Particularités épidémiologiques des Cancers chez l'enfant (144a) Professeur Dominique Plantaz Décembre 2003 (Mise à jour mai 2005) Pré-Requis : Notions d épidémiologie, de cancérogenèse et de développement tumoral (item 138 de l ENC) Résumé : Les cancers de l enfant sont des maladies rares, qui ne représentent que 1% de l'ensemble des cancers humains. D une grande diversité, certains types sont rencontrés quasi-exclusivement chez l enfant, voire dès la période néo-natale : il s agit en particulier des tumeurs dites embryonnaires (tumeurs de blastème embryonnaire). La précocité de leur survenue les fait considérer comme des maladies du développement d autant que les facteurs environnementaux ne sont pas reconnus comme responsables ou impliqués de manière importante ou habituelle dans leur genèse. Par contre, leur origine génétique possible a été beaucoup étudiée et certaines tumeurs ont constitué des modèles pour la compréhension de mécanismes de la carcinogenèse : le rétinoblastome, qui a permis la découverte des gènes suppresseurs de tumeurs (chef de file, gène Rb sur le chromosome 11) en est un exemple démonstratif. Les syndromes de prédisposition sont ainsi très variés que rares. Moins de 5% des enfants présentant un cancer relève d'un mécanisme génétique transmis. Néanmoins dans la plupart des cas, les anomalies génétiques qui sous-tendent l apparition de ces tumeurs ne sont présentes que dans les cellules tumorales, en l absence d anomalies constitutionnelles prédisposantes. Certaines tumeurs sont liées à des virus, le plus souvent dans un contexte de déficit immunitaire associé. Le rôle du virus EBV est à souligner. Mots-clés : cancers de l enfant, leucémie, lymphome, tumeur cérébrale, neuroblastome, néphroblastome, sarcome, tumeur germinale, rétinoblastome, tumeur embryonnaire, épidémiologie, facteurs de prédisposition, carcinogenèse. Références : Site du National Cancer Institute : http://seer.cancer.gov/csr/1975_2000/results_merged/sect_28_childhood_cancer _iccc.pdf Liens : Site du National Cancer Institute : http://seer.cancer.gov/csr/1975_2000/results_merged/sect_28_childhood_cancer _iccc.pdf Exercices : 1. Epidémiologie descriptive : elle étudie l incidence et les types de cancers http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 1/8
1.1. Incidence des cancers de l enfant Méthodes d études : La mortalité a pu être étudiée par les certificats de décès, montrant que le cancer représente deuxième cause de mortalité après l âge de 1 an, derrière les décès par accidents chez l'enfant. L incidence est surtout précisée grâce aux Registres, permettant le recueil de données administratives, cliniques et anatomo-pathologiques : En Europe, le registre de Manchester a été ouvert en 1954 ; en France, la création d un registre national des leucémies n a été possible qu en 1995, suivie de celle d un registre national des tumeurs solides en 1999 ; auparavant, seuls des registres régionaux pédiatriques ou des registres départementaux du cancer (indépendamment de l âge) pouvaient fournir des données d incidence très précise et leur évolution. Environ 2000 nouveaux cas surviennent en France chaque année. Résultats : 1.2. Types de cancer Tableau : résultats (D. Plantaz) 40 à 45% des cancers de l enfant sont des leucémies (environ 30%) et des lymphomes (environ 10%). Les tumeurs cérébrales représentent le deuxième groupe de tumeurs avec une proportion de 20 % des cas. Les neuroblastomes représente une entité très importante avec une fréquence d environ 9% des cas. Il s agit d une tumeur très particulière d un très grand polymorphisme clinique et évolutif. Les néphroblastomes et autres tumeurs rénales représentent 8% des cancers de l enfance, suivis des tumeurs des tissus mous (7%), des tumeurs osseuses (5%), des tumeurs germinales malignes (4%), des rétinoblastomes (4 %), des tumeurs hépatiques (2%), des carcinomes (2%) et de diverses entités rares. Par rapport aux cancers rencontrés chez l adulte, il est frappant de constater la grande rareté des tumeurs épithéliales et de leurs localisations bien connues (peau, tube digestif, voies respiratoires tractus génital). A l inverse, la grande fréquence relative des hémopathies malignes est à souligner. 1.3. Influence de l âge, du sexe et particularités ethnogéographiques http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 2/8
Près de 50% des cancers surviennent avant l âge de 5 ans et sont représentés majoritairement par des tumeurs de type embryonnaire, des leucémies et des tumeurs cérébrales. Après l âge de 10 ans, se rencontrent de manière plus prédominante les tumeurs des tissus de soutien (os et parties molles), les lymphomes et les tumeurs cérébrales. Les carcinomes, exceptionnels chez l enfant peuvent se rencontrer (surtout après 10 ans) au niveau de la thyroïde, du cavum ou d autres types encore plus rares. En fonction du sexe, il existe une prédominance masculine avec un rapport M/F de 1.2/1, qui monte même à 6/1 pour les Lymphomes. Certaines particularités ethniques et/ou géographiques ont été mises en évidence, avec (malgré une relative stabilité dans le temps et dans l espace) une incidence globale des cancers qui est la plus élevée au Nigeria (170/1M), et la plus faible en Inde (50/M). En fonction du type de cancer, on a pu noter des particularités importantes avec : une incidence élevée des rétinoblastomes en Inde et au Nigeria et des tumeurs pinéales au Japon, une incidence plus importante des neuroblastomes et néphroblastomes en Europe de l'ouest et aux USA, une incidence très élevée des lymphomes de Burkitt en Afrique de l est (qui représente plus de 80 % des tumeurs solides au Nigeria). 2. Epidémiologie analytique : les facteurs étiologiques des cancers de l enfant 2.1. Les facteurs génétiques sont de 3 types géniques, la maladie dérivant d'une mutation portant sur un seul gène chromosomiques avec déséquilibre génétique par défaut ou excès de matériel chromosomique polygéniques ou multifactoriels. 2.1.1. Cancers héréditaires transmis sur un mode dominant Le cancer est la manifestation essentielle du gène mutant. 2.1.1.1. Le rétinoblastome Le rétinoblastome est familial dans 10 % des cas, et dans ce cas le plus souvent bilatéral et multifocal, de révélation précoce (50 % avant l'âge d'un an) avec une pénétrance élevée (>90%). La maladie se comporte donc dans ce cas comme une maladie autosomique dominante. Toutes les formes bilatérales de rétinoblastome sont héréditaires (20 à 40% des cas), (mais pas forcément familiales à ce stade si le cas index est le premier sujet atteint). A l inverse les rétinoblastomes non héréditaires sont unilatéraux et plus tardifs. Les formes sporadiques sont donc le plus souvent non héréditaires. http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 3/8
La théorie de Knudson des 2 mutations successives d un gène récessif a permis d expliquer les différentes formes du rétinoblastome et a ouvert le chapitre des Gènes Suppresseurs de Tumeur (encore appelés anti-oncogènes), essentiel aussi bien en physiologie cellulaire que dans la compréhension de la carcinogenèse, aussi bien chez l adulte que chez l enfant. Une première mutation prédispose la cellule au cancer ; une deuxième mutation déclenche la prolifération tumorale : dans les tumeurs héréditaires, la première mutation prézygotique et transmise à toutes les cellules germinales et somatiques du sujet. La deuxième mutation, postzygotique affecte une cellule rétinienne. La présence de la première mutation entraîne de manière quasi-obligatoire la survenue de la deuxième dans des cellules cibles (perte d hétérozygotie), en particulier la rétine, mais éventuellement dans d autres tissus, expliquant une autre caractéristique phénotypique des formes héréditaires, le risque accru (x 10) de l'apparition d un second cancer, soit radio-induit de survenue précoce, en cas de traitement par radiothérapie, soit primitif à type d ostéosarcome et mélanome dans n importe quel territoire de l organisme. Dans les formes non héréditaires, les deux mutations sont somatiques, post-zygotiques. Le gène RB1 (13q14) est le chef de file des gènes suppresseurs : la protéine Rb exerce un effet de régulation négative sur le cycle cellulaire. Les formes familiales et les formes bilatérales doivent bénéficier d un conseil génétique et d un dépistage néonatal des tumeurs dans la descendance, ainsi que d un suivi adapté pour le risque de second cancer. 2.1.1.2. Le syndrome de Li-Fraumeni Il a pour caractérisation phénotypique une agrégation familiale de sarcomes dans l'enfance, de cancers du sein, de tumeurs cérébrales et de leucémies. Le modèle de Knudson est applicable pour le gène de la protéine P53, (17p). 2.1.1.3. Les autres tumeurs embryonnaires Des formes familiales de néphroblastomes et neuroblastomes ont été rapportées de manière exceptionnelle, la plupart de ces tumeurs étant sporadiques. Les gènes impliqués dans la carcinogenèse du néphroblastome (WT) ont été localisés sur le chromosome 11p13 surtout à partir de l association à des anomalies congénitales (aniridie, hémi-hypertrophie corporelle et syndrome de Wiedman-Beckwitt) avec aberration chromosomique portant sur ces régions du chromosome 11 (cf infra). 2.1.1.4. Les cancers digestifs héréditaires, polypose familiale (APC) et cancer héréditaire du colon (HNPCC) s expriment essentiellement à l âge adulte 2.1.1.5. Les Néoplasies Endocriniennes Multiples (NEM) sont transmises sur un mode autosomique dominant Les NEM de type 2A et 2B ont en commun la survenue d un carcinome médullaire de la thyroïde (dans100 % des cas) et d un phéochromocytome souvent bilatéral et malin (50 % des cas). Le gène responsable de NEM 2A est le gène RET (10q11). La thyroïdectomie totale prophylactique précoce est indispensable. http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 4/8
2.1.2. Syndrome pré-néoplasiques héréditaires Ils prédisposent inconstamment à une tumeur bénigne ou maligne, unique ou multiple. 2.1.2.1. Les Phacomatoses sont transmises selon le mode autosomique dominant La Neurofibromatose de type I (maladie de Recklinghausen) est la plus importante, affectant 1 sujet sur 2500 ; 20 % des patients présentent des tumeurs bénignes ou moins souvent malignes. Il s agit de tumeurs des nerfs crâniens et périphériques, (neurofibromes), du cerveau et de ses enveloppes, (gliome des voies optiques, méningiome...), de paragangliomes, de neuroblastomes, de rhabdomyosarcome, Le Gène NF1 (17q11.2), code pour la neurofibronine (activateur de GTPase) dont le rôle précis est incomplètement connu. L'incidence de NF1 est multipliée par 6 à 8 dans la population d'enfants atteints de cancer. La sclérose tubéreuse de Bourneville et 3) la maladie de Von Hippel-Lindau associent des dysplasies et des tumeurs, surtout bénignes. 2.1.2.2. Les génodermatoses sont transmises selon le mode autosomique récessif Le Xeroderma pigmentosum est le modèle des syndromes de défaut de réparation de l'adn responsable de 15 % des cancers infantiles en Afrique du Nord. Les lésions cutanées sont déclenchées par l'exposition aux rayons UV évoluant en plusieurs phases : érythème, anomalies de pigmentation, atrophie, sclérose puis apparition d'épithéliomas spino et basocellulaires (>8 ans), de mélanomes, et parfois de sarcomes. Des cancers extra-cutanés sont possibles. L hétérogénéité géno et phénotypique est expliquée par la diversité des défauts enzymatiques entravant la réparation du DNA altéré par les rayons ultra-violets, avec au moins 7 gènes différents. 2.1.2.3. Les syndromes d'instabilité chromosomique sont transmis selon le mode autosomique récessif Ce sont principalement l'ataxie-télangiectasie et la maladie de Fanconi, caractérisées par un taux anormal de fractures chromosomiques spontanées et une sensibilité exagérée aux radiations et aux alkylants. Les cancers résulteraient des mutations favorisées par les anomalies de réparation de l ADN. L'Ataxie-Télangiectasie (Gène ATM - 11q22-23)associe une ataxie cérébelleuse précoce, des télangiectasies cutanéo-oculaires et un risque de cancer de 10 à 15 % : leucémies et lymphomes, mais aussi tumeurs digestives et histiocytoses, liés aux troubles de la différenciation cellulaire, à l'instabilité chromosomique et aux déficits immunitaires, avec susceptibilité au virus d'epstein-barr. La maladie de Fanconi associe des anomalies cutanées, osseuses, et viscérales diverses, une aplasie médullaire progressive et des leucémies aiguës, généralement myéloblastiques (15 %). http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 5/8
2.1.2.4. Les déficits immunitaires congénitaux Ils se compliquent de lymphomes et de leucémies plus tardivement d'épithéliomas, de tumeurs cérébrales et mésenchymateuses. Le risque le plus élevé est rencontré dans le syndrome de Wiskott-Aldrich (>15 %), puis dans l'ataxie télangiectasie (12 %), et l'hypogammaglobulinémie à expression variable. 2.1.3. Aberrations chromosomiques constitutionnelles 2.1.3.1. La trisomie 21 Le risque de leucémie aiguë est multiplié par 15 à 20. Principalement myéloblastiques (60 % dont 30% de mégacaryocytaires M7) ou lymphoblastiques. 2.1.3.2. Le chromosome Y La persistance du Y dans les dysgénésies gonadiques mixtes, (phénotype féminin, gonades atrésiques, caryotype 46 XY 45 X0 ou 46 XY) expose à un risque élevé de gonadoblastomes et de carcinomes de l'endomètre qui augmente avec l'âge (>50 % après 30 ans) imposant la castration précoce prophylactique des gonades atrétiques. 2.1.3.3. Le syndrome de Klinefelter (47 XXY) Est associé à risque de cancers du sein (sur gynécomastie), de leucémies et de tératomes. 2.1.4. Les syndromes malformatifs et dysmorphiques Les associations reconnues à la suite d'observations anecdotiques illustrent les relations étroites entre tératogenèse et oncogenèse et ont pour intérêt le dépistage plus précoce de certaines tumeurs. La prévalence des malformations est d environ 10% chez les enfants atteints de cancer contre 2,5% dans la population générale. 2.1.4.1. Aniridie congénitale et syndrome WAGR L Aniridie (incidence de 1,8 pour 100000 naissances) expose à un risque > 50% de néphroblastome (Wilms Tumor) (dont > 30 % de formes bilatérales). Elle est rencontrée chez 1% des sujets atteints de néphroblastome. Elle peut s intégrer dans un syndrome complet avec des malformations Génito-urinaires, un Retard mental. Ce syndrome correspond à des délétions constitutionnelles du gène WT1 (11p13) 2.1.4.2. Les Anomalies de croissance (syndrome de Wiedman- Beckwith (gigantisme et viscéromégalie) et hémipypertrophie corporelle ou d un membre) http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 6/8
Elles sont associées au néphroblastome, au corticosurrénalome, à l hépatoblastome, et au phéochromocytome. Le locus de mutation est la région 11p15 (WT3 et gène de IGF2) 2.1.4.3. Les cryptorchidies L incidence des tumeurs germinales est multipliée par 40 ou 50, imposant leur traitement chirurgical précoce. 2.1.5. Fratrie Les cas d atteintes concordantes de jumeaux monozygotes sont en faveur du rôle de facteurs génétiques non identifiés ; pour les leucémies, il existe un risque très élevé si un des enfants est atteint pendant la première année. Dans la fratrie d un enfant atteint de cancer, le risque de survenue est glaobalement doublé par rapport à la population générale. 2.2. L environnement Son rôle est considéré comme faible en cancérologie pédiatrique en dehors de situations particulières bien identifiées. 2.2.1. Radiations ionisantes Le risque des irradiations est bien connu (leucémies et cancers de la thyroïde) par les situations suivantes : Explosions atomiques (militaires ou accidentelles) Irradiation médicale pour cancer avec risque accru de cancer secondaire ou pour des pathologies bénignes (évidemment abandonnées) Avec en particulier un risque de cancer thyroïdien accru, après irradiation du cou et en Byélo- Russie après l'accident de Tchernobyl (800 cas). Prophylaxie par l'iodure de potassium indispensable chez les enfants en cas de rejet massif d iode radioactif. Le rôle des procédures diagnostiques est difficile à mesurer mais une épargne de rayonnement X doit toujours être une préoccupation dans l évaluation diagnostic d une pathologie pédiatrique, malgré les progrès des appareils de tomodensitométrie. 2.2.2. Les rayons ultra-violets (UV) En cas de prédisposition génotypique, (xeroderma pigmentosum, albinisme) Accroissement du risque de mélanome lié à l'exposition solaire précoce, imposant une prophylaxie extrêmement rigoureuse chez les enfants. 2.2.3. Les médicaments Rôle reconnu du diéthyhtilbestrol (Distilbène), chez 50 % des filles exposées in utero (pendant les années 50 pour menace d avortement) avec dysplasie du vagin et du col utérin, conditionnant le risque d'adénocarcinomes à cellules claires avec une fréquence de 1 pour 1 000 avant l âge de 35 ans et possible avant l âge de 15 ans) http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 7/8
Les traitement anti-cancéreux et immunosuppresseurs : o Après greffes d'organes, le risque est multiplié par 100 o Après un cancer, le risque de second cancer concerne 1 à 10 % des sujets o Certaines drogues (agents alkylants, étoposide...) et les associations chimioradiothérapie ainsi que certaines pathologies (maladie de Hodgkin) sont reconnues comme plus à risque. 2.2.4. Les agents chimiques et les polluants environnementaux Le rôle possible d'agents chimiques de l'environnement (hydrocarbures, pesticides, et des insecticides...) ou l'alimentation doit être surveillée ; seule, l existence de registres exhaustifs et d une méthodologie rigoureuse, très lourde pourra permettre d exercer une veille sanitaire dans ce domaine, ou peuvent être mis en question le rôle de l exposition dans l enfance vis-à-vis du développement tardif du cancer ou le rôle de l exposition parentale sur la survenue dans l enfance d un cancer dans la descendance. 2.3. Les Virus 2.3.1. Le virus d'epstein-barr EBV est associé dans plus de 90 % des cas au lymphome de Burkitt africains (20 % en dehors de la zone d'endémie). Le génome viral retrouvé dans les cellules tumorales chez des enfants immunodéprimés ; Cela constitue un modèle dans l'étude des relations hôte-viruschromosomes-cancer. EBV est également associé au carcinome indifférencié du nasopharynx, avec une grande fréquence chez les sujets du pourtour méditerranéen et du sud-est asiatique 2.3.2. Le virus de l'hépatite B est associé à l'hépatocarcinome 2.3.3. Le Virus de l'immuno-déficience humaine (VIH) est associé à la survenue de lymphomes, par le biais de la déficience immunitaire http://www-sante.ujf-grenoble.fr/sante/ 8/8