CHAPITRE 11 : L'IMMUNITÉ ADAPTATIVE

CHAPITRE 11 : L'IMMUNITÉ ADAPTATIVE

Introduction L immunité innée, même si elle représente un système de défense efficace, parfois ne suffit pas à enrayer l infection. Dans ce cas, l organisme va initier une autre réponse immunitaire plus lente mais spécifique et très efficace : l immunité adaptative. Problèmes : Comment cette immunité se met-elle en place? Quelles cellules servent de support à cette immunité et par quels mécanismes parviennent-elles à éliminer les agresseurs de l organisme.?

1. De l immunité innée à l immunité adaptative. Cellule dendritique Agent infectieux Phagosome Digestion de l agent (Phagolysosome) Lysosome Récepteur PRR Fusion des lysosomes Phase d adhésion Phase d ingestion Phase de digestion Fragment de l agent infectieux Si l infection persiste Initiation de la réponse adaptative dans un ganglion lymphatique Molécule du CMH Migration vers les ganglions lymphatiques Cellule dendritique devient une CPA Digestion partielle de l agent infectieux par les cellules dendritiques Phase de rejet des déchets Les étapes de la phagocytose et le rôle des cellules dendritiques dans l initiation de la réponse adaptative Déchets de la digestion

Après avoir réalisé la phagocytose, les cellules dendritiques vont quitter le lieu de l infection et gagner les organes lymphoïdes (ex. les ganglions lymphatiques) dans lesquels elles vont présenter aux lymphocytes le complexe CMH-peptides. (on parle de cellules CPA : Cellules Présentatrice de l Antigène) Ce complexe peptide CMH va donc constituer un signal indispensable à l activation des cellules de l immunité adaptative.

2. Les anticorps : agents du maintien de l intégrité du milieu extracellulaire A. Structure de la molécule d anticorps et spécificité Correction TP 18 Après avoir suivi les étapes de la 1 ère partie de la fiche technique. 2 petites chaînes légères L et M 2 grandes chaînes lourdes H et I Les chaînes sont reliées entreelles par des ponts disulfures

Les chaînes légères L et M contiennent chacune 215 acides aminés. Les chaînes lourdes H et I contiennent chacune 457 acides aminés La comparaison des deux chaînes lourdes montre qu'il n'y a aucune différence entre elles, de même pour la comparaison des deux chaînes légères. Zone variable Zone constante La comparaison des chaînes lourdes entre elles pour 4 anticorps différents montre une variabilité importante des séquences jusqu'au 117 acides aminés, ensuite les séquences sont relativement conservées, il y a très peu de différences. La comparaison des chaînes légères entre elles pour 4 anticorps différents montre, comme pour les chaînes lourdes, une variabilité importante des séquences jusqu'au 112 acides aminés, elles sont ensuite identiques.

Chaînes légères Chaînes lourdes Nombre d acides aminés Chaînes lourdes «H» (Heavy) Chaînes légères «L» (light) 457 215 Parties variables Pont disulfure Parties constante Parties constante On peut supposer que l'anticorps est spécifique d'un antigène grâce à la variabilité de ses parties variables. C'est donc certainement à ce niveau que s'effectue la reconnaissance avec un antigène

Le site de fixation de l'antigène est situé dans la même zone pour les 3 anticorps, aux extrémités des chaînes lourdes et légères.

*L and 1-112 *H and 1-117 Après coloration des parties variables des chaînes légères et des chaînes lourdes en orange, on observe bien que le site de fixation de l'antigène s'effectue aux extrémités de ces parties. Les parties variables d une chaîne lourde et d une chaîne légère forment donc un site de reconnaissance d un antigène spécifique. Chaque anticorps possède donc deux sites de reconnaissance identiques et spécifiques d un antigène. Les anticorps sont des molécules solubles libérées dans les liquides extracellulaires et capables de se lier, grâce à leurs sites anticorps, à des antigènes dont la forme est complémentaire de celle des sites. C'est la réaction antigène-anticorps.

2. Les anticorps : agents du maintien de l intégrité du milieu extracellulaire B. La formation de complexes immuns : une neutralisation de l'antigène Schématisation de complexes immun VIH = antigène Chaînes lourdes Ponts disulfure Chaînes légères GP 120 = déterminant antigénique Partie variable = site de reconnaissance : SPECIFICITE Partie constante : identique pour tous les Ac Antigène = bactérie Chaînes lourdes Ponts disulfure Chaînes légères déterminant antigénique Partie variable = site de reconnaissance : SPECIFICITE Partie constante : identique pour tous les Ac Lorsque l'anticorps se fixe sur l'antigène : Si l'antigène est une molécule soluble (ex : toxine microbienne), le résultat est la formation de complexes immuns. Ceux-ci sont insoluble et précipite (cf.réaction d Ouchterlony TP 19) Si les molécules antigéniques sont fixées sur la paroi d'une cellule : bactérie ou virus, les anticorps vont s y accrocher et bloquer la cellule. Les anticorps ont donc pour fonction essentielle de neutraliser les antigènes, c'est à dire de les rendre biologiquement inertes mais ils ne les détruisent pas

Photographies d un complexe immun et d un anticorps antigène anticorps

2. Les anticorps : agents du maintien de l intégrité du milieu extracellulaire C. La phagocytose : un mécanisme innée d'élimination des complexes immuns La précipitation de la SAB est permise par une fixation des anticorps sur la SAB qui forme alors des complexes immuns. Cette précipitation est possible uniquement lorsque les chaînes sont liées entre-elles (présence de ponts S-S) et grâce aux parties variables des chaînes légères et lourdes (Les deux chaînes légères et lourdes doivent être associés). La phagocytose est permise par la fixation de la partie constante des anticorps sur un récepteur membranaire des phagocytes (macrophages, granulocytes etc).

Correction TP 19 Les protéines en général et les immunoglobulines ou les substances antigéniques en particulier, possèdent la propriété de diffuser, (dans toutes les directions) dans la gélose. S il s avère qu un sérum contient des anticorps (immunoglobulines) spécifiques d une des substances antigéniques présentes, il y aura alors formation, à égale distance des deux puits concernés, d un précipité en forme d arc (arc de précipitation) correspondant au complexe immun dans le cas contraire, aucune réaction n aura lieu entre les deux solutions, la zone de contact reste invisible.

Répartition des produits dans la boite de pétri Produit anti-venin à tester Il contient des anticorps dirigés contre les différents antigènes contenus dans les venins de vipères Venins de vipères population A (sud de l'italie) Venins de vipères population B (Centre et Nord de l'italie) Venins de vipères population C (Région Alpine France et Italie) Venins de vipères population D (Centre et Midi Pyrénées de la France) Venins de vipères population E (France Région Pyrénéenne) La présence d'un arc de précipitation entre le produit à tester et les différents venins indiquera que les anticorps du produit anti-venin sont efficaces, dans le cas contraire, le produit est inefficace.

Exemple de résultat Produit anti-venin à tester Venins de vipères population A (sud de l'italie) Venins de vipères population B (Centre et Nord de l'italie) Venins de vipères population C (Région Alpine France et Italie) Venins de vipères population D (Centre et Midi Pyrénées de la France) Venins de vipères population E (France Région Pyrénéenne) Arc de précipitation Dans ce cas, le produit anti-venin est efficace contre les venins des population C, D et E donc contre les vipères française. Ce produit est donc commercialisable en France.

Exemple de résultat A B E D C

Cas 1 : réaction antigène anticorps (arc de précipitation) Cas 2 : pas de réaction antigène anticorps (pas d arc de précipitation) Légendes utilisées : Anticorps du produit anti-venin Antigènes de venins de serpent

2. Les anticorps : agents du maintien de l intégrité du milieu extracellulaire D. De la détection de l'antigène à la production d'anticorps Lorsqu un élément étranger (portant un antigène) pénètre dans l organisme, il va être détecté par des Lymphocytes B spécifiques portant un Anticorps membranaire capable de se lier à cet antigène. En effet, parmi les millions de clones différents de, préexistants avant tout contact avec l antigène, sont donc sélectionnés seulement les clones capables de reconnaître l'antigène. Cette reconnaissance active ces qui vont alors proliférer puis se différencier. Lymphocyte B Plasmocyte : une cellule sécrétrice d'anticorps Noyau Différenciation Mitochondrie Réticulum endoplasmique Vésicule de stockage des Ac

sélectionné Antigène 1 Sélection clonale 2 Prolifération clonale des activés 3 Différenciation mémoires Plasmocytes Sécrétion d'ac de même spécificité que le sélectionné RQ. Ce schéma est volontairement incomplet, il sera complété ultérieurement avec le rôle des LT4

3. Les lymphocytes T: agents du maintien de l intégrité des populations cellulaires. A. La détection des cellules infectées par les lymphocytes T8 Outre les, l'organisme contient des lymphocytes T, ou LT. Produits dans la moelle osseuse, ils achèvent leur maturation dans le thymus où ils acquièrent leurs marqueurs membranaires spécifiques, les récepteurs T. Les lymphocytes T8 possèdent également un marqueur spécifique : le marqueur CD8 qui les différencie d une autre population de lymphocytes T : les LT4. Les récepteurs T sont des protéines spécialisées dans la reconnaissance des antigènes lorsqu'ils sont présentés sur les cellules de l'organisme. Chaque clone de LT8 ne possède qu un seul type de récepteur T spécifique d un type d antigène, comme pour les. Fragment de l agent infectieux Cette réponse adaptative va être permise par une reconnaissance spécifique entre le récepteur T d'un clone de lymphocyte et l'antigène associé à un marqueur du CMH (marqueur du soi) Initiation de la réponse adaptative dans un ganglion lymphatique Molécule du CMH Migration vers les ganglions lymphatiques Cellule dendritique devient une CPA

Rappel : Destruction des complexes immuns et formation de l'association Antigène CMH. Le phagocyte devient une CPA

CPA : cellule dendritique ou cellule infectée Sélection clonale Antigène 1 Reconnaissance LT8 2 Prolifération clonale des LT8 sélectionnés LT8 LT8 LT8 LT8 LT8 mémoires 3 Différenciation LT8 LT8 LT8 Cytotoxiques Récepteur T Association entre un fragment antigénique (produit de la phagocytose) et un marqueur membranaire (CMH)

3. Les lymphocytes T: agents du maintien de l intégrité des populations cellulaires. B. L'élimination des cellules anormales Cellule infectée Lymphocyte T cytotoxique Lyse cellulaire : destruction de la cellule infectée et des virus présents dans cette cellule Pores fabriqués par la perforine Vésicule libérant de la perforine

4. Les lymphocytes T4 : pivots des réactions immunitaires spécifiques A. Les LT4 : "chef d'orchestre" de la réponse immunitaire. Le 1 er document montre que les seuls ou les LT seuls ne permettent pas une agglutination (formation de complexe immun) des GRM (jouant le rôle d'antigène dans ces expériences). Il y a nécessité d'une collaboration des LT (LT4 particulièrement) et des pour parvenir à une réaction immunitaire se traduisant par une agglutination des GRM Ce document montre qu'il existe une substance : l'interleukine 2, produite par les LT4 et qui permet l'activation et la prolifération des LT et des Représentons ces informations sur les schémas précédents

LT8 sélectionné CPA : cellule dendritique ou cellule infectée Antigène Fabrication et libération d interleukine 2 par le LT4 sélectionné LT4 sélectionné Prolifération Prolifération et différenciation des LT8 en LTc LT4 auxiliaire LT4 mémoire Différenciation Interleukine 2 Récepteur à l'interleukine 2

CPA : cellule dendritique ou cellule infectée sélectionné 1 Antigène Interleukine 2 Récepteur à l'interleukine 2 Sélection clonale LT4 sélectionné 2 Prolifération clonale des activés Prolifération Différenciation en LT auxiliaire 3 Différenciation mémoires Plasmocytes Sécrétion d'ac de même spécificité que le sélectionné

Les LT4, pivots des réactions immunitaires LT8 sélectionné CPA AG sélectionné Récepteur à l interleukine Interleukine 2 1 LT8 AG Fabrication et libération d interleukine par le LT4 sélectionné 1 mémoires 1 2 LT8 Prolifération LT8 LT8 LT8 LT8 LT4 sélectionné Prolifération LT a LT A LT A Différenciation 3 LT Auxiliaire Prolifération 3 Différenciation 3 Différenciation LT8 LT8 LT4 m m m m m LT Cytotoxiques LT8 mémoires 1 2 3 LT4 mémoires Phase de reconnaissance et de sélection clonale Fabrication et libération d interleukine par le LT4 sélectionné Phase de prolifération et différenciation des clones sélectionnés sensibles à l interleukine Anticorps Plasmocytes

4. Les lymphocytes T4 : pivots des réactions immunitaires spécifiques B. Les LT4 : cellules cibles du VIH Dans le cas du SIDA, les virus VIH pénètrent rapidement dans les LT4 (ou dans les macrophages) car ces cellules sont les seules à posséder un marqueur membranaire : la protéine CD4, qui est indispensable à l ancrage du virus sur la cellule hôte. La libération des nouveaux virus par bourgeonnement provoque la destruction de la cellule hôte : le LT4

Primoinfection Phase asymptomatique Phase symptomatique Un malade est considéré au stade SIDA lorsqu'il présente une concentration en lymphocytes T4 inférieure ou égale à 200 cellules/mm 3 dans le sang. Le malade entre dans la phase symptomatique. A ce stade, le système immunitaire est "débordé", les populations de LT8 et de plasmocytes s effondrent, le nombre de virus augmente fortement et les symptômes apparaissent. Lors de la contamination par le VIH (phase de Primo-infection), le nombre de virus présents (appelé charge virale) augmente fortement, puis diminue rapidement à cause de la réponse du système immunitaire. Deux semaines à quelques mois après la contamination, la présence dans le sang de différents anticorps anti-vih est décelée, le sujet est dit alors séropositif pour le VIH. Pendant la phase asymptomatique., les défenses immunitaires restent actives et tendent à limiter la prolifération du virus mais elles sont peu efficaces. Les anticorps anti-vih sont peu efficaces car le virus est inaccessible, «caché» dans les cellules-hôtes parasitées. Des lymphocytes spécialisés, les LTc, véritables «cellules tueuses», s attaquent aussi aux cellules infectées par le virus, c est à dire aux LT4 qui présentent à leur surface des peptides viraux. Il y a donc destruction de son propre système immunitaire. On constate donc une baisse de la population de LT4.

Origine des virus HIV Les virus SIVs sont présents depuis très longtemps naturellement chez les primates d Afrique et ne sont associés à aucune maladie apparente. Chaque espèce de primate possède son propre virus SIV. x x x SIVcpz HIV-1/O SIVcpz SIVagmTAN x HIV-1/N SIVagmVER x HIV-1/M SIVmnd SIVagmGRI HIV-2/A SIVsm SIVlhoest SIVsun SIVcol HIV-2/B SIVsyk Chlorocebus aethiops Cercocebus atys Pan troglodytes Cercopithecus albogularis Cercopithecus lhoesti 0.1 Colobus guereza

ADULTES ET ENFANTS VIVANT AVEC LE HIV ESTIMATIONS À FIN 2004 Amérique du Nord 1,0 million [540 000 1,6 million] Caraïbes 440 000 [270 000 780 000] Amérique latine 1,7 million [1,3 2,2 millions] Europe occidentale Europe orientale et centrale 610 000 [480 000 760 000] [920 000 2,1 millions] Afrique du Nord & Moyen-Orient 540 000 [230 000 1,5 million] Afrique subsaharienne 25,4 millions [23,4 28,4 millions] & Asie centrale 1,4 million Asie de l Est 1,1 million [560 000 1,8 million] Asie du Sud & du Sud- Est 7,1 millions [4,4 10,6 millions] Océanie 35 000 [25 000 48 000] Total: 39,4 millions

5. La maturation du système immunitaire Exposés à préparer E13 : Les mécanismes génétiques à l'origine de l'énorme diversité des anticorps et l'acquisition de l'immunocompétence. E14 : les maladies auto-immunes

Ces mécanismes de réarrangements génétiques (épissage alternatif) entre différents gènes : V D J permet la production d'une énorme diversité de récepteurs T et d'anticorps permettant de reconnaitre des milliards d'antigènes

Parmi les millions de clones de LT ou produits dans la moelle osseuse, certaines combinaisons aboutissent à la formation d anticorps ou de récepteurs T (TCR) dirigées contre les propres molécules de l organisme («molécules du soi») et susceptible de déclencher une réponse immunitaire. Ces clones de LT ou sont dits autoréactifs, ils sont potentiellement dangereux. Une fois produits, les LT4 et LT8 «naïfs» migrent dans le thymus (petite glande située à la base du cou) où des cellules spécialisées leur présentent un large échantillon de protéines de l individu. Les LT dont les TCR (récepteurs) reconnaissent ces protéines sont généralement éliminés (des mécanismes similaires existent pour les ). L ensemble des lymphocytes immunocompétents constitue le répertoire immunitaire.