CHU GRENOBLE Exploration de l hémostase chez les patients traités par NACO Pr G Pernod Médecine Vasculaire CH Grenoble
Nouveaux anticoagulants: CHU GRENOBLE Administration orale Action immédiate Demi-vie longue (1 prise/jour) Pas de variabilité individuelle Pas d interaction médicamenteuse / alimentaire Pas de surveillance biologique Bon Rapport bénéfice /risque en clinique
T C A CHU GRENOBLE T Q P Gift from GF
Nouveaux anticoagulants: CHU GRENOBLE L impact des NACO sur les tests usuels d hémostase est fonction: - De la molécule - De la concentration - De la sensibilité du réactif - Du sujet lui-même
Mme Z. 70 ans, admise aux urgences pour un syndrome méningé fébrile Indication d une ponction lombaire mais notion de traitement «pour le cœur», donné par la patiente confuse. Résultats du bilan d hémostase à l admission (19h00): TP: 60 % (INR: 1,3), TCA ratio: 1,6 TP* TCA* TT anti-xa CC (V, II, VII, X) dabigatran (+) + >>> < 0,1 normaux rivaroxaban + (+) iso >>> normaux AVK ++ + iso < 0,1 II, VII, X <<< N Gift from PS sie.p SFAR 2012
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Gift from GF Effet du dabigatran sur le TCA
Gift from GF Effet du dabigatran sur le TCA (patient individuel)
Gift from GF Effet du dabigatran sur le TCA (patient individuel)
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Gift from GF Effet du rivaroxaban sur le TP
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Effets sur l INR La conversion en INR accroît la différence suivant les réactifs, car l INR est calculé avec un facteur de correction établi pour les AVK et non pour les autres anticoagulants. Journal of Thrombosis and Haemostasis Volume 9, Issue 1, pages 133-139, 7 JAN 2011 DOI: 10.1111/j.1538-7836.2010.04098.x Gift http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1538-7836.2010.04098.x/full#f1 from PS sie.p SFAR 2012
INR [none] INR Zones thérapeutiques des AVK: définies par l INR INR cible 2-3 3.0 2.7 2.4 2.1 Les zones thérapeutiques des AVK ne s appliquent pas aux nouveaux anticoagulants oraux INR vs BIBR 953 dabigatran 150 mg bid y = 1.11 + 0.00190 INR <1,5 * x seuil de r 2 sécurité hémostatique = 0.8589 des AVK 1.8 1.5 Cmin Cmax 1.2 0.9 warfarine 0 100 200 300 400 500 Plasma Conc. dabigatran BIBR 953 µg/l [ng/ml] sie.p SFAR 2012 Gift from PS
CHU GRENOBLE L INR n a aucune valeur avec les NACO!!!!
Gift from GF Dabigatran et Fg
TT [-ratio] TT ratio Effet du dabigatran sur l allongement du temps de thrombine Dabigatran 35 30 25 20 Thrombin Time vs BIBR 953 y = 1.33 + 0.06954 * x r 2 = 0.9146 Cmax 15 10 Cmin 12h Gift from PS 5 0 0 100 200 300 400 500 dabigatran µg/l Plasma Conc. BIBR 953 [ng/ml] Le TT conventionel (plasma non dilué) est extrêmement sensible au dabigatran. Un TT proche de la normale permet d exclure la présence de dabigatran dans le plasma sie.p SFAR 2012
Gift from GF Tests usuels: facteurs
Gift from GF Tests usuels: facteurs
anti-xa U/ml Héparine Effet du rivaroxaban sur l activité anti-xa (unités HNF/BPM) rivaroxaban 2,00 1,80 1,60 1,40 1,20 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 0,00 0 20 40 60 80 100 120 concentration rivaroxaban µg/l Les valeurs usuelles d une activité anti-xa (unités héparines) pour les AOC anti-xa sont très supérieures aux «zones thérapeutiques» de l héparine ou des HBPM. Une anti-xa < 0,1 U/ml permet d exclure la présence de rivaroxaban dans le plasma Gift from PS sie.p SFAR 2012 220 0,4-0,7 HNF 0,6-1,2 HBPM
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Gift from GF En conclusion
Comment mesurer l activité anticoagulante des nouveaux anti-thrombotiques?
Mesure de l activité anticoagulante Quels tests? Tests globaux : TCa, TP, Temps de thrombine Disponibles dans tous les laboratoires, réalisation facile, peu couteux Peu spécifiques, pas toujours corrélés avec les concentrations plasmatiques (concentrations élevées) Tests ciblés : anti-xa, anti-iia Spécifiques, moins de variabilité/tests globaux Bonne corrélation avec concentrations plasmatiques Calibrants disponibles pour rivaroxaban et dabigatran : 50, 250 et 500 ng/ml ou 0, 100, 250, 500 ng/ml Disponibilité dans les laboratoires?? Gift from IG
Dabigatran : tests spécifiques-activité anti-iia Temps de thrombine dilué (Hemoclot ) Gift from IG Stangier, Clin Pharmacokinet, 2008 Van Ryn J, Thromb Haemost 2010
Mme Z: 67 ng/ml Geste dangereux immédiatement Fonction rénale normale (Cockroft: 100 ml/min) HEMOCLOT (diluted thrombin time) ½ vie moyenne: 12h Geste probablement réalisable dans la matinée suivante ECA (Ecarin chromogenic assay) Un taux < 20 ng/ml, ou un TT normal autorisera la PL Gift from PS sie.p SFAR 2012 Douxfils J et al. Thromb Haemost 2012;107: 985-97
Log (DO/min) STA -Liquid anti-xa (Stago), Rivaroxaban : tests spécifiques mesure de l activité anti-xa 0,2 Concentration Mesure 0 ng/ml 1,063 DO/mn 0 ng/ml 1,058 DO/mn 0-0,2 95 ng/ml 0,730 DO/mn 95 ng/ml 0,739 DO/mn -0,4 249 ng/ml 0,343 DO/mn 249 ng/ml 0,342 DO/mn -0,6 459 ng/ml 0,117 DO/mn 459 ng/ml 0,119 DO/mn -0,8-1 0 100 200 300 400 500 Concentration en ng/m l Gift from IG
Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml) Dabigatran 220 mg od (van Ryn TH 2010) 150 mg bd (Stangier Clin Pham 2008) 183 (5-95 perc : 64 447) 37 (5 95 perc : 10 96) (24h) 254 (+/- 70.5) 80.3 (18.7) (12h) Rivaroxaban 10 mg od (Mueck TH 2008)* 125 (5-95 perc : 91-195) 20 mg od 215 (5-95 perc : 22-535) 9 (5 95 perc : 1 38) (24h) 32 (5 95 perc : 6-239) (24h)
Femme 84 ans - ACFA 75 mgx2 depuis 4 mois ClCr = 32 ml/min Hémorragie fatale (fécalome) Femme 89 ans ACFA 110 mgx2 depuis 5 mois CrCl = 29 ml/min Epistaxis à répétition Bilan pre-op TCa (M/T) = 6,5 TQ incoagulable Dabigatran = 5600 ng/ml TCa (M/T) = 2,7 TQ (M/T) = 2,4 Dabigatran = 2670 ng/ml Gift from IG
Dabigatran : TCA Gift from IG Douxfils J, Semin Thromb Hemost, 2012
Dabigatran Douxfils, Thromb Haemost 2012
Rivaroxaban Hillarp, J Thromb Haemost 2010
CHU GRENOBLE Remerciements: Geneviève Feryburger Isabelle Gouin Pierre Sié