Les antiépileptiques (anticonvulsivants)

RAVALET Noémie 19/01/11 FORGET Julie Bredeloux Module 4 14h-16h I.Introduction Les antiépileptiques (anticonvulsivants) L'épilepsie s'exprime par un trouble de la fonction cérébrale, caractérisé par la survenue périodique et imprévisible de crises. Ceci est relativement fréquent : 0,5 à 1% de la population mondiale est concernée. Cette maladie est invalidante car elle expose le patient à des risques de blessures par des chutes, à un retard de développement (surtout chez l enfant) ou encore à des problèmes dans sa vie personnelle et professionnelle. Les causes de l'épilepsie sont multiples : cela peut arriver suite à un traumatisme, une infection (ex : méningite), une hémorragie (due à un AVC par exemple), mais l'origine peut également être génétique. On dispose de beaucoup de médicaments à l'heure actuelle, mais le traitement est seulement symptomatique, il n'y a pas d'actions réelles sur les causes de la maladie. Ce traitement doit être pris sur de longues années, parfois à vie. Il y a beaucoup d'effets indésirables (EI), d'interactions médicamenteuses (IM), et se pose le problème de l'observance du traitement par le patient. II.Physiopathologie Les crises sont provoquées par des décharges électriques anormalement intenses de neurones dans le SNC. Cela s'exprime par une hyperactivité paroxystique (départ et arrêt brutal), synchrone (génération d un train de potentiels d action) et rythmique d un groupe de neurones. Cela peut être localisé ou transmis à l'ensemble du cortex, et dans ce cas, on introduit la notion de «véritables orages cérébraux». L'origine des crises est le cortex cérébral. Deux tiers des crises prennent naissance dans le lobe temporal et frontal. Autre structure qui est impliquée dans un type particulier des crises d'épilepsies, appelées les absences, le thalamus. Le thalamus sert de relai entre la périphérie et le cortex, il reçoit les informations de la périphérie, les intègre et les répartie dans les différentes zones du cortex. La communication entre cortex et thalamus se fait par les boucles thalamo-corticales impliquées dans la conscience, d'où le nom «absences». Les différents types d'épilepsie: *Les crises partielles : elles se déclenchent dans une partie du cerveau et ne se propagent pas. Elles peuvent être simples quand il n'y a pas de perte de conscience ou complexes dans le cas contraire. Les signes cliniques sont variables car ils dépendent de la région du cerveau concernée. Ex : si la région concernée est celle de la motricité, on observera des signes moteurs. Si ce sont les zones du langage et de la mémoire, on aura des troubles de langage et mémoire. Dans les régions viscérales, on verra une épilepsie abdominale avec des douleurs intenses et des vomissements. *Les crises généralisées : elles prennent naissance dans une région et vont se propager à l'ensemble du cortex et donnent une perte de conscience immédiate. Elles sont soit convulsives, soit non convulsives. 1

- Les crises convulsives = crises tonico-cloniques (grand mal) : le patient se rigidifie intensément (phase tonique) puis vient ensuite la phase clonique où on observe une agitation pendant quelques minutes avant que le patient ne reprenne conscience. - Les crises non convulsives = crises d'absences (petit mal) : elles touchent principalement les enfants, il y a une perte de conscience immédiate mais pas d'autres signes : l'enfant se coupe de son environnement, puis retourne à l'état normal, cela est moins impressionnant mais plus répétitif. En effet, ces crises peuvent survenir plusieurs fois par jour. L'électro-encéphalogramme (EEG) est un examen qui permet de mesurer l'activité électrique du cerveau, les mesures étant prises à la surface du cuir chevelu. Cf diapo pour le tracé. Chaque ligne correspond à l'enregistrement de la différence de potentiel entre deux électrodes. L'anomalie des tracés est appelée 'complexe pointes rondes', c est une succession de pointes qui oscillent à 3 Hz et qui sont caractéristiques des crises d'absences. Ici, il s agit bien d une crise d épilepsie généralisée car ce complexe est présent sur toutes les ondes enregistrées. C'est un examen très intéressant pour poser le diagnostic d'épilepsie mais il faut qu'il y ait une crise pendant l'enregistrement pour affirmer ce diagnostic (l'enregistrement peut donc durer des heures, voire des jours, si aucune crise n'apparaît). Cf ex de tracés : B) 1:normal 2: phase tonique 3: phase clonique 4: phase de récupération. Les anomalies apparaissent également sur tous les enregistrements donc c est une crise d épilepsie généralisée. D) exemple d une crise partielle Mécanisme à l'origine de l'hyperexcitabilité: Le PA correspond à une dépolarisation du potentiel de membrane d'un neurone qui se propage jusqu'à l'extrémité de ce dernier. Il y a nécessité d'un stimulus pour donner un PA. Il ya des neurotransmissions inhibitrices (GABA, glycine, taurine ) par l intermédiaire de neurones inhibiteurs, et des neurotransmissions excitatrices (glutamate ). Si, en faisant la sommation de ces potentiels, l intensité dépasse le seuil d excitabilité, il y a alors ouverture des canaux sodiques voltage dépendants, ce qui entraine l entrée de sodium, et donc une dépolarisation. Puis, il y ouverture des canaux potassiques et sortie de potassium repolarisation de la membrane qui devient hyperpolarisée, période réfractaire ou aucun PA ne peut se propager. L arrivée au niveau du bouton pré-synaptique de la dépolarisation provoque l ouverture des cnx calciques voltage dépendants, ce qui permet l entrée de calcium puis la libération des NT par exocytose. Les neurotransmissions, les canaux sodiques, potassiques et calciques peuvent être à l'origine de la crise de l'épilepsie. L'origine génétique de l'épilepsie est affirmée pour 20% des cas environ. On a fait une étude des gènes et recherché des mutations sur les canaux sodiques et potassiques voltage dépendants. Ex : il y a une mutation au niveau des sous-unités des canaux sodiques (mutation SCN1B), qui entraine une persistance d'entrée de Na+ donc le neurone devient hyperexcitable. On peut également observer une mutation au niveau des canaux potassiques voltage-dépendants : le canal s'ouvre alors plus lentement et se referme rapidement, donc le neurone reste hyperexcitable, c est le cas pour les convulsions bénignes familiales néonatales. Autres canaux impliqués : les canaux calciques voltage-dépendants de type T, ce sont des canaux à bas seuil d'activation. Ils vont s'ouvrir pour des potentiels de membrane relativement négatifs. On trouve ces canaux dans le thalamus au niveau des boucles thalamo-corticales. Ils peuvent déclencher des PA ds ces boucles. Ils ont une activité plus importante chez les patients soufrant de crises d'absences. Rôle des neurotransmissions inhibitrices et excitatrices : Elles doivent être en équilibre. Il semble que chez bon nombre de patients épileptiques, ces neurotransmissions sont déséquilibrées : 2

il y a une diminution des NT inhibiteurs et une augmentation des NT excitateurs, ce qui provoque une hyperexcitabilité neuronale. Observations pharmacologiques : Des antagonistes aux récepteurs GABA-A et des agonistes inverses des sites des BZD entrainent des convulsions. Des agonistes sur le site modulateur aux R GABA-A des BZD sont anticonvulsivants. Des agonistes des R kaïnate sont convulsivants. La physiopathologie reste assez largement méconnue mais ces éléments ont permis d expliquer les mécanismes d action des principes actifs découverts au hasard. Notion de seuil épileptogène : C'est le seuil de chaque individu permettant de lutter contre le déclenchement des crises d'épilepsie. Ceci est variable selon les individus. Ce seuil peut être abaissé par différents facteurs, notamment par les substances toxiques comme l'alcool, la cocaïne (les drogues en général), les médicaments, le manque de sommeil, l'alternance ombre-lumière (comme les stroboscopes) Chez les individus épileptiques, le seuil est anormalement bas, donc les crises peuvent être assez fréquentes. Chez les non épileptiques, le seuil est élevé, mais l'accumulation de facteurs peut entrainer des crises occasionnelles. Conclusion La physiopathologie reste méconnue, Quelques éléments ont permis d'expliquer le mécanisme d'action de principes actifs découverts par hasard, et ont permis le développement de PA basé sur ces hypothèses : antiépileptiques de 3ème et 4ème génération (après 1990). III.Mécanisme d'action Il n'y a pas de classification officielle, mais voici une classification faite en 4 générations en fonction de leur date de découverte et AMM : -1ère génération : Les barbituriques dont le phénobarbital est le seul restant sur le marché (1911) et la primidone qui donne du phénobarbital lorsqu'elle est métabolisée par l organisme. La phénytoïne (1938) et son précurseur, la fosphénytoïne font également partis de ce groupe. -2ème génération : Carbamazépine (1960), éthosuximide (1962), valproate de sodium (1967), et trois BZD : le diazépam que l on utilise seulement sous forme injectable en cas d'urgence, le clonazépam, et le clobazam. Ces 3 là sont les seules BZD à avoir une indication dans l'épilepsie. -3eme génération : Vigabatrin 1990, Gabapentine 1994, felbamate 1995, lamotrigine 1995, tiagabine 1997, topiramate 1998, oxcarbazépine 2000. -4ème génération, après 2000 : lévétiracétam, prégabaline, stiripentol, zonisamide, lacosamide, rufinamide (AMM en 2009). Il existe également des antiépileptiques qui n ont pas d AMM mais qui sont utilisés à l'hôpital avec un ATU : autorisation temporaire d'utilisation. Principaux mécanismes : -Inhibition des canaux sodiques voltage-dépendants -Augmentation des transmissions inhibitrices GABAergiques -Inhibition des canaux calciques voltage-dépendants -Diminution des transmissions excitatrices GLUTAMATergiques 3

3.1)Inactivation des canaux sodiques voltage dpdt Il y a une diminution de la perméabilité des ions sodium, et donc une diminution de leur entrée dans le neurone, ce qui réduit la fréquence des PA, voire les inhibe totalement baisse de l excitabilité. Molécules : Carbamazépine, oxcarbazépine, topiramate, phénytoïne/ fosphénytoïne, acide valproïque, felbamate, lamotrigine, zonisamide, lacosamide (Mise à jour sur son mécanisme d'action dans l'amm), rufinamide. 3.2)Augmentation des transmissions GABAergiques inhibitrices Le renforcement de cette neurotransmission provoque une hyperpolarisation et donc une inhibition de l activation des neurones. Les principes actifs peuvent avoir différents lieux d action : les récepteurs pré-synaptiques GABA, le transporteur GAT 1 ou les enzymes (GABA transaminase et succinate semi-aldéhyde déshydrogénase) Action au niveau des R GABA-A : - les BZD (cf Maupoil), elles potentialisent les effets du GABA : en se fixant sur les sites allostériques, elles entrainent l augmentation de la fréquence d ouverture du canal. - les barbituriques se fixent sur un autre site allostérique que les BZD et augmentent la durée d ouverture du canal. Molécules : Stiripentol, Topiramate, Felbamate, Zonizamide (fixation sur un site mal déterminé mais potentialise également les effets du GABA sur son récepteur) Action sur le transporteur GAT-1 : la tiagabine et le stiripentol bloquent le transporteur ce qui provoque l accumulation du GABA dans la synapse. Action sur la GABA transaminase : vigabatrin, stiripentol, acide valproïque inhibent cette enzyme. Action sur la succinate semi-aldéhyde deshydrogénase : inhibition par l'acide valproïque. Attention, ce n est pas parce que dans gabapentine et prégabaline il y a GABA, qu'elles agissent sur la neurotransmission GABAergique. Ces deux molécules agissent via un troisième mécanisme : 3.3)Inactivation des canaux calciques voltage dépendant Canaux calciques à haut seuil d'activation (N,P,Q,R) : Ils sont présents au niveau des terminaisons pré-synaptiques et impliqués dans l exocytose du NT. Ils sont composés de plusieurs sous-unités (ssu) : - ssu alpha 1 = ssu principale qui forme le pore du canal et qui est donc responsable du passage des ions au travers de la membrane. - ssu annexes comme beta, gamma et alpha2-delta, elles modulent le fonctionnement du canal. La gabapentine et la prégabaline se fixent sur la ssu alpha2-delta, et inhibent ainsi le fonctionnement des canaux et s'opposent à la libération des NT baisse de l'excitabilité neuronale. On retrouve trois autres molécules qui vont bloquer ces canaux : felbamate, zonisamide, levetiracetam. On ne sait pas réellement où elles se fixent mais le résultat est le même : diminution de la libération du NT. Canaux calciques à bas seuil d'activation (T) : Le blocage par l'ethosuximide et l'acide valproïque va permettre le traitement des absences. 3.4)Diminution des transmissions glutamatergiques excitatrices On va avoir principalement des antagonistes des R kaïnate (comme le topiramate). Le felbamate bloque les R NMDA. La lamotrigine inhibe la libération de glutamate. 4

3.5)Classification PA/ Spécialités 1ère et 2ème génération PHENITOINE Di-hydan FOSPHENYTOINE Prodilantin (H) Blocage canaux Na+ +++ CARBAMAZEPINE Tégrétol +++ Augmentatio n NT GABA Diminutio n NT Glutamate AC VALPROIQUE Dépakine +++ +++ ++ Barbituriques : PHENOBARBITAL : Alepsal, Aparaoxal, Gardénal PRIMIDONE Mysoline BZD: CLONAZEPAM Rivotril CLOBAZAM Urbanyl DIAZEPAM Valium Ethosuximide Zarontin +++ 3ème génération +++ LAMOTRIGINE Lamictal +++ ++ OXCARBAZEPINE Trileptal +++ TOPIRAMATE Epitomax +++ ++ ++ FELBAMATE Taloxa (H) ++ VIGABATRIN Sabril +++ TIAGABINE Gabitril +++ GABAPENTINE Neurontin +++ 4ème génération LEVETIRACETAM Keppra ++ ZONISAMIDE Zonegran +++ ++ +++ PREGABALINE Lyrica +++ STIRIPENTOL Diacomit (H) +++ LACOSAMIDE Vimpat ++ ++ Blocage canaux calciques 3.6)Conclusion Un même PA peut avoir plusieurs cibles. Les anciens PA n'ont pas été étudiés sur les cibles récentes. On observe de nouvelles cibles utilisées en thérapeutique : - Lévétiracetam se fixe sur une protéine vésiculaire SV2A - Lacosamide se fixe sur la protéine CRMP-2 En R&D, on va essayer de développer des ouvreurs de canaux potassiques, des antagonistes des R NMDA et AMPA ou encore des modulateurs d autres sites allostériques des R GABA-A. 5

IV.Pharmacocinétique (PK) 4.1) Principe actif de 1ère et 2ème génération Éloignée de la PK antiépileptique idéale : les propriétés PK sont loin d'être excellentes. Cf tableau L absorption par VO est variable en intensité et en vitesse. La liaison aux protéines plasmatiques (PP) est généralement très forte sauf pour l'ethosuximide. La demi-vie d'élimination est variable: elle est courte (acide valproïque) ou longue ( jusqu'à 140h pour le phénobarbital). L'élimination se fait après le métabolisme hépatique, avec parfois production de métabolites actifs. Le métabolisme peut être saturable comme pour la phénytoïne. La Phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital sont des inducteurs enzymatiques, tandis que l'acide valproïque est un inhibiteur enzymatique. En plus de cela, la phénytoïne a un problème de cinétique non linéaire car elle est saturable: lorsqu'on augmente les doses administrées, les concentrations plasmatiques augmentent de manière non proportionnelles. Cette cinétique est variable entre les individus, les conditions (telles que nourriture, mdcmt, ). Cf schéma. Conséquences : Il y a bcp d'im PK avec les antiépileptiques de 1ère et 2ème génération. On est donc obligé de faire des contrôles (= monitoring) réguliers des taux plasmatiques pour permettre l'adaptation posologique, pour limiter les effets secondaires, et pour vérifier les IM et l'observance. 4.2)Principe actif de 3ème et 4ème génération La PK est meilleure, elle se rapproche de la PK idéale avec une bonne absorption, notamment due à la lipophilie. La liaison aux PP est faible sauf pour la tiagabine. Les demi vies sont plus courtes, de 6 à 20h selon le PA. Conséquences : Peu d'im PK et un monitoring des taux plasmatiques inutile. V.Les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques Elles sont généralement liées au métabolisme hépatique. Inducteurs P450 : Carbamazépine, phénytoïne/fosphénytoïne, phénobarbital, et primidone Inhibiteurs P450: acide valproïque, stiripentol Elles sont liées aussi à la liaison aux PP. On rappelle que seule la forme libre est active. Si on déplace la liaison aux protéines plasmatiques, il peut y avoir une augmentation de la forme libre et donc l apparition d effets indésirables. Conséquences: 1) Attention à l'association des épileptiques avec d autres PA. Ex : association avec les anticoagulants oraux : si l antiépileptique est un inducteur enzymatique du métabolisme hépatique il y a un risque de thrombose, si c est un inhibiteur enzymatique, il y a un risque d hémorragie. 2) d autre PA agissent sur les antiépileptiques Ex : les macrolides sont des inhibiteurs enzymatiques pouvant inhiber le métabolisme de certains antiépileptiques. VI.IM pharmacodynamiques Il s agit de tous les PA qui vont abaisser le seuil épileptogène, donc augmenter le risque de survenue d'une crise d épilepsie. 6

Ex : - Psychotropes : antidépresseurs, antipsychotiques, lithium, les médicaments de l Alzheimer. - Antalgiques opiacés : le tramadol - Immunosuppresseurs et certains anticancéreux - Antibactériens : quinolones, bétalactamines (pénicillines, céphalosporines) - Anti-paludéens : méfloquine (association contre-indiquée avec l'acide valproïque) - sevrage BZD, alcool Bien sûr, cette liste est non exhaustive, il y en a pleins d autres! VII.Effets secondaires Ils sont nombreux et parfois graves avec les PA de 1ère génération, plus faibles avec les PA de 2, 3 et 4ème générations. Certains sont dose dépendants, d'autres dose indépendants. Certains cèdent à l'arrêt du traitement. 7.1)Troubles neuropsychiatriques - Sédation, fatigue, somnolence diurne - Vertiges - Incoordination motrice, mouvements involontaires - Céphalées - Troubles cognitifs : perturbations mnésiques - Dépression, épisodes psychotiques, irritabilité, agressivité - Idées et comportements suicidaires - Syndrome de sevrage à l'arrêt du traitement (douleurs, insomnies, reprise des crises), donc nécessité d'un arrêt progressif du traitement sur plusieurs semaines. 7.2)Troubles oculaires - Diplopie (vision double) et vision floue - Anomalie sévère et irréversible du champ visuel avec le vigabatrin. On doit faire une surveillance oculaire étroite tous les six mois. - Atteinte du champ visuel plus rare pour la prégabaline et la tiagabine, qui cède à l'arrêt du traitement et ne nécessite pas de surveillance. - Nystagmus, en particulier avec la phénytoïne et la carbamazépine. Il s agit de mouvements involontaires rythmiques des globes oculaires le plus souvent horizontaux mais parfois verticaux ou rotatoires. Ils cèdent à l arrêt du traitement. 7.3)Action sur TGI - Nausées,Vomissements, douleur - le felbamate va induire une anorexie, et une hépatotoxicité grave (l'acide valproïque également). La surveillance hépatique est donc obligatoire. - Pancréatite aiguës avec l acide valproïque. 7.4)Action sur le système cutanéo-muqueux - Érythème - Rash cutané nécessitant l'arrêt immédiat du traitement. - Epidermolyse nécrosante, particulièrement important avec la lamotrigine. Les risques sont augmentés si il y une association avec l'acide valproïque. La peau se décolle par lambeaux. L arrêt du traitement doit être immédiat et le patient est hospitalisé. Ceci peut être mortel dans les cas les plus graves. Avec la lamotrigine, on va augmenter progressivement les doses sur plusieurs semaines (8semaines) en observant de près l'état de la peau. Si on 7

voit apparaître de l érythème ou un rash, on arrête le traitement tout de site. - Lupus érythémateux 7.5)Action sur le système hématopoïétique - Leucopénie - Thrombocytopénie avec l'acide valproïque - Aplasie médullaire irréversible avec la carbamazépine, et le felbamate - Carences en folates pouvant conduire à des anémies. 7.6)Troubles métaboliques - Carence en vitamine D3, avec la phénytoïne et le phénobarbital, qui peut induire un rachitisme chez les enfants et des arthralgies avec le phénobarbital en particulier. - Hyponatrémie, avec la carbamazépine, l oxcarbazépine, et la lamotrigine. Ceci peut passer inaperçu ou provoquer des céphalées, des vomissements, des confusions mentales et peut aller jusqu au coma et à la mort. - Hyperamoniémie (ac valproïque + topiramate) - Prise de poids importante assez fréquente avec le vigabatrin, la prégabaline, la gabapentine, et le valproate. 7.7)Autres - Troubles de la conduction cardiaque avec la carbamazépine, - hirsutisme avec la phénytoïne, - hyperplasie gingivale (20% des traités), qui s'explique par une accumulation de la phénytoïne dans les gencives, heureusement, ceci est réversible à l'arrêt du traitement. De plus, une bonne hygiène dentaire permet d éliminer l excès de phénytoïne. 7.8)Grossesse Tous les antiépileptiques sont tératogènes. En cas de grossesse, il faut adapter le traitement, supplémenter en folates, et établir un suivi plus rapproché de la grossesse. L'allaitement est déconseillé voire CI. VIII.Indications Les indications se font en fonction du type d'épilepsie (cf pharmacie clinique). Certains ont d'autres indications que l épilepsie : - Douleurs neuropathiques, névralgies : carbamazépine et phénytoïne, gabapentine et prégabaline. - Traitement des états d'excitation manique : carbamazépine. - Prévention des rechutes des troubles bipolaires : carbamazépine et lamotrigine - Troubles anxieux généralisés : prégabaline 8