IMPD: Comment construire son dossier Qualité Isabelle BOSQ Responsable Adjointe CMC&RA Pharm D., M. Sc i.bosq@amatsigroup.com 06Juillet 2016 Séminaire ARC Pharma
Sommaire de la présentation - Basée sur l expérience d Amatsigroup - Ne concerne que les «IMP under tests» - Ne concerne pas les produits biologiques, les radiopharmaceutiques et les médicaments à base de plante 1) Cadre réglementaire 2) Construire la partie Qualité de l IMPD - Partie S - Partie P 2 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Cadre réglementaire Actuel - EU Clinical Trials Directive - Directive 2001/20/EC - EU Directive relating to medicinal products for human use 2001/83/EC - EU Good Clinical Practice (GCP) - Directive 2005/28/EC À venir - EU Clinical Trials Regulation (EU regulation No 536/2014) Publiée au JO de l UE du 27 Mai 2014 Abroge la Directive 2001/20/EC Applicable en Octobre 2018 (EMA/760345/2015 Endorsed) Directive 2001/20/EC ne sera plus applicable en Octobre 2021 3 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Cadre réglementaire Guideline spécifique IMPD Guideline actuelle - Guideline on the Requirements to the Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation Concerning Investigational Medicinal Products in Clinical Trials (CHMP/QWP/185401/2004 final) Guideline à venir - Guideline on the Requirements to the Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation Concerning Investigational Medicinal Products in Clinical Trials (CHMP/QWP/834816/2015 Draft) 4 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Cadre réglementaire Guideline spécifique IMPD - La structure requise pour la partie Qualité de l IMPD suit globalement le format standard CTD du Module 3 et est décrite dans cette guideline. Drug Substance: Partie S Investigational medicinal product under test: Partie P Appendices: Partie A Regional information: Partie R - L IMPD doit être un document pragmatique et concis. 5 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Cadre réglementaire Guideline spécifique IMPD Apports de la future guideline (draft) - Apporte des éléments supplémentaires par rapport à la précédente version: - Précisions sur les produits radio-pharmaceutiques - Précisions sur les produits à base de plantes - Addition des «Auxilary Medicinal Products» - Impuretés: focus important - Suivi du profil des impuretés au cours du développement (Partie S et Partie P) - Stabilité: proposition d un guide pour l extrapolation de la «shelf-life» (Partie P) 6 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Et la Qualité dans tout ça? GMP Eudralex Vol.4 Annexe 13 Qualité des matières entrantes Libération Pharmaceutique Validation méthodes analytiques Lot Clinique GMP Contrôle de la Qualité - Stabilité Fabrication Lot Clinique Packaging primaire 7 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Et la Qualité dans tout ça? GMP IMPD IMP Sécurité Patient 8 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Partie Qualité de L IMPD On construit son IMPD comme on construit son produit Profil du produit (TPP) Design de l étude clinique Quelle énergie met-on dans le développement pharmaceutique? 9 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Partie S Généralités - Comme pour une AMM, 3 façons différentes de fournir les informations sur la Substance Active (SA) - Référence à un ASMF - Soumission d un CEP (EDQM) - Rédaction d une Partie S - Si plusieurs fabricants de SA sont impliqués (production complète ou partielle), une Partie S sera présentée pour chaque fabricant 10 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Partie S Généralités - 6 pôles importants Procédé de Synthèse S.2 Impuretés S.3.2 Procédures analytiques S.4.2 Spécifications S.4.1 Stabilité S.7 Validations Analytiques S.4.3 11 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Partie S Spécifications Spécifications S.4.1 - Points importants: - Aspect - Identification - Dosage de la SA - Impuretés - Propriétés physiques - Teneur en eau (hygroscopicité, forme hydratée) - Polymorphisme - Propriétés liées à l «intended use» - PSD 12 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Partie S Impuretés Impuretés S.3.2 Impuretés organiques Synthèse chimique (By-products) Starting materials Produits de dégradation Attention Impuretés mutagènes - Structures d alerte (ICH M7) Impuretés Solvants résiduels Impuretés inorganiques 13 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Partie S Profil d impuretés continuité entre les phases cliniques Impuretés S.3.2 NON ICH Développement de la SA ICH Q3A(R2) En phase I Non recommandé d utiliser une SA «super»purifiée (même si lot GMP) Qualitatif Pas d apparition de nouvelles impuretés Quantitatif Diminution des teneurs en impuretés 14 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Partie S Études de stabilité Stabilité S.7 - Prérequis: identification des paramètres critiques pour la stabilité de l API Pour cela, il serait confortable de réaliser des études de dégradations forcées sur la SA au préalable: - Déterminer les voies de dégradations chimiques de la SA (hydrolyse acide/alcaline, voie oxydative, température, lumière...), - Générer des données «support» pour la stabilité long terme de la SA - Devraient être réalisées en amont de la formulation, avant la Phase I - Études «long terme» (date de retest) 15 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Partie S Méthodes et validations analytiques - Méthodes - Description de tous les tests inclus dans le tableau de spécification pour le contrôle de la SA - Possibilité de se référer à la Ph. Eur. - Validations - Cf. Partie P - Cross-validation si changement de méthode analytique (attention profil d impuretés) Procédures analytiques S.4.2 Validations Analytiques S.4.3 16 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Partie S Et Partie P - La partie S doit être reliée à la Partie P correspondante En d autres termes: les caractéristiques physico-chimiques décrites pour la SA doivent être en adéquation avec la formulation du médicament expérimental décrite en Partie P - Point de vue du FABRICANT de la SA: Doit être informé de l utilisation de la SA (forme galénique?) Le développement de la SA devrait être en avance sur celui du futur lot clinique 17 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Partie S Et Partie P - Point de vue du FORMULATEUR: - Polymorphisme - Solubilité, log P, pka - Hygroscopicité - Stabilité de la SA sensibilité O 2, humidité, lumière... - Point de vue de l ANALYSTE: - Spécifications de la SA - Méthodes de contrôle de la SA - Profil d impuretés 18 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Partie S Conclusion - Important de figer un grand nombre de caractéristiques de la SA (ex:physiques) avant la Phase I - Impact potentiel sur la biodisponibilité EFFICACY SAFETY 19 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Développement pharmaceutique et IMPD Trouver le meilleur équilibre pour: - Recueillir les données pour constituer l IMPD, - Anticiper les exigences des BPF pour le lot clinique, - Assurer la sécurité du patient 20 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Stratégie de développement GMP Fabrication Lot Clinique Fabrication Lot Technique Etude de Formulation 21 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Stratégie de développement FORMULATION LOT TECHNIQUE LOT CLINIQUE - Développement formulation en fonction des caractéristiques de la SA et de la voie d administration choisie pour l étude clinique - Développement des méthodes analytiques (indicatrices de stabilité - dégradations forcées de la formulation) - Études de stabilité (40 C/75%RH -> 50 C...) - Choix du packaging primaire - Etude de la faisabilité technique pour la fabrication des lots technique(s) et clinique(s) lots «labo» - paramètres «critiques» Sélection de la formule Partie P.2 22 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
FORMULATION Partie P.2 Pharmaceutical development Bâtir les fondations du futur médicament Plan proposé pour la partie P.2: - Propriétés de la SA - Choix des excipients - Justification du choix de la formulation - Essai(s) de formulation - Description fabrication paramètres (critiques) du procédé - Conclusion 23 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
FORMULATION Partie P.2 Pharmaceutical development Ce n est pas parce que l on est en Phase I que l on doit ne rien mettre en partie P.2 Forme solide «simple» Ex: comprimés Forme liquide Ex: solution injectable Criticité du développement!!! Paramètres potentiellement critiques - Granulométrie, polymorphisme (SA) - Paramètres procédé (dureté, désintégration ) - Test de dissolution Paramètres potentiellement critiques - Solubilité SA - Paramètres microbiologiques stérilité et endotoxines 24 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
FORMULATION Développement analytique HPLC - Développement des méthodes HPLC sur lot labo - Dosage PA - Dosage des Produits de Dégradations - Etude de dégradation forcée pour optimisation de la séparation chromatographique (si pas de données sur la SA) - Cette méthode doit être indicatrice de stabilité, elle doit être spécifique vis à vis des Produits de Dégradations potentiels, et cela dès la Phase I 25 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Stratégie de développement FORMULATION LOT TECHNIQUE LOT CLINIQUE - Doit être représentatif du lot clinique (même site de fabrication, même procédé, même composition, même taille de lot future guideline) non BPF - Vérification des paramètres du procédé IPC (P.3.3 et P.3.4) - Validation du procédé de fabrication (non-standard) et des paramètres de stérilisation (médicaments stériles) (P.3.5) Vérification faisabilité du lot Clinique Parties P.3, P.5, P.8 26 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Stratégie de développement FORMULATION LOT TECHNIQUE LOT CLINIQUE - Validations des méthodes analytiques (chimie + microbio) (P.5.3) - Établissement des spécifications sur le PF (P.5.1) - Contrôle en fin de fabrication (Batch analysis data P.5.4) - Études de stabilité long terme + cond. Acélérées (P.8): durée de validité du futur lot clinique Vérification faisabilité du lot Clinique Parties P.3, P.5, P.8 27 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Validations analytiques HPLC P.5.3 LOT TECHNIQUE Développement du médicament Phase I Phase II Phase III AMM Validation a minima (non ICH) Spécificité Linéarité LOD/LOQ Exactitude 100% (X3) Répétabilité (1 série) «Full» Validation ICH Q2(R1) Spécificité Linéarité LOD/LOQ Exactitude 80%-100%-120% (X3) Répétabilité Précision intermédiaire 3séries (2 jours, 2 opérateurs, 2 systèmes HPLC) Robustesse 3 facteurs 28 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
LOT TECHNIQUE Autres Validations Développement du médicament P.5.3 Ne pas oublier les critères microbiologiques à valider selon la Ph. Eur. (même niveau que l AMM) - Test de Stérilité - Contamination microbienne (DGAT-DMLT)/ Bioburden (DGAT) 2.6.12 - Germes spécifiés 2.6.13 - Endotoxines 2.6.14 Safety 29 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Spécifications du PF P.5.1 LOT TECHNIQUE - Points importants: Développement du médicament - Aspect - Identification du principe actif - Dosage du principe actif - Dosage des Produits de Dégradations - Tests spécifiques à la forme galénique: - Uniformité des préparations unidoses (2.9.40) - Dissolution, test de désagrégation - Teneur en eau - ph - Tests microbiologiques - Les limites d acceptation peuvent évoluer au cours du développement 30 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
LOT TECHNIQUE Études de stabilité P.8 Proposition: à effectuer sur le lot technique - Lot représentatif - «long terme» + conditions accélérées (ICH) - Couvrent la durée de l étude clinique Objectifs: - Établir durée d utilisation du futur lot clinique - Extrapolation possible (sous conditions...) - Future guideline: X4 jusqu à une shelf-life de 12 mois x + 12 mois pour une shelf-life > 12 mois - A justifier dans le dossier 31 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Stratégie de développement FORMULATION LOT TECHNIQUE LOT CLINIQUE - Contrôle complet du produit fini - Packaging secondaire - Libération pharmaceutique GMP - Étude de stabilité: - monitoring possible Phase I et II (T0-Tfinal) - Phase III (lots pilotes réglementaires): Full ICH Les données du Lot Clinique sont peu souvent présentées dans l IMPD 32 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité
Conclusion QUALITY SAFETY EFFICACY Merci de votre attention 33 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité