Neutropénies et agranulocytoses médicamenteuses M. AROCK 2013
Cinétique de la granulopoïèse Définition et rappels Le polynucléaire neutrophile Valeurs usuelles : 2000 et 7500 PN/ mm 3 soit 2,0 à 7,5x10 9 /L Aspect caractéristique : noyau polylobé 3 lobes + granulations cytoplasmiques fines = neutrophiles.
Fonctions du PNN - Mobilité - Chimiotactisme L L C C C - Phagocytose - Bactéricidie - Digestion DEFINITIONS PN normaux: : 50 à 75 % des G.B. (2 à 7,5 G/I) DEFINITION : Neutropénie : nombre de polynucléaires < 1,5 G/I, risque infectieux < 1 G/L Agranulocytose : nombre de polynucléaires < 0,3 G/I Issue fatale si non arrêt du médicament
Trois Mécanismes Différents pour les neutropénies et agranulocytoses médicamenteuses 1- Agranulocytose aiguë acquise = agranulocytose iatrogène a)immuno-allergique: nécessite une pré-sensibilisation b)produit ou ses métabolites directement toxiques sur les progéniteurs granuleux 2) Neutropénie liée aux agents de chimiothérapie inhibant le fonctionnement globale de la moelle osseuse TOXIQUE - cytotoxicité directe du médicament sur les progéniteurs granuleux - pas de sensibilisation antérieure - accident dose-dépendant - inhibition in vitro de la granulopoïèse par le médicament - agranulocytose progressive, Lentement réversible à l'arrêt du traitement (2 semaines) IMMUNO- ALLERGIQUE - fixation Ag/Ac sur les granulocytes entraînant leur destruction - sensibilisation antérieure nécessaire - accident non dose-dépendant - inhibition in vitro de la granulopoïèse par le sérum -agranulocytose brutale, souvent sévère (mortalité 3%) -Rapidement réversible à l'arrêt du médicament (1 semaine)
MANIFESTATIONS CLINIQUES ET BIOLOGIQUES A -Mécanisme toxique Découverte : par une NFS systématique dans 80 % des cas par un syndrome fébrile dans 20 % des cas Diminution importante des polynucléaires neutrophiles sanguins Myélogramme pauvre pour la lignée granulocytaire Apparition d'infections (PN < 1G/L) MANIFESTATIONS CLINIQUES ET BIOLOGIQUES B - Mécanisme immunologique Début brutal avec syndrome fébrile, frissons, crampes et arthralgies, résultat de la libération de substances pyrétiques par les PN lysés. Puis infection : angines ulcéro-nécrotiques (les plus fréquentes), atteintes pulmonaires (plus graves), pyélonéphrites, septicémies. Diminution importante des polynucléaires neutrophiles sanguins Myélogramme riche parfois aspect de blocage dans la lignée granulocytaire à des stades immatures
MEDICAMENTS RESPONSABLES D AGRANULOCYTOSES DE TYPE TOXIQUE 1. DERIVES DE LA PHENOTHIAZINE PHENOTHIAZINE PROMETHAZINE (Phénergan) anti-h1 CHLORPROMAZINE (Largactil) PHENOTHIAZINE PROMETHAZINE CHLORPROMAZINE 2. CARBAMAZEPINE (TEGRETOL) utilisé dans le traitement de l'épilepsie 3. AUTRES MEDICAMENTS: Sels d'or Chloramphénicol Pénicillines et céphalosporines Ticlopidine (Ticlid) : antiagrégant plaquettaire Ranitidine (Azantac) : anti H2 MEDICAMENTS RESPONSABLES D AGRANULOCYTOSES DE MECANISME IMMUNOLOGIQUE 1. GENERALITES Médicaments les plus souvent impliqués dans neutropénies d'origine immunologique : antibiotiques, analgésiques, antiarythmiques, antipaludéens, antithyroïdiens. Présence d'anticorps de nature IgM ou IgG dans le sérum du sujet neutropénique. Anticorps? destruction PN et parfois cellules médullaires. - AC? lyse par destruction membrane cellulaire - Cellule porteuse de l'immun complexe? phagocytose par macrophage après activation du C. Révélation des Ac en présence ou non du médicament. Certains Ac réagissent mieux en présence de métabolites : diclofénac. Antigène responsable de la formation d'ac pas connu dans la plupart des cas.
2 DIFFERENTES THEORIES D ACTION DU MEDICAMENT SUR LA FORMATION D ANTICORPS 1 ) Formation de complexes immuns Médicament + facteur soluble plasmatique? complexe? Ac Formation du complexe Ac + médicament se fixant sur granulocytes (récepteur Fc des Ig?) (pour révéler in vitro pré-incuber sérum + médicament et PN ensuite) Ex : quinidine (antiarythmique); amidopyrine (antalgique) 2 ) Mécanisme hapténique Fixation du médicament s/ membrane cellulaire? Ac. (pour révéler in vitro pré-incuber granulocytes + médicament - Laver puis sérum) Ex : Bactrim (Trimétoprime + Sulfamethoxazole)
Mécanisme immunoallergique 1 er contact : M Y Y Y Y Y Y 2 ème contact : M Y M Y C Lyse du complexe immun FACTEURS GENETIQUES Relation entre réponse immune et système HLA - Levamisole * HLA 827 - Clozapine * HLA B16 DR4 DRW3 Différence inter individuelle dans métabolisme des médicaments: Acétyleurs lents? plus grande susceptibilité
FACTEUR AGE Agranulocytoses plus fréquentes chez le sujet âgé (pic entre 50-75 ans) Réduction des doses de médicaments chez le sujet âgé (? néphron?? élimination rénale) FACTEUR SEXE Prépondérance féminine Médication plus importantes? AGENTS CHIMIOTHERAPIQUES AGENTS PHASE-DEPENDANTS a) Phase S-dépendant : antipurines (6 mercaptopurine) antipyrimidines (cytosine arabinoside) b) Phase G2-dépendant : bléomycine c) Phase M-dépendant : vincristine, vinblastine. AGENTS NON PHASE-DEPENDANTS a) Alkylants : cyclophosphamide b) Intercalants : antracyclines
A ) AGENTS NON PHASE-DEPENDANTS 1) Agents alkylants (cyclophosphamide) - Producteurs de radicaux électrophiles => liaisons covalentes avec molécules biologiques - Agent alkylant => 2 pôles réactifs réalisant pontages entre 2 points d un même brin d ADN ou entre 2 brins d ADN => blocage des fonctions de réplication et de transcription 2) Agents intercalants (anthracyclines) - Configuration spatiale => encastrement entre plateaux formés par les bases de l ADN => modification de topologie de l ADN (désenroulement) - Modification de spiralisation => activation des topoisomérases => coupures de l ADN B) AGENTS PHASE-DEPENDANTS 1) Phase S-dépendants a) antimétabolites des bases puriques (adénine et guanine) => 6 mercaptopurine (analogue de l'adénine). b) antimétabolites des bases pyrimidiques (cytosine et thymine) => 5 fluorouracyle (compétition avec précurseurs thymine). c) médicaments bloquant une enzyme nécessaire à la synthèse d ADN => méthotrexate (bloque dihydrofolatesynthetase). 2) Phase G2-dépendants Bléomycine => cassures de l ADN 3) Phase M-dépendants médicaments bloquant la synthèse du fuseau mitotique => vincristine et derivés du taxol
TRAITEMENT Pas de réel traitement spécifique de l agranulocytose iatrogène arrêt immédiat du médicament en cause ou suspect éviter les complications infectieuses : isolement, surveillance clinique. Dès l apparition de fièvre antibiothérapie à large spectre Transfusion de granulocytes possibles Les facteurs de croissance granulocytaire : les G-CSF : utilisés dans le but d accélérer l'hématopoïèse et ainsi accélérer la guérison Agranulocytoses post-chimiothérapie anti-mitotiques : - prise immédiate d antibiotiques dès l apparition de la fièvre - réadaptation des doses d anti-mitotiques