Sédation en réanimation de l adulte

36-710-A-10 Sédation en réanimation de l adulte G. Kierzek, J.-L. Pourriat La sédation en réanimation se définit par l utilisation de moyens médicamenteux ou non, dans le but de diminuer l anxiété, d assurer une analgésie satisfaisante, de calmer la douleur et de faciliter le contrôle des voies aériennes et la ventilation mécanique. Les moyens médicamenteux font le plus souvent appel aux médicaments utilisés en anesthésie, désormais largement administrés également dans le cadre de la médecine d urgence et de la réanimation extrahospitalière et intrahospitalière. Le maniement de ces médicaments nécessite une parfaite connaissance de leurs avantages et de leurs inconvénients car, en réanimation, leur utilisation s avère encore plus délicate qu en anesthésie (patients en défaillance monoou polyviscérale, retentissement hémodynamique, antécédents médicaux parfois inconnus, etc.). Les objectifs de l analgésie et de la sédation en réanimation, les indications, les moyens et les modalités d administration ont été rappelés par une conférence de consensus ou des recommandations de pratique clinique communes aux sociétés savantes (Société Française d Anesthésie et de Réanimation et Société de Réanimation de Langue Française). Une stratégie institutionnelle et une approche individuelle par patient pour en définir la durée, choisir les médicaments et déterminer la profondeur de la sédation, restent néanmoins indispensables ; l évaluation pluriquotidienne et l interruption régulière de l administration des sédatifs et/ou analgésiques permettent un examen clinique du patient et une adaptation au plus près de ses besoins en limitant les effets secondaires. Enfin, toutes les sédations ne sont pas identiques par rapport aux pathologies causales ou associées et au-delà de la simple sédation «adjuvante» des thérapeutiques de réanimation, les nouveaux agents sédatifs semblent jouer un rôle thérapeutique propre, autorisant à parler véritablement de «sédation thérapeutique». 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Sédation en réanimation ; Médecine d urgence Plan Introduction 1 Objectifs de la sédation 2 Anxiolyse et sédation 2 Analgésie 2 Adaptation au respirateur et conditions de ventilation artificielle 2 Sécurité du patient et facilitation des soins 2 Agitation et delirium 2 Caractère limitant de ces objectifs 2 Moyens non médicamenteux 3 Moyens médicamenteux 3 Objectifs : anxiolyse et sédation 3 Objectif : analgésie 4 Objectif myorelaxation : les curares 5 Modalités d administration - schémas d utilisation 5 Sédation chez le patient en ventilation spontanée 5 Sédation pour l intubation 6 Sédation chez le patient intubé et ventilé 6 Surveillance et évaluation 8 Éléments de surveillance 8 Monitorage de la curarisation 9 Adaptation aux fonctions rénales et hépatiques 9 Arrêt de la sédation 9 Vers une sédation thérapeutique... 10 Intérêt du propofol 10 Syndrome du propofol 10 Conclusion 10 Introduction La sédation en réanimation se définit par l utilisation de moyens médicamenteux ou non, dans le but de diminuer l anxiété, d assurer une analgésie satisfaisante, de calmer la douleur (par exemple pour des gestes courts mais douloureux) et de faciliter l adaptation au respirateur (contrôle des voies aériennes et ventilation mécanique). Les moyens médicamenteux font le plus souvent appel aux médicaments utilisés en anesthésie. D abord étendus au cadre de la sédation en réanimation, ces médicaments sont désormais largement administrés dans le cadre de la médecine d urgence et de la réanimation extrahospitalière. Ces extensions d utilisation en dehors des blocs opératoires aux conditions de sécurité maximales se justifient par les pathologies rencontrées en réanimation et par les techniques nécessaires à leur état (modalités particulières de ventilation artificielle, analgésie profonde après des chirurgies majeures, etc.). La présence d anesthésistes-réanimateurs a largement participé à leur 1

36-710-A-10 Sédation en réanimation de l adulte généralisation dans les structures de réanimation. Le maniement de ces médicaments nécessite une parfaite connaissance de leurs avantages et de leurs inconvénients. Cependant, en réanimation, l utilisation de médicaments de l anesthésie est encore plus délicate pour plusieurs raisons : [1] les patients peuvent être en défaillance mono- ou polyviscérale et le retentissement, notamment hémodynamique, de ces médicaments peut être extrêmement délétère ; les antécédents médicaux ne sont pas forcément connus et l administration de médicaments de l anesthésie peut décompenser un état cardiovasculaire fragile. Les objectifs de l analgésie et de la sédation en réanimation, les indications, les moyens et les modalités d administration ont été rappelés par une conférence de consensus ou des recommandations de pratique clinique communes aux sociétés savantes (Société Française d Anesthésie et de Réanimation et Société de Réanimation de Langue Française). Néanmoins, plusieurs travaux ont clairement montré un décalage entre les recommandations et la pratique. [2-4] Objectifs de la sédation Les indications de la sédation regroupent souvent aussi les indications de lutte contre la douleur avec utilisation concomitante d analgésiques. On parle alors de sédation-analgésie (analgo-sedation des Anglo-Saxons). Anxiolyse et sédation La lutte contre le stress et l anxiété doit être une priorité pour les patients de réanimation présentant un état de stress aigu en rapport avec la pathologie initiale motivant la réanimation (douleur thoracique de l insuffisance coronarienne aiguë, traumatismes, brûlures, état dyspnéique aigu, etc.). Le stress aigu entraîne des manifestations physiologiques avec décharge de catécholamines, augmentation du catabolisme azoté, de la glycogénolyse hépatique, de la néoglycogenèse, de la lipolyse et rétention hydrosodée. Le stress chronique entraîne une altération du système immunitaire et de la réponse neuroendocrine. [5] De véritables états d agitation aiguë ou des bouffées délirantes peuvent en découler, d autant que l environnement même de la réanimation et les soins prodigués sont eux aussi générateurs de stress (bruit, lumières agressives, allersretours incessants des personnels, actes invasifs, etc.). [6] Une récente étude semble mettre en évidence une diminution de la sécrétion de mélatonine chez les patients sédatés et ventilés artificiellement. [7] Cette carence jouerait un rôle dans les perturbations du sommeil et l apparition de delirium chez ces patients ; une supplémentation pourrait réduire ces phénomènes. Les conséquences psychiques d une sédation insuffisante sont également importantes. Ainsi, une étude menée chez des patients admis en réanimation pour un syndrome de détresse respiratoire de l adulte (SDRA) a montré que ces patients avaient un souvenir extrêmement désagréable de périodes où ils étaient probablement insuffisamment sédatés mais parfaitement curarisés. [8] Analgésie Très fréquente en réanimation, la douleur a un rôle néfaste sur les grandes fonctions vitales : retentissement ventilatoire (polypnée, troubles de ventilation, risque d atélectasies, dysfonction diaphragmatique postopératoire, etc.) et cardiovasculaire (stimulation adrénergique avec augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, inhibition du système vagal, vasoconstriction périphérique, etc.). Comme l anxiété, elle modifie la réponse au stress en augmentant le tonus sympathique et les catécholamines circulantes, elle entraîne une stimulation hypothalamique avec modification du taux d endorphines circulantes, augmentation des hormones catabolisantes (cortisol et glucagon), baisse des hormones anabolisantes (testostérone, insuline) et hypermétabolisme avec une modification de la balance besoins/apports en oxygène et augmentation de la dépense totale en énergie. [9] Les patients de réanimation sont soumis à des stimuli douloureux multiples et courants ; [10] les uns sont continus et liés à la pathologie causale (polytraumatisme, période postopératoire, etc.), les autres sont occasionnels et déclenchés par les soins, les mobilisations, les gestes invasifs, la mobilisation de zones fracturaires. Les «manipulations» endotrachéales (aspirations, retrait de sonde d intubation), les cathétérismes, les drainages thoraciques sont les plus fréquemment évoqués par les patients. Adaptation au respirateur et conditions de ventilation artificielle Ces conditions peuvent être largement facilitées par une sédation additionnelle. Les buts recherchés sont alors d améliorer les échanges gazeux et de diminuer le barotraumatisme. Dans certaines situations, la sédation contribue à la stabilité de la pression intracrânienne (traumatisés crâniens graves) et à la diminution de la consommation d oxygène. Par ailleurs, la toux, fréquente chez des patients intubés, peut nuire à l adaptation au respirateur et à la stratégie ventilatoire. Sécurité du patient et facilitation des soins L objectif est de prévenir la survenue d événements intercurrents aggravant l état du patient (chute lors du brancardage, arrachement d un cathéter ou d un drain, détérioration des pansements entraînant un défaut d asepsie, autoextubation, etc.), mais aussi de lutter contre les mouvements intempestifs, volontaires ou non, qui compromettent la réalisation des soins (toilette, pansements, etc.) et en prolongent la durée. Agitation et delirium Agitation et delirium, dont les causes sont multiples en réanimation, sont fréquents et atteignent des incidences de 10 à 50 % pour l agitation en réanimation ; [11, 12] par ailleurs, 40 % des patients ventilés mais répondant aux ordres et non agités présentent un delirium. [13] La maîtrise de ces états est d autant plus une priorité qu une étude récente démontre que le delirium est, outre les risques d autoextubation, un facteur prédictif indépendant d augmentation de durée de séjour en réanimation et de mortalité à six mois chez les patients intubés. [14] Certains facteurs de risque ont pu être identifiés comme l âge plus jeune des patients agités, un ph inférieur, un rapport PaO 2 /FIO 2 < 200 et enfin des doses reçues plus importantes de benzodiazépines, de sédatifs ou de curares. [15] Caractère limitant de ces objectifs Les objectifs énumérés plus haut sont essentiels. Cependant, la diminution de mortalité et de morbidité doit être considérée comme l objectif prioritaire in fine. Plus exactement, la sédation devrait être évaluée par le bénéfice qu elle apporte sur ces deux paramètres. C est dire qu en réanimation ET en médecine d urgence, la prescription d une sédation ne devrait se faire qu après avoir évalué précisément les avantages espérés et les inconvénients possibles. [16] En effet, l utilisation, même sur des durées brèves, de médicaments habituellement destinés à l anesthésie n est pas dénuée d effets secondaires. Dans ce contexte, ceux-ci sont encore très mal individualisés, notamment pour des patients porteurs de comorbidités et en état de défaillance mono- ou multiviscérale. Ainsi, le retentissement hémodynamique de la sédation sur des patients en état instable est a priori délétère, pouvant conduire à un désamorçage de la pompe cardiaque dans un contexte d altération de la fonction myocardique et/ou de vasodilatation brutale. Il en est de même de l administration de certaines classes médicamenteuses chez l insuffisant hépatique ou chez l insuffisant respiratoire chronique, responsable alors de l aggravation de la pathologie chronique ou plus simplement d un allongement de la durée de séjour en milieu de réanimation. Enfin, on ne saurait méconnaître le risque allergique, actuellement sous-estimé, car l intrication des altérations physiopathologiques et leur gravité laissent le rôle propre des médicaments au second plan. 2

Sédation en réanimation de l adulte 36-710-A-10 Moyens non médicamenteux Avant de penser «médicaments sédatifs» qui, nous le verrons, ne sont pas dépourvus d effets secondaires, il est fondamental de penser aux moyens non médicamenteux, adjuvants obligatoires de toute sédation. Ils devraient être systématiquement appliqués au préalable et comprennent avant tout une réflexion sur l organisation du service (aussi bien en termes d architecture que d équipements avec la présence de fenêtres ou d horloges), la conceptualisation et l élaboration de protocoles précis sur les soins de base par l ensemble de l équipe. La prise en charge psychologique du patient, la communication avec la famille et l information de l équipe soignante doivent être menées conjointement. [3] Des approches psychocomportementales ont également été proposées (musicothérapie, hypnose, etc.). Moyens médicamenteux (Tableau 1) Objectifs : anxiolyse et sédation De nombreux agents hypnotiques, barbituriques et non barbituriques, anesthésiques volatils, peuvent être utilisés comme agents de la sédation. Leurs avantages essentiels viennent d une action spécifique dans un état pathologique particulier ou une situation donnée. Benzodiazépines Très largement utilisées, ce sont les molécules de référence pour le traitement de l anxiété et de l angoisse. [17] Elles augmentent le temps total de sommeil sans cependant augmenter le sommeil paradoxal dans les mêmes proportions. [18] Elles diminuent le tonus musculaire et entraînent une amnésie à condition que les doses soient adaptées, car la mémorisation d expériences traumatiques intenses augmente si la sédation est insuffisante. Elles diminuent le métabolisme et le débit sanguin cérébral, et sont donc particulièrement indiquées dans l hypertension intracrânienne. Les effets hémodynamiques et respiratoires sont faibles chez le patient jeune sans pathologie préexistante. Ils peuvent être marqués chez le patient âgé atteint d une pathologie cardiovasculaire, chez le patient hypovolémique ou insuffisant respiratoire chronique. Sur le plan hémodynamique, les benzodiazépines peuvent entraîner les effets suivants. Une diminution de la pression artérielle chez l animal, ainsi que chez l homme sans pathologie cardiovasculaire. L intensité de la baisse de la pression artérielle dépend de l état d anxiété et de l activité adrénergique. Cette dépression centrale de l activité adrénergique, responsable d une vasodilatation périphérique, explique en partie l hypotension observée. Le flunitrazépam et le diazépam se comportent plutôt comme des vasodilatateurs artériels alors que le midazolam est plutôt vasodilatateur veineux. Une augmentation modérée de 8 à 10 % de la fréquence cardiaque. Son niveau avant l injection est un élément important dans les variations observées. Une baisse du débit cardiaque sur des patients hypovolémiques. Une diminution des besoins myocardiques en oxygène. Une dépression modérée et transitoire du baroréflexe pouvant être à l origine d une limitation des capacités d adaptation circulatoire en cas d hypovolémie. Sur le plan respiratoire, les benzodiazépines peuvent entraîner une dépression centrale à l origine d une hypoventilation alvéolaire. Cette hypoventilation alvéolaire génère une hypercapnie modérée avec diminution du ph artériel et hypoxémie de faible importance. Ces effets respiratoires sont sans conséquence chez le patient sain, mais peuvent être beaucoup plus marqués chez le patient insuffisant respiratoire. Propofol Le propofol est un hypnotique intéressant par sa demi-vie brève. Il est utile pour les actes de petite chirurgie ou pour des sédations de courte durée. Il est faiblement anxiolytique et peu analgésique. Ses effets secondaires doivent être connus. Sur le plan hémodynamique, le propofol est à l origine d une diminution de la pression artérielle chez l animal et chez le sujet sain non prémédiqué. Cet effet est accentué chez les patients âgés, chez les hypertendus traités par bêtabloquants, chez les insuffisants cardiaques et chez les patients hypovolémiques. La diminution de la pression artérielle est plus importante si l injection se fait en bolus par rapport à une administration continue. Le mécanisme de l hypotension est multifactoriel. Sur le plan respiratoire, le propofol entraîne une apnée dans 25 à 30 % des cas. Cette apnée est dépendante de la dose et de Tableau 1. Doses et concentrations plasmatiques efficaces des principaux agents hypnotiques et morphiniques. [4] Agent Dose Concentration plasmatique efficace (ng ml 1 ) Enfant, nouveau-né (NN) Adaptation des doses Sujet âgé Insuffisance rénale 100 à 300 & NN 1000 à 4000 # & 100 à 300 - & - 100 à 1000 & - & - & & & 1à2 & & 0,05 à 0,2 & & 25à75 & & & Midazolam B : 0,03 à 0,1 mg kg -1 & & & P:2à5mgh -1 # enfant Propofol B :1à3mgkg -1 P:1à5mgkg -1 h -1 Étomidate B : 0,2 à 0,3 mg kg -1 P : 0,25 à 1,25 mg kg -1 h -1 Kétamine B :1à2mgkg -1 P : 0,15 à 3,5 mg kg -1 h -1 Morphine B : 0,03 à 0,1 mg kg -1 P:1à5mgh -1 Fentanyl B :1à3µgkg- 1 P:1à5µgkg -1 h -1 Sufentanil B : 0,1 à 0,3 µg kg -1 P : 0,1 à 0,5 µg kg -1 h -1 Alfentanil B :3à10µgkg -1 P:20à50µgkg -1 h -1 Rémifentanil P : 0,5à1µgkg -1 min -1 - & B : bolus ; P : perfusion continue ; : pas d adaptation des doses ; & : diminution des doses ; # : augmentation des doses. Insuffisance hépatique 3

36-710-A-10 Sédation en réanimation de l adulte la vitesse d injection. Elle dépend également de la prémédication, et notamment de l utilisation conjointe de morphiniques. Elle est précédée d une diminution du volume courant et d une tachypnée. Le propofol est à l origine d une hypoventilation alvéolaire avec une réponse ventilatoire au CO 2 diminuée. D autres effets délétères doivent attirer l attention du réanimateur. Le mode d administration le plus employé est la perfusion continue par seringue autopulsée. Or, dans le cadre d une sédation prolongée, l administration intraveineuse continue est associée à une prolongation de ventilation invasive et de durée de séjour en réanimation. [19] L administration selon un objectif de concentration plasmatique pour le propofol permet d adapter la profondeur de la sédation à la situation clinique considérée. Le réanimateur détermine la concentration plasmatique souhaitée. Une seringue autopulsée asservie à un calculateur se charge d obtenir et maintenir cette concentration dans les plus brefs délais. Le calculateur détermine à chaque instant la vitesse de perfusion en fonction des concentrations prédites par un modèle pharmacocinétique. Par ailleurs, l excipient lipidique du propofol peut être le vecteur d infections nosocomiales si une asepsie rigoureuse n est pas respectée ou si le déconditionnement est prolongé, supérieur à quatre heures. L apport lipidique n est pas négligeable à des doses d entretien (2-4 mg kg 1 h 1 ) puisque qu il s élève en 24 heures à l équivalent de 500 ml d Intralipide à 10 % dont il faudra tenir compte dans les apports caloriques. L utilisation de la forme de propofol à2%doit permettre de réduire le risque de surcharge lipidique pour un même effet. [20] Dexmedetomidine La dexmedetomidine est un nouvel agent de la sédation, agoniste sélectif des récepteurs alpha-2 adrénergiques, non disponible en France à l heure actuelle mais autorisé sur le marché nord-américain. Utilisé en perfusion continue, il semble ne pas avoir d effets dépresseurs respiratoires ce qui permet la poursuite de son utilisation au-delà de l extubation. [21] Son utilisation a notamment été évaluée en période postopératoire de chirurgie cardiaque. [22] La dexmedetomidine permet une sédation efficace avec par ailleurs, à niveau de sédation égal, une réduction significative de la consommation de morphiniques. Dans une autre étude, les besoins en morphiniques sont diminués de moitié par rapport à une sédation utilisant le propofol. [23] Pour les patients de réanimation médicale ventilés artificiellement, la dexmedetomidine a également montré son efficacité sous réserve d une augmentation des doses par rapport aux patients en période postopératoire. [24] Son utilisation au-delà de 24 h n est pas recommandée et son introduction récente mérite encore d être évaluée en réanimation. Étomidate C est l hypnotique actuellement recommandé en réanimation préhospitalière et médecine d urgence, [25] notamment pour l intubation en séquence rapide (associé à la succinylcholine). Sur le plan hémodynamique, il procure une stabilité chez le sujet normal et chez l insuffisant cardiaque. Il n a pas d effet sur les circulations pulmonaires. Sur le plan respiratoire, il est à l origine d une dépression ventilatoire minime avec une diminution de la réponse ventilatoire au CO 2 et augmentation de la PaCO 2 d environ 10 %. L étomidate bloque la production de cortisol et d aldostérone entraînant une insuffisance surrénalienne délétère en milieu de réanimation où l administration prolongée d étomidate est déconseillée. Halogénés Les halogénés sont des agents volatils, intéressants pour leurs propriétés bronchodilatatrices (état de mal asthmatique), mais difficiles à manier dans le contexte de la réanimation. Ils sont à l origine d une diminution de la pression artérielle, possèdent tous des effets inotropes négatifs dose-dépendants, dépriment le baroréflexe et, sur le plan respiratoire, sont à l origine d une dépression respiratoire avec diminution du volume courant et de la fréquence respiratoire. L enflurane, comme le fluothane, est bradycardisant par action parasympathique alors que l isoflurane est tachycardisant. Le desflurane a récemment été évalué et comparé dans ce contexte au propofol par Meiser et al. qui démontrent la supériorité du desflurane par rapport au propofol pour la sédation postopératoire de courte durée. [26] Le temps d extubation était plus court et plus prévisible dans le groupe desflurane que dans le groupe propofol, avec un réveil de meilleure qualité en termes de récupération des fonctions cognitives. Objectif : analgésie Morphine et morphinomimétiques Ce sont les médicaments de référence pour le traitement de la douleur. Ils peuvent être utilisés par voie systémique intraveineuse ou par voie périmédullaire. Ils abaissent les dépenses énergétiques selon un mode dose-dépendant par diminution de la consommation d oxygène ; un rôle propre de la morphine au niveau tissulaire a été également évoqué. [27] Ils entraînent une meilleure tolérance de la sonde d intubation et des aspirations trachéobronchiques. Les morphiniques ont des effets cardiovasculaires modérés, mais plus marqués pour la morphine que pour les dérivés morphiniques. Ils sont dépendants de la dose et de la vitesse d injection. La morphine entraîne une hypotension d origine multifactorielle : réduction du tonus sympathique ; augmentation du tonus vagal parasympathique ; histaminolibération à l origine d une vasodilatation artérielle et veineuse. Cette libération d histamine est associée à une augmentation de l index cardiaque et à une diminution de la pression artérielle et des résistances vasculaires. Cette hypotension est moins fréquente avec le fentanyl, l alfentanil ou le sufentanil, ce dernier étant beaucoup plus puissant et moins histaminolibérateur ; bradycardie plus marquée chez le sujet endormi qu éveillé et dépendante de la dose et de la vitesse d injection. Cette bradycardie est due à une stimulation vagale centrale. La morphine a un effet direct sur le nœud sino-auriculaire et sur la conduction auriculoventriculaire, mais elle peut augmenter la fréquence cardiaque par histaminolibération. En revanche, le baroréflexe est conservé. Les morphiniques entraînent une dépression respiratoire avec diminution de la sensibilité des centres respiratoires aux stimuli hypoxique et hypercapnique. Les molécules utilisées sont des agonistes purs (morphine, fentanyl, sufentanil, alfentanil) dont les demi-vies d élimination sont très variables d un produit à l autre (T 1/2 fentanyl :2à4h, T 1/2 sufentanil :2à3h,T 1/2 alfentanil :1à2h). Le sufentanil utilisé pour des sédations longues a récemment été évalué dans un contexte de réanimation chirurgicale chez des patients requérant une ventilation mécanique de plus de six jours. [28] Malgré une augmentation du volume de distribution et de la demi-vie d élimination, le sufentanil autorise à son arrêt une réversibilité rapide de la sédation (distribution et élimination rapides, même après plusieurs jours de perfusion). Le rémifentanil est un morphinique métabolisé par des estérases plasmatiques aspécifiques et dont la demi-vie n est que de quelques minutes (utilisation en perfusion continue). Sa durée d action (30 min) à peine supérieure à l arrêt de la perfusion continue, sans accumulation, le rend particulièrement maniable en réanimation. Le principal métabolite, à élimination rénale, est très peu actif, le rendant d un emploi intéressant en cas d insuffisance rénale. En revanche, un relais analgésique doit lui être associé pour lutter contre l hyperalgésie induite à l arrêt de la perfusion. [29] 4

Sédation en réanimation de l adulte 36-710-A-10 Kétamine La kétamine est intéressante pour sa durée d action brève et ses propriétés analgésiantes superficielles. Néanmoins, elle présente des effets secondaires qui en limitent l emploi. Sur le plan hémodynamique : elle est à l origine d une augmentation de la pression artérielle, de la pression de l artère pulmonaire, du débit cardiaque, des résistances vasculaires systémiques et pulmonaires, de la fréquence cardiaque par un effet sympathomimétique direct. Son action sur l inotropisme est dose-dépendante : à faible dose, la kétamine a un effet inotrope positif avec augmentation du travail cardiaque et de la consommation en oxygène, mais elle a aussi un effet vasodilatateur coronaire préservant le rapport demande/apport d oxygène ; à fortes doses, la kétamine a un effet inotrope négatif par altération de la fonction du réticulum sarcoplasmique. Elle n entraîne pas d altération du baroréflexe. Sur le plan respiratoire, elle entraîne une dépression minime. Elle possède des propriétés bronchodilatatrices, intéressantes chez l asthmatique. Sur le plan neurologique, la kétamine n augmente pas la pression intracrânienne et maintient une pression de perfusion cérébrale, la rendant utilisable chez le traumatisé crânien. [30] Protoxyde d azote En mélange équimolaire avec l oxygène (Kalinox ), le protoxyde d azote est l agent de choix pour les actes douloureux de durée brève. Il s administre par inhalation, au masque. Il est contre-indiqué chez les traumatisés crâniens avec perte de connaissance (effet controversé sur la pression intracrânienne) et chez les patients atteints de pneumothorax ou de bulles d emphysème (augmentation du volume gazeux). Objectif myorelaxation : les curares Les curares agissent en bloquant la transmission synaptique neuromusculaire et en entraînant une myorelaxation. Les curares sont des compléments de la sédation et ils ne peuvent être utilisés qu en association avec des hypnotiques, des benzodiazépines et/ou des morphinomimétiques. Grâce à l abolition de toute activité musculaire et à l augmentation de la compliance thoracopulmonaire, ils permettent d adapter le patient au respirateur et de limiter le risque de «barovolotraumatisme». L adjonction de curares à une sédation permet de réduire les doses de sédatifs, mais cet avantage n est pas suffisant à lui seul pour étendre leur emploi ; les indications des curares sont de plus en plus restreintes, notamment en raison des effets secondaires de la curarisation prolongée (neuromyopathie de réanimation en particulier). Les curares sont principalement utilisés dans le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et l état de mal asthmatique. Ils peuvent être indiqués dans certains traumatismes crâniens graves avec hypertension intracrânienne rebelle et dans l hyperthermie sévère résistante aux techniques de refroidissement. L approfondissement de la sédation doit permettre d éviter le plus souvent possible leur utilisation. Les curares vont permettre : une adaptation complète au respirateur par abolition de toute activité musculaire en augmentant la compliance thoracopulmonaire ; une diminution des pressions d insufflation ; une diminution de la consommation d oxygène par arrêt de l activité musculaire ; une amélioration des échanges gazeux. Les curares non dépolarisants sont les seuls adaptés à une sédation de longue durée, qu il s agisse du pancuronium, du vécuronium, de l atracurium ou du cisatracurium. Cependant leurs effets cardiovasculaires sont différents : le pancuronium est à l origine d une augmentation de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle et du débit cardiaque sans modification des résistances par effet sympathomimétique indirect et effet vagolytique ; le vécuronium a des effets cardiovasculaires minimes. Il peut être à l origine d une bradycardie, d une diminution de la pression artérielle et de l index cardiaque s il est associé aux anesthésiques et analgésiques ; l atracurium présente l avantage de pouvoir être utilisé en cas d insuffisance rénale et hépatique, mais il peut entraîner une hypotension par histaminolibération ; le cisatracurium est un isomère de l atracurium, métabolisé principalement par la voie de Hoffmann. Il est environ cinq fois plus puissant que l atracurium et, à dose curarisante équivalente, la production de laudanosine est inférieure à celle induite par l atracurium. Son utilisation en sédation de réanimation a été validée. [31] Les curares dépolarisants (succinylcholine) ont une durée d action brève, de l ordre de 5 à 10 minutes. Ils sont dégradés par les cholinestérases plasmatiques. L injection intraveineuse est rapidement suivie de fasciculations, parfois très importantes, puis d une béance de la glotte, ce qui facilite l intubation si l exposition de la glotte est aisée. Ils sont actuellement recommandés pour l intubation en séquence rapide (crash induction). Les curares sont connus comme susceptibles d entraîner des réactions allergiques. La fréquence des accidents graves, évaluée à 1/6500 anesthésies, [32] est vraisemblablement sous-estimée en réanimation et encore plus en médecine d urgence. Les mécanismes immunoallergiques sont de type réaction antigèneanticorps et sont responsables de 75 % des réactions allergiques ; [33] les 25 % restants correspondent à une libération non spécifique d histamine. L antigène en cause est un ion ammonium quaternaire présent dans tous les curares expliquant la grande majorité des réactions croisées. Modalités d administration - schémas d utilisation Les modalités ont été détaillées dans une conférence de consensus, [3] des Recommandations pour la Pratique Clinique [4] et plus spécifiquement pour la réanimation préhospitalière et médecine d urgence dans une conférence d experts. [34] Les recommandations nord-américaines ont été récemment réactualisées. [35] On peut résumer selon les schémas ci-après. Sédation chez le patient en ventilation spontanée L utilisation de médicaments sédatifs chez le patient en ventilation spontanée est limitée par le retentissement ventilatoire qu ils entraînent. Leur emploi impose donc une surveillance clinique rigoureuse et un monitorage continu de la saturation oxyhémoglobinée. Les morphinomimétiques et les benzodiazépines ne sont pas associés car le retentissement ventilatoire est amplifié. États anxieux (Tableau 2) Ils sont traités par des benzodiazépines per os (lorazépam : 3 à 15 mg j 1 ; clorazépate dipotassique : 50 à 200 mg j 1 ; midazolam : 0,1 mg kg 1 ; buspirone : 20 à 80 mg j 1 ). En cas d agitation associée, les neuroleptiques sédatifs sont indiqués Tableau 2. Dénomination commune internationale (DCI), noms de spécialité et doses des principaux médicaments utilisables dans les états anxieux. DCI Nom de spécialité Doses Lorazépam Lorazepam, Temesta 3à15mgj -1 Clorazépate dipotassique Noctran, Tranxène 50 à 200 mg j -1 Midazolam Hypnovel, Midazolam 0,1 mg kg -1 Chlorpromazine Largactil 25 à 600 mg j -1 Cyamémazine Tercian 50 à 600 mg j -1 Amitriptyline Élavil, Laroxyl 50 à 200 mg j -1 Trimipramine Surmontil 50 à 200 mg j -1 Doxépine Quitaxon 50 à 200 mg j -1 5

36-710-A-10 Sédation en réanimation de l adulte (chlorpromazine : 25 à 300 mg j 1 ; cyamémazine : 50 à 600mgj 1 ). Si la composante dépressive est importante, on peut utiliser les antidépresseurs sédatifs (amitriptyline : 50 à 200 mg j 1 ; trimipramine : 50 à 200 mg j 1 ; doxépine : 50 à 200 mg j 1 ). États psychotiques aigus et agitation secondaire à un sevrage Ils justifient les neuroleptiques (halopéridol :5à30mgj 1 ; loxapine : 150 à 600 mg j 1 ). Les sevrages alcooliques peuvent être traités avec efficacité par le tiapride (400 à 1 200 mg j 1 ). États dépressifs Ils nécessitent avant tout des antidépresseurs tricycliques (clomipramine : 50 à 150 mg j 1 ). On peut préférer la viloxazine (200 à 400 mg j 1 ), dénuée d effets anticholinergiques. Les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine (fluoxétine, paroxétine, sertraline, etc.) ont montré leur efficacité et leur sécurité d emploi. Les anxiolytiques sont systématiquement associés. États douloureux Ils requièrent avant tout des morphinomimétiques, la plupart du temps administrés par voie intraveineuse. La technique classique consiste à administrer de la morphine à la dose de 0,15 à 0,20 mg kg 1 (dose de charge), puis en administration continue (0,01 à 0,05 mg kg 1 h 1 ). En fait, afin de limiter les effets secondaires, principalement la dépression respiratoire, la méthode par titration est préférable : la morphine est alors administrée avec une injection de 0,05 mg kg 1 toutes les 5à10minutes. Ainsi, une dose de 3 mg toutes les 7 minutes est acceptable pour un adulte en bon état général. L administration de morphine est arrêtée lorsque l échelle visuelle analogique est inférieure ou égale à 30 mm (ou l échelle verbale simple, EVS 2). Une autre méthode consiste à utiliser l analgésie autocontrôlée par le patient (ACP ou PCA des Anglo-Saxons). Les indications sont nombreuses, sous réserve d un état de conscience normal. Le schéma suivant peut être proposé : pas de débit continu, concentration 1 mg ml 1, bolus de 1 mg, période réfractaire de 10 minutes. Les autres morphinomimétiques sont moins maniables en ventilation spontanée car ils exposent au risque d accumulation et à la dépression respiratoire lors des réinjections. L analgésie locorégionale présente des indications intéressantes en réanimation, notamment dans deux circonstances essentielles : la période postopératoire et la traumatologie thoracique. [36] Elle permettrait notamment d obtenir une diminution de la durée d hospitalisation, de la morbidité et de la mortalité par l intermédiaire d effets non analgésiques, en particulier par ses actions sur le stress postagressif et la composante d hyperactivité du système sympathique. [37] Elle améliore nettement le confort du patient et permet une pratique efficace de la kinésithérapie. Les blocs périphériques peuvent avoir une utilité dans des douleurs postchirurgicales périphériques et localisées. Comme ils ne bloquent que les influx d origine pariétale et non les douleurs viscérales, ils devront s accompagner d une prescription d antalgiques par voie générale. [36] Hormis des protocoles précis dans des chirurgies spécifiques, l utilisation de l analgésie locorégionale au long cours sur des patients de réanimation a été insuffisamment étudiée, notamment dans le risque infectieux ou toxique ; ces techniques posent de nombreux problèmes du fait de la prescription en réanimation de médicaments anticoagulants. De plus, la comparaison avec l analgésie autocontrôlée, plus simple dans son maniement et sa surveillance, mérite d être étudiée. Sédation pour l intubation L intubation à séquence rapide (crash induction) consiste en l administration intraveineuse d un hypnotique d action rapide et d un curare dépolarisant de courte durée d action. Cette induction anesthésique doit être associée à la manœuvre de Sellick afin d éviter tout risque de régurgitation. Cette méthode est actuellement recommandée en réanimation et médecine préhospitalière. [34] Les produits recommandés sont l étomidate dont la maniabilité et la stabilité hémodynamique sont capitales (0,5 mg kg 1 ) et la succinylcholine (1 mg kg 1 ). Si cette association est particulièrement efficace, il faut cependant rappeler que, mis à part le risque allergique déjà signalé, les contre-indications à l utilisation de succinylcholine doivent être scrupuleusement respectées : atteinte musculaire congénitale, syndrome de dénervation, brûlures graves, déficit congénital en cholinestérases plasmatiques, antécédents personnels ou familiaux d hyperthermie maligne, d hyperkaliémie connue ou suspectée, de rhabdomyolyse traumatique. D autres médicaments sont d emploi plus difficile pour l intubation en réanimation et médecine d urgence : Le thiopental est à déconseiller en raison de son retentissement hémodynamique. Le propofol peut, à dose élevée (2 à3mgkg 1 ), permettre l intubation sans adjonction de curare. Néanmoins, son retentissement hémodynamique en limite largement l usage dans le contexte de la réanimation. Le gamma-hydroxybutyrate de sodium n a plus d indications en raison de ses effets secondaires (hypokaliémie, poussée hypertensive, etc.). Le midazolam n est pas supérieur à l étomidate et ses caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques n en font pas un bon agent d induction. Les curares non dépolarisants n ont pas d indication dans l intubation en urgence. La sédation et l analgésie continues doivent être débutées le plus tôt possible après l intubation. L association midazolamfentanyl (midazolam 0,1 mg kg 1 h 1, fentanyl 2 à 5 µg kg 1 h 1 ) est la plus utilisée en gardant à l esprit ses effets vasodilatateurs et hypotenseurs. Sédation chez le patient intubé et ventilé Techniques non médicamenteuses Le patient ventilé nécessite, tout autant que le patient non ventilé, la mise en place de techniques non médicamenteuses. L information fournie au patient, les explications sur les soins et les gestes, la sensibilisation du personnel soignant permettent de prévenir efficacement la plupart des états d agitation sous respirateur. La constatation d un état d agitation, source d une désadaptation du respirateur, impose la recherche systématique d une circonstance déclenchante. Deux grandes sortes de causes sont possibles : les unes sont liées à un dysfonctionnement du respirateur (réglage inadapté des constantes ventilatoires, débranchement, fuites d air accidentelles, engorgement des humidificateurs, etc.), les autres sont liées au patient et à la survenue d une complication intercurrente. La recherche d un état de choc, d une atélectasie, d un pneumothorax, d une embolie pulmonaire s impose avant toute prescription d une sédation. Dans ces situations, l injection en bolus d une benzodiazépine, d un morphinomimétique ou de propofol a des conséquences délétères souvent dramatiques, à type d hypotension profonde et prolongée, voire d arrêt cardiaque. Sédation-analgésie Cette association est souvent nécessaire chez les patients sous respirateur car la multiplicité des gestes entraîne souvent une angoisse ou un état douloureux. La nature et les doses employées sont fonction de chaque patient, de la pathologie causale et de la durée prévisible de la sédation. Sédation courte (< 24 heures) La plupart des essais cliniques randomisés concernant des durées de sédation courtes (< 24 heures) ont comparé l utilisation de midazolam et de propofol en association avec des analgésiques morphiniques. [38, 39] Plusieurs arguments sont en faveur du propofol qui a été retenu comme agent de choix pour les sédations brèves dans les Recommandations pour la Pratique 6

Sédation en réanimation de l adulte 36-710-A-10 Clinique de l ANAES : [4] délai d action et demi-vie d élimination courts, pas de métabolites actifs, qualité de sédation équivalente voire supérieure au midazolam avec un délai d extubation possible raccourci. Chez l adulte, le propofol est donc recommandé, à la dose de 2à5mgkg 1 h 1 quand un réveil et une extubation rapides sont prévus après l arrêt de la sédation (situation postopératoire par exemple) ou si une évaluation neurologique est nécessaire (traumatisé crânien). L association avec un analgésique n est pas obligatoire et l analgésie doit être privilégiée notamment dans le contexte du postopératoire. La morphine à la dose de 1à5mgh 1 expose moins au risque d accumulation que le fentanyl. Le rémifentanil semble intéressant dans cette indication car il permet une programmation de l arrêt de la sédation mais reste à évaluer notamment en raison de son index thérapeutique étroit et de l hyperalgésie à l arrêt brutal. [40] Les doses d analgésie ou de sédatif nécessaires sont d une extrême variabilité selon les patients et le volume de distribution. L adaptation des doses (débit de perfusion) se fera donc par titration pour optimiser la sédation. Des échelles d évaluation de la sédation et de la douleur, intégrées dans des algorithmes décisionnels utilisables aussi par le personnel paramédical, doivent permettre d ajuster les doses au plus près des besoins. L arrivée de systèmes à objectif de concentration (sédation intraveineuse à objectif de concentration, SIVOC) permettant l adaptation des débits de perfusion au site effet, en fonction des caractéristiques du produit et du patient, devrait permettre de prédire la durée de sédation. Pour le propofol, une récente étude multicentrique menée dans des services de réanimation confirme la bonne corrélation entre cibles programmées (système Diprifusor ) et concentrations mesurées. [41] Les auteurs proposent des cibles de concentration comprises entre 0,2 et 2,0 µg ml 1, à adapter par titration en fonction de chaque patient et de sa pathologie initiale. Il est fondamental de poursuivre l évaluation après l arrêt de la sédation pour adapter la prescription d antalgiques (morphiniques ou non) et envisager l introduction d autres thérapeutiques (neuroleptiques, anxiolytiques, etc.). Sédation de longue durée (> 48 heures) Les Recommandations pour la Pratique Clinique préconisent pour la sédation de longue durée et en première intention la morphine associée au midazolam. [4] Le fentanyl est proposé en alternative à la morphine mais expose à un risque d accumulation. Néanmoins, les enquêtes de pratique montrent des réalités très différentes d utilisation des agents sédatifs et/ou analgésiques. [17] Ainsi, si plus de 3/4 des patients ventilés au Royaume- Uni ou en Irlande reçoivent une sédation intraveineuse continue, ce pourcentage n est que de 30 % en Italie. La plupart des répondants utilisent du midazolam mais 35 % d entre eux, tous pays confondus, font appel au propofol. La combinaison midazolam-fentanyl reste la plus fréquente en France, contrairement à la Suède ou au Royaume-Uni où propofol et morphine sont les plus utilisés, voire propofol et sufentanil en Belgique, Allemagne ou Italie. Ces disparités de pratique s expliquent en partie par l absence d agent ou de combinaison idéale pour une sédation prolongée. Le midazolam, comme toutes les benzodiazépines, est intéressant pour ses propriétés sédatives, anxiolytiques, myorelaxantes et amnésiantes mais aussi par sa demi-vie courte spécifique. Son métabolisme peut cependant être perturbé chez les sujets âgés, les patients insuffisants hépatiques ou par certains médicaments dont le métabolisme est lié au cytochrome P450. Hanaoka et al. ont récemment proposé des doses comprises entre 0,03 et 0,06 mg kg 1 pour obtenir une sédation efficace (niveau 4 ou plus de l échelle de Ramsay) chez des patients en période postopératoire sous ventilation mécanique, tout en minimisant les effets indésirables, en particulier hémodynamiques (réduction de la pression artérielle moyenne de moins de 20 %). [42] De plus, la liposolubilité du midazolam entraîne une accumulation avec des retards de réveil plus fréquents qu avec le propofol et une tachyphylaxie est possible sur de longues périodes d utilisation. De même, chez l insuffisant rénal, le métabolite actif du midazolam, l hydroxymidazolam, peut être responsable de retard de réveil. Le propofol garde ici toute sa place, pouvant servir de relais aux benzodiazépines. Le schéma d utilisation repose sur une administration intraveineuse continue mais certains auteurs ont démontré qu une ou plusieurs interruptions quotidiennes pouvaient diminuer la durée totale de ventilation mécanique et l incidence des complications de réanimation. [43, 44] L utilisation de propofol n engendre par ailleurs pas d augmentation des coûts de traitements par rapport au midazolam. [45] En comparant plusieurs stratégies de sédation (propofol 1 % ou 2 % versus midazolam), certains auteurs ont montré non seulement l absence de surcoût lié à l utilisation du propofol mais aussi une économie : le surcoût engendré par le prix plus élevé du propofol est en effet compensé par les économies induites (extubation plus rapide notamment). [46] Néanmoins, quel que soit l agent utilisé, ni les durées de séjour en réanimation, ni les ressources globales allouées ne diffèrent significativement. Compte tenu de ses propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, de l absence de surcoût mais également des avantages liés au propofol 2 %, il est probable que le propofol prenne une place importante dans la sédation de longue durée. Des stratégies alternatives, associant midazolam et propofol à 2 % ont été proposées, combinant les avantages des deux molécules et minimisant les effets secondaires. [46] Utilisation de curares En association avec des benzodiazépines et des morphinomimétiques, l utilisation de curares doit rester une circonstance exceptionnelle. Quelques situations cliniques échappent à cette règle : le syndrome de détresse respiratoire de l adulte, l état de mal asthmatique et l hypertension intracrânienne. Cependant, l indication et le maintien de cette curarisation durant plusieurs jours seront en permanence évalués sous l angle du rapport avantages/inconvénients. Dans le syndrome de détresse respiratoire de l adulte, la curarisation permet d obtenir l adaptation au respirateur et donc d utiliser des modes ventilatoires particuliers (rapport I/E inversé, hypercapnie permissive, ventilation à haute fréquence, épuration extracorporelle de CO 2, etc.), conduisant à une amélioration de l oxygénation tissulaire. [31, 47, 48] Dans l hypertension intracrânienne, l adaptation au respirateur permet de diminuer les pressions intrathoraciques, d abaisser la PaCO 2 et la pression intracrânienne. Les curares actuellement utilisés en réanimation sont les curares non dépolarisants stéroïdiens comme le vécuronium (dose de charge de 0,1 mg kg 1 puis 0,02 à 0,1 mg kg 1 h 1 ), le pancuronium (dose de charge de 0,1 mg kg 1 puis 0,05 mg kg 1 h 1 ), le rocuronium (dose de charge de 0,6 mg kg 1 puis 0,3 à 0,5 mg kg 1 h 1 ), ou ceux de la famille des benzylisoquinolines (atracurium, cisatracurium). Tous ces produits comportent un risque d accumulation, et donc de curarisation prolongée liée à leurs propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, d autant plus élevé qu ils sont administrés en continu. L administration en bolus itératifs doit donc être préférée. [4] Chez l insuffisant rénal ou hépatique, les curares stéroïdiens ou leurs métabolites voient leurs effets prolongés. Parmi les troubles neuromusculaires largement décrits dans la littérature faisant suite à l administration de curares en réanimation, il convient de distinguer ceux résultant d une curarisation prolongée de ceux liés à une véritable polyneuromyopathie dite de réanimation. [49] Sur le plan clinique, les premiers cèdent spontanément au bout de quelques jours tandis que les seconds peuvent persister plusieurs semaines. Sur le plan électrophysiologique, une curarisation prolongée se manifeste par un décrément à la stimulation nerveuse répétée, non retrouvé chez les patients atteints de myopathie. [50] Le monitorage continu de la curarisation en réanimation n annihile pas les risques de curarisation prolongée et de troubles neuromusculaires. 7

36-710-A-10 Sédation en réanimation de l adulte Surveillance et évaluation En raison des nombreux effets secondaires qu ils sont susceptibles de générer, l emploi de médicaments anesthésiques en réanimation impose une surveillance attentive. Cela permet d obtenir un niveau optimal de sédation, d apprécier son retentissement sur la (ou les) pathologie (s) coexistante (s), d adapter les doses à l évolution des fonctions rénale et hépatique et de décider précisément du moment où l on arrête cette sédation. Le respect de ces règles permet d éviter ou de limiter les effets délétères. Éléments de surveillance La bonne conduite de la sédation en réanimation repose sur plusieurs paramètres, cliniques et électroencéphalographiques, et sur la prédiction des concentrations. Surveillance clinique La surveillance est fondamentale et doit dépasser la simple appréciation subjective de l état de conscience du patient. L efficacité de la mise en place de protocoles écrits de sédation et de surveillance, notamment à l aide de scores n est plus à démontrer. [51] Plusieurs scores ont été développés dans le but d évaluer anxiété, douleur et adaptation au respirateur. Tous doivent avoir en commun une bonne reproductibilité et être valides quand ils sont comparés les uns aux autres. Le plus ancien est l échelle de Ramsay (Tableau 3) qui a l avantage d être simple mais est malheureusement peu précis et trop subjectif. [52] D autres scores, plus récents, tentent de prendre en compte des éléments plus fins, notamment comportementaux. [53-57] La sedationagitation scale (SAS) décrite par Riker (Tableau 4) a l avantage de prendre en compte la sévérité de l agitation des patients. [57] La motor activity assessment scale (MAAS) est adaptée de la précédente et propose 7 catégories en fonction de la réponse comportementale du patient à la stimulation. [58] La Vancouver interaction and calmness scale (VICS) a également été validée pour l évaluation de la sédation des patients adultes en réanimation, le plus souvent non intubés, et est intégrée aux recommandations nord-américaines. [35] Les patients sont évalués sur leur niveau d activité ou de repos mais ce test ne prend pas en compte leurs capacités de communication ou d interaction. Deux instruments récents semblent particulièrement Tableau 3. Échelle de Ramsay. Niveau Réponse 1 Anxieux, agité 2 Coopérant, orienté, calme 3 Réponse aux ordres 4 Endormi mais réponse au claquement de mains ou à un bruit intense 5 Endormi mais réponse faible au claquement de mains ou à un bruit intense 6 Pas de réponse aux stimulations nociceptives intéressants car ils ont la capacité de refléter les changements de profondeur de sédation chez un patient d un jour à l autre : l échelle de Richmond qui est corrélée avec le score de Glasgow, le score de Ramsay, la dose de sédatif et le BIS (index bispectral) et l échelle ATICE reflétant la conscience et la tolérance. [59, 60] Chez l enfant, l échelle COMFORT qui comporte 8 items a été validée mais ne concerne pas les patients adultes. [61] Cependant, ces scores prennent insuffisamment en compte la douleur et les facilités de soins. L évaluation de la douleur est en effet difficile en réanimation. La behavorial pain scale (BPS) ne prend pas en compte la conscience mais permet d apprécier la douleur, l agitation et l adaptation au respirateur. [62] Enfin, l échelle visuelle analogique a été validée mais nécessite la coopération du patient. L équipe soignante doit ainsi être à l affût de toute manifestation végétative (tachycardie, hypertension, modifications ventilatoires, etc.) lors des soins, traduisant une analgésie insuffisante. Surveillance électrophysiologique et index bispectral de l EEG D autres techniques plus sophistiquées ont été étudiées mais elles ne rentrent pas dans la pratique courante et ne sauraient être utilisées seules pour monitorer la sédation. Le BIS est dérivé de l analyse spectrale de l électroencéphalogramme (EEG). Le signal recueilli est décomposé en son spectre de fréquences par les séries de Fourier. Le BIS est une échelle numérique de 0 à 100 et a ainsi été utilisé pour quantifier la profondeur de l hypnose en anesthésie puis de la sédation en réanimation. [63] Les travaux ayant étudié la corrélation entre le BIS et les échelles de sédation ont montré des résultats contradictoires, et dans tous les cas, les corrélations étaient faibles. [64-66] Plusieurs inconvénients limitent son utilisation : grande dispersion des valeurs pour un même score sur une échelle conventionnelle, interférences avec l activité musculaire malgré les filtres, absence de corrélation avec le score de Glasgow en cas de troubles de conscience, etc. [67-69] Pour Riess, l utilisation du BIS en réanimation ne semble donc se concevoir que sous certaines conditions et notamment une stabilité de la température corporelle et une faible activité neuromusculaire. [70] Schneider a récemment démontré l intérêt d un score baptisé patient state index (PSI) basé sur le monitorage électroencéphalographique chez des patients de réanimation chirurgicale sédatés par propofol et sufentanil. [71] Les résultats prometteurs de cette technique méritent maintenant d être confirmés par d autres études s intéressant à d autres combinaisons thérapeutiques. D autres techniques comme les potentiels évoqués sensoriels et en particulier auditifs (PEA) ou la contractilité de l œsophage terminal ne sont utilisées actuellement que dans des protocoles de recherche. Leur intérêt clinique en réanimation reste à évaluer. Les PEA mesurent la réponse des centres nerveux souscorticaux et corticaux à une stimulation auditive. Cette technique, essentiellement utilisée en anesthésie, n a pas prouvé sa supériorité au BIS dans la prédiction de la perte de conscience sous propofol par exemple. [72] Dosages et prédictions de concentration Les dosages plasmatiques de propofol ou de midazolam sont techniquement possibles bien que non routiniers. Cela Tableau 4. Échelle d agitation et de sédation selon Riker. [34] 1. Malade non réveillable Réponse minime ou nulle aux stimulations douloureuses, ne communique ni n obéit aux ordres 2. Malade profondément sédaté Bouge spontanément, réveillable aux stimulations physiques, ne communique ni n obéit aux ordres 3. Malade sédaté Difficilement réveillable (à la commande verbale ou la secousse, mais se rendormant rapidement), réponse aux ordres simples 4. Malade calme et coopérant Calme, facilement réveillable, obéissant aux ordres 5. Malade agité Anxiété ou agitation modérée, tentatives de s asseoir, retour au calme sur injonctions 6. Malade très agité Agitations répétées malgré rappels à l ordre, nécessité de contention, morsure de la sonde d intubation 7. Agitation dangereuse Tentatives de retrait des sondes ou cathéters, sortie du lit, agressivité 8

Sédation en réanimation de l adulte 36-710-A-10 s explique par leur coût élevé mais surtout par leur faible intérêt pour le clinicien (hors surdosages massifs pouvant expliquer un retard de réveil par exemple). Par ailleurs, Oldenhof a montré la mauvaise corrélation entre concentration de midazolam et niveau de conscience. [73] Ainsi, la large dispersion des concentrations de midazolam pour des niveaux de sédation comparables rend ces dosages «bruts» inutilisables pour monitorer la sédation. Les techniques basées sur la relation concentration de propofol ou de midazolam /niveau de conscience et utilisées au bloc opératoire en routine sont beaucoup plus informatives pour le clinicien mais ne peuvent être extrapolées telles quelles en réanimation. Les durées d administration sont en effet plus longues et les variabilités interindividuelles considérablement accrues chez des patients aux défaillances multiples et aux thérapeutiques intriquées. Les modèles pharmacocinétique et pharmacodynamique du propofol sont pourtant bien connus et permettent d établir chez des patients sans défaillance multiorganique une prédiction concentration/effet sédatif. [74] Les logiciels de simulation pharmacocinétique intégrés aux dispositifs de perfusion continue type Diprifusor ou Primea peuvent être utilisés pour une meilleure maniabilité en réanimation et réaliser une sédation intraveineuse à objectif de concentration (SIVOC). L objectif est l obtention d une concentration (et donc d un effet), à charge à un programme de calcul validé de pourvoir au débit nécessaire pour l obtenir. Ces modèles tiennent notamment compte de l élimination de l agent sédatif par le temps de demi-décroissance (contextsensitive half-time - CSHT - ou demi-vie contextuelle) qui est le temps que met la concentration à diminuer de moitié au site effet (plasma ou cerveau) lors de la perfusion. Ce paramètre tient compte de tous les volumes et clairances et non de la seule demi-vie d élimination et varie avec la durée de perfusion. Monitorage de la curarisation Ce monitorage est important et son usage devrait se généraliser en cas d utilisation de curares non dépolarisants. En effet, l objectif est le relâchement des muscles respiratoires afin de tenter d augmenter la composante thoracique de la compliance thoracopulmonaire ; or le diaphragme est le muscle le plus résistant aux curares. L administration arbitraire de doses moyennes ne permet pas d atteindre l objectif. L absence de réponse du muscle orbiculaire de l œil à la stimulation d une branche du nerf facial est plus significative d un relâchement diaphragmatique que le monitorage de la réponse musculaire de l adducteur du pouce. [75, 76] Lagneau et al. ont montré qu une curarisation avec pour objectif 2 réponses visuelles sur 4 après train de quatre à l orbiculaire était équivalente en termes de paramètres pulmonaires (pressions de plateau, PaO 2 /FiO 2 ) à une curarisation plus profonde, permettant ainsi une réduction des doses de curares et une récupération plus rapide. [31] La technique est aisée, facilement renouvelable, l apprentissage est facile et le coût est faible. On doit veiller à valider la mesure en écartant les fausses réponses positives liées à une stimulation musculaire directe. Adaptation aux fonctions rénales et hépatiques Les patients nécessitant une sédation présentent fréquemment des atteintes voire des défaillances des fonctions rénale et hépatique. Ces éléments sont à prendre en compte lors du choix et des doses des sédatifs car ces situations exposent au risque de surdosage par accumulation des produits eux-mêmes et/ou de leurs métabolites actifs et augmentation de la fraction libre, non liée aux protéines. En cas d insuffisance rénale La morphine et son métabolite actif, la 6-morphineglucuronide, exposent au risque de sédation prolongée. Le fentanyl, l alfentanil et le sufentanil peuvent être administrés. Le rémifentanil peut également être utilisé en cas d insuffisance rénale puisque son principal métabolite, le GI-90291, bien que d élimination rénale, ne semble pas associé à une prolongation de ses effets opioïdes. [77] La demi-vie du midazolam est augmentée. Pour le diazépam et le flunitrazépam, moins utilisés depuis quelques années, l accumulation du propylène glycol expose au risque d hémolyse, de toxicité auditive, d hyperosmolarité plasmatique. De plus, ce solvant, en concentration excessive, neutralise l héparine et est particulièrement irritant pour l endothélium veineux. La sédation au propofol peut nécessiter des volumes proches de 500 ml exposant au risque de surcharge volémique chez le patient oligoanurique. Parmi les curares, le pancuronium a une élimination rénale qui est fonction de la clairance de la créatinine ; le vécuronium expose également au risque de curarisation prolongée par accumulation d un métabolite actif. Ces curares sont peu dialysables. La demi-vie de l atracurium et du cisatracurium n est pas modifiée par l insuffisance rénale. En cas d insuffisance hépatique La demi-vie des morphinomimétiques, des benzodiazépines et des curares est globalement augmentée. Elle est cependant plus modérée pour le fentanyl et les morphiniques aux coefficients d extraction élevés. Elle n est pas modifiée pour l atracurium et le cisatracurium. Arrêt de la sédation Arrêt progressif souhaitable, sans administration d antagonistes Le retour à un état de conscience normal et la restitution de la réponse ventilatoire à l hypoxie et à l hypercapnie sont d une grande variabilité car ils dépendent, entre autres, de la demi-vie des molécules employées, de leur volume de distribution et des modifications des clairances hépatique et rénale. Après une sédation prolongée, il est donc difficile de prévoir le temps de latence avant la récupération des fonctions vitales. On peut cependant prévoir des délais importants avec le diazépam (demi-vie : 25 à 50 h), le flunitrazépam (demi-vie : 15 à 20 h) mais aussi avec le midazolam malgré sa demi-vie plus courte (1,3 à 3,7 h mais pouvant aller jusqu à 8à53h).Cesmodifi- cations sont encore plus marquées chez les sujets âgés, les obèses ou en cas d administration concomitante de cimétidine, propranolol, disulfiram, isoniazide ou antiprotéases. Il en est de même pour le fentanyl, classiquement à courte durée d action, mais dont la demi-vie d élimination rejoint celle de la morphine chez les patients de réanimation. Des curarisations prolongées ont été également décrites. Les conséquences sont importantes car cette sédation entrave les tentatives de sevrage de la ventilation artificielle. [78] Dans tous les cas et au même titre que des protocoles écrits de sédation et de surveillance ont été développés, des protocoles de sevrage faisant intervenir l ensemble de l équipe (personnel infirmier et/ou kinésithérapeutes) doivent être mis en place. [79, 80] La recherche systématique et quotidienne de critères simples, autorisant la réalisation de l épreuve de ventilation spontanée évite la prolongation inutile de la ventilation mécanique (VM). Cette attitude réduit l incidence des conséquences inhérentes à l utilisation prolongée de la VM : autoextubations, trachéotomies, durée moyenne de séjour en réanimation, etc. Syndrome de sevrage L arrêt de la sédation peut s accompagner de manifestations cliniques d intolérance ou syndrome de sevrage. Les benzodiazépines et les morphiniques sont les agents les plus souvent en cause. La fréquence de survenue des syndromes de sevrage est difficile à apprécier et est probablement sous-estimée en raison des difficultés diagnostiques en réanimation. Le tableau clinique associe des signes digestifs (nausées, vomissements, diarrhées), des signes cardiovasculaires (tachycardie, hypertension artérielle), des signes neuropsychiques 9

36-710-A-10 Sédation en réanimation de l adulte (anxiété, irritabilité, insomnie, syndrome confusionnel), une hyperthermie et parfois des crises convulsives. Le délai d apparition est variable, allant de 24 h à plusieurs semaines. Le sevrage brutal, l utilisation de benzodiazépines à demi-vie courte, l administration de fortes doses et la réversion par le flumazénil ou la naloxone sont des facteurs favorisants. Le traitement repose sur la réintroduction de faibles doses de benzodiazépines et/ou de morphinomimétique, parfois associées à de la clonidine. La dexmedetomidine, avec ses propriétés alpha-2 adrénergiques, pourrait également être utile dans ces circonstances. Administration d antagonistes des benzodiazépines, des morphinomimétiques ou des curares Cette administration ne peut se concevoir que dans le cadre de l évaluation du degré de conscience d un traumatisme crânien ou sous forme de test diagnostique, pour juger indirectement de la concentration sérique de benzodiazépines ou de morphinomimétiques circulants, ou encore d une curarisation résiduelle. L administration répétée de ces antagonistes est difficilement envisageable sans courir un risque majeur d effets secondaires. Le flumazénil antagonise les benzodiazépines, complètement mais transitoirement. Son administration se fait d une manière croissante jusqu à obtention de l effet souhaité (0,2 mg en 15 secondes toutes les minutes ; dose maximale 2 mg). L antagonisation peut entraîner une baisse brutale de la pression de perfusion cérébrale chez le traumatisé crânien si la pression de base est élevée ; son indication doit être discutée si la pression télédiastolique du ventricule gauche est élevée. L angoisse peut réapparaître brutalement et générer un état d agitation aiguë. La naloxone antagonise les morphinomimétiques mais son administration peut favoriser l apparition d une tachycardie et d une poussée tensionnelle. Elle est contre-indiquée en cas de cardiopathie ischémique ou hypertensive. La prostigmine (0,03 à 0,06 mg kg 1 ) antagonise les curares non dépolarisants ; elle est toujours associée à l atropine (10 à 20 mg kg 1 ) pour prévenir les effets parasympathomimétiques. Elle est contre-indiquée en cas de cardiopathie ischémique ou hypertensive, d asthme, de pathologies neuromusculaires et de traitement par les antiarythmiques. Vers une sédation thérapeutique... Toutes les sédations ne semblent pas identiques par rapport aux pathologies causales ou associées et au-delà de la simple sédation «adjuvante» des thérapeutiques de réanimation, les nouveaux agents sédatifs semblent jouer un rôle thérapeutique propre, autorisant à parler véritablement de «sédation thérapeutique». Cette voie de recherche n est pas récente et de nombreux auteurs se sont intéressés au sujet pour montrer des variabilités entre les molécules : kétamine et midazolam chez des patients présentant un syndrome de défaillance multiorganique ; [81] dexmedetomidine et propofol en chirurgie cardiaque ; [22] effets des barbituriques au cours des lésions traumatiques cérébrales sévères sur le débit cérébral et la consommation en oxygène. [82] Intérêt du propofol Les effets du propofol en matière de neurosédation sont désormais bien connus et utilisés chez le traumatisé crânien (TC). La sédation est préconisée dès la prise en charge initiale des TC graves avec pour objectifs le contrôle symptomatique de l agitation, de l hypertonie et des désordres végétatifs, l analgésie et la facilitation des soins et l adaptation à la ventilation mécanique. [83] La maîtrise de ces éléments participe à la stabilisation de l état hémodynamique cérébral et au maintien de l équilibre entre apport et demande cérébrale en O 2. Le propofol permet une diminution de la pression intracrânienne (PIC) tout en maintenant une pression de perfusion cérébrale suffisante. De récents travaux sur des modèles expérimentaux hypoxiques suggèrent un rôle neuroprotecteur propre de l agent anesthésique. [84] Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer ces propriétés, comme une réduction du métabolisme cérébral, une inhibition GABAergique ou plus récemment une diminution des concentrations extracellulaires de glutamate par un mécanisme inconnu mais indépendant des transporteurs de glutamate des cellules gliales (récepteurs GLT1). Ces propriétés sont à rapprocher de l effet antioxydant du propofol démontré in vivo en chirurgie cardiaque par Zhang et al. [85] Les radicaux libres, impliqués dans la pathogénie de nombreuses pathologies de réanimation, et dont la concentration est indirectement reflétée par les concentrations de prostaglandines F2 et la fraction C5a du complément, étaient significativement moins élevés dans le groupe ayant pour agent sédatif le propofol. Sa structure chimique proche de la vitamine E, antioxydant naturel, pourrait expliquer son rôle de capteur de radicaux libres mais les doses auxquelles cet effet se produirait restent controversées : doses thérapeutiques [86] ou doses suprathérapeutiques? [87] De récents travaux expérimentaux ont par ailleurs montré le bénéfice d utilisation du propofol dans le modèle du choc endotoxinique chez le rat. [88] Dans une étude contrôlée, après administration d endotoxine lipopolysaccharidique, le groupe ayant bénéficié précocement de propofol présentait significativement moins de lésions pulmonaires, laissant présager un effet protecteur du propofol. Syndrome du propofol Au même titre que le propofol semble avoir des effets thérapeutiques bénéfiques, des effets indésirables propres ont été rapportés et regroupés sous le terme de «syndrome du propofol». [89] Cette entité clinique pouvant associer une acidose métabolique, une hyperlipidémie, une hyperkaliémie, une rhabdomyolyse et une insuffisance cardiaque ont d abord été observées en pédiatrie, puis chez l adulte, et toujours au cours de l administration de propofol à une dose dépassant la dose recommandée de 4 mg kg 1 h 1. [90] Sa pathogénie a récemment été mise en évidence et a fait intervenir comme facteurs déclenchants l utilisation conjointe de catécholamines et/ou corticothérapie avec le propofol. [91] Au niveau cellulaire, ce dernier semble altérer le métabolisme mitochondrial et l utilisation des acides gras, aboutissant à une inadéquation entre la demande et la consommation d énergie. Le syndrome du propofol est multifactoriel et peut être létal. Il convient donc de l employer avec précautions voire d envisager un autre agent sédatif en cas de sédation prolongée (> 48 h) à fortes doses (> 5 mg kg 1 h 1 ) particulièrement chez des patients présentant une pathologie neurologique ou inflammatoire aiguë. Une surveillance stricte à la recherche d une rhabdomyolyse est conseillée. Conclusion La sédation se définit comme l utilisation de moyens médicamenteux ou non, dans le but de diminuer l anxiété, d assurer une analgésie satisfaisante, de permettre la réalisation de gestes courts mais douloureux et de faciliter le contrôle des voies aériennes et la ventilation mécanique. Dans tous les cas, les méthodes non médicamenteuses devront être utilisées avant la sédation-analgésie médicamenteuse. Cette dernière impose une stratégie institutionnelle et une approche individuelle par patient pour en définir la durée, choisir les médicaments et déterminer la profondeur de la sédation. L évaluation sera pluriquotidienne et l interruption régulière de l administration des sédatifs et/ou des analgésiques permettra un examen clinique du patient et une adaptation au plus près de ses besoins en limitant les effets secondaires. 10

. Sédation en réanimation de l adulte 36-710-A-10 Points forts La sédation a pour objectifs de diminuer l anxiété, d assurer une analgésie satisfaisante, de calmer la douleur et de faciliter le contrôle des voies aériennes et la ventilation mécanique. Elle fait appel à des moyens non médicamenteux, systématiques, et à des moyens médicamenteux. Une approche individuelle par patient permet de définir la durée de sédation (courte < 24 h ou prolongée > 48h), de choisir les médicaments et de déterminer la profondeur de la sédation. La sédation pour les patients en ventilation spontanée fait appel aux benzodiazépines, aux neuroleptiques voire aux antidépresseurs, tout en prenant en compte de manière prioritaire la lutte contre la douleur. La sédation pour l intubation («crash induction») consiste en l administration intraveineuse d un hypnotique d action rapide (étomidate : 0,5 mg kg 1 )et d un curare dépolarisant de courte durée d action (succinylcholine : 1 mg kg 1 ). Pour une sédation courte (< 24 h), chez l adulte, le propofol est recommandé (2 à5mgkg 1 h 1 ). Pour une sédation prolongée (> 48 h), les recommandations pour la pratique clinique préconisent en première intention la morphine associée au midazolam. L association avec un analgésique n est pas obligatoire, mais l analgésie doit être privilégiée notamment dans le contexte postopératoire. L évaluation pluriquotidienne et l interruption régulière de l administration des sédatifs et/ou analgésiques sont indispensables. Les nouveaux agents sédatifs, notamment le propofol, semblent jouer un rôle thérapeutique propre, autorisant à parler véritablement de «sédation thérapeutique». Références [1] Pourriat JL. Sédation en médecine d urgence : urgence pour une définition. Ann Fr Anesth Reanim 2002;21:757-9. [2] Bair N, Bobek MB, Hoffman-Hogg L, Mion LC, Slomka J, Arroliga AC. 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