et al. Lancet Oncol 2015 31
Concomitant + adjuvant? Chen et al. Lancet Oncol 2012 RCT, 508 patients Stades III-IV CCRT (CDDP 40mg/m2, hebdo) +/- CDDP/5FU adjuvant NS pour tous les critères de jugement, mais Attendre suivi plus long 32
Role de chimiothérapie d induction Analogie avec épidermoïdes Supériorité TPF par rapport à PF Pas de supériorité de TPF-CRT vs CRT d emblée Toxicité importante de cette induction Plusieurs essais en cours TPF + CRT vs CRT GORTEC NPC 2006 : arrêté pour défaut d inclusion 4 essais asiatiques en cours 33
GORTEC 2006 NPC T2-T4, any N RT + weekly Cisplatin 40 mg/m 2 TPF 3 RT + Cisplatin 40 mg/m 2 Early closed at 86 pts 34
Thérapie ciblée: Bevacizumab 44 pts stage IIB IVB NPC 3 cycles of bevacizumab (15 mg/kg) and cisplatin (100 mg/m2) days 1, 22, and 43 of IMRT (70 Gy/33F) No grade 3 4 haemorrhages, 9 patients (20%) grade 1 2 haemorrhage. 2 year PFS 74 7%, OS 90 9% Lee N. et al. Lancet Oncol 2012 35
Thérapie ciblée: EGFR inhibition Ann Oncol. 2012 Nimotuzumab: phase II bonne tolérance, phase III en cours Kong ASTRO 2015 36
Epstein-Barr Virus (EBV) 37
EBV DNA as biomarker Disease stage Predictive of relapse Prognostic Lin et al., NEJM 2004 38
Current clinical trial using EBV DNA NRG HN001 39
Traitement des rechutes Dans les 3 ans Survie à 5 ans selon délai de rechute : 13% < 2 ans 66% > 2 ans Rechute locale et/ou régionale T : ré-irradiation à dose pleine +/- CT conco : intérêt IMRT (chirurgie/curiethérapie en asie) N : RT ou chirurgie Pas de traitement local : chimiothérapie exclusive 40
Prise en charge : M+ Chimiothérapie: TPF, Carbo-taxol, Epirubicine- CDDP, Gemcitabine, Capécitabine Possibilité d avoir des réponses très prolongées (10% de long survivants) Intérêt au traitement de la maladie locale (IMRT) Intérêt au traitement local des oligométastases (SRT) Problème fréquent : tolérance hématologique 41
Messages clés Tumeur agressive mais CURABLE même à des stades avancés. Sujets souvent jeunes risque de tox long terme RARE expertise clinique/radiologique nécessaire RTCT concomitante IMRT Cisplatine 100 mg/m² J1J22J43 Phase adjuvante standard aux US/HK, selon EBV? Chimiothérapie Induction (surtout si N3 ou T4)? Rechute chimiosensibles 42