L immunothérapie du point de vue du clinicien : l exemple du cancer du poumon

L immunothérapie du point de vue du clinicien : l exemple du cancer du poumon Pr Alexis Cortot Pneumologie et Oncologie Thoracique, CHRU de Lille UMR8161, Institut de Biologie de Lille

Liens d intérêt Boards d experts : BMS, Astra-Zeneca, Roche

Plan Rationnel Résultats des essais cliniques Facteurs prédictifs de réponse Toxicité Evaluation de la réponse Perspectives

Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) >1 800 000 cas/an dans le monde, >39 000 en France 1ère cause de mortalité par cancer Taux de survie à 5 ans ~ 15% tous stades confondus Découverte à un stade métastatique (IV) dans 2/3 des cas Le Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) représente 85% des cancers bronchiques et inclut les adénocarcinomes et carcinomes épidermoïdes Survie globale stade IV = 10-12 mois

Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) CBNPC Mutation EGFR? Réarrangement ALK? 1 ère ligne Progression TRO : 40% SSP : 6 m Non Chimiothérapie à base de platine jusqu à progression TRO : 75% SSP : 12 m Oui Thérapie ciblée jusqu à progression 2 ème ligne Chimiothérapie docetaxel, pemetrexed jusqu à progression Thérapie ciblée erlotinib jusqu à progression TRO : 10% SSP : 2,5 m

Immunité anti-tumorale Hypothèse autoimmune des syndromes paranéoplasiques : Expression ectopique par la tumeur d un antigène normalement exclusivement exprimé dans le SNC Reconnu comme un antigène «étranger» déclenchement d une réponse immunitaire Darnell et Posner, N Engl J Med 2003

Syndromes paranéoplasiques Hypothèse autoimmune : Cette réponse peut parfois aboutir à la régression de la tumeur : cas de régressions tumorales spontanées Syndrome paran associé à un bon pronostic : rôle de la détection précoce et/ou de la réaction immunitaire? Darnell et Posner, N Engl J Med 2003

Le cancer bronchique : une bonne indication de l immunothérapie? Lawrence et al. Nature 2013

Une nouvelle ère : l immunothérapie Observation de cas de rémissions de sarcomes après inoculation de streptocoque / cocktail de toxines

Weinberg et al. The biology of Cancer Historique

Talactoferrine : étude FORTIS-M Objectif : Compare talactoferrine et meilleurs soins de support (MSS) contre MSS seuls chez des patients en progression après au moins 2 lignes de traitement. Etude de phase III randomisée, contre placebo, en double aveugle, multicentrique CBNPC avancé En progression après 2 lignes antérieures (dont une à base de sel de platine) ECOG PS 0 2 Maladie mesurable n = 742 R R 2:1 Talactoferrine (1,5 g x2/j per os) + MSS (n = 497) Placebo + MSS (n = 245) Objectif principal: Survie globale Objectifs secondaires Survie à 6 mois Survie à 1 an SSP Taux de réponse Taux de contrôle Toxicité

Résultats : survie globale Probabilité de survie globale 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Talactoferrine Placebo 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Mois 497 381 268 195 145 88 59 31 10 2 245 196 142 102 74 45 26 17 3 1 30 0 1 Aucun sous-groupe ne semble bénéficier du traitement Safety and Efficacy of Talactoferrin in Previously Treated Patients With Non-small Cell Lung Cancer (FORTIS-M)

L immunité anti-tumorale Chen et al. Autoimmunity 2012;12:252

Essai MAGRIT

Essai MAGRIT Vansteenkiste et al. Lancet Oncol 2016

L immunité anti-tumorale Chen et al. Autoimmunity 2012;12:252

Anti-PD1/PD-L1 Ribas et al. NEJM 2012

Inhibiteurs des points de contrôle Anti-PD1 Anti-PDL1 dci Pembrolizumab Nivolumab Durvalumab Atezolizumab Autres noms MK3475, KEYTRUDA BMS936558 OPDIVO MEDI4736 MPDL3280A Laboratoire MSD BMS Astra-Zeneca Roche FDA approval 2 oct 2015 (PDL1+) AMM 4 mars 2015 (épi) 9 oct 2015 (non-épi) 20 juil 2015 (épi) 6 avril 2016 (non-épi)

Inhibiteurs des points de contrôle Topalian et al NEJM 2012

Inhibiteurs des points de contrôle 296 patients inclus dont 122 CBNPC Toxicité grades 3-4 = 14%, 9% de PID dont 3 décès toxiques Réponse objective CBNPC: 18% 20/31 réponses (toutes histologies confondues) > 1 an Topalian et al NEJM 2012

Sélection des bons répondeurs selon expression de PD-L1 Topalian et al. NEJM 2012

Cas clinique Homme, 45 ans, fumeur 25 PA ATCD de glioblastome, guéri Surveillance : découverte de métastases cérébrales d adénocarcinome bronchique 1 ère ligne par cisplatine et pemetrexed durant 5 mois Introduction nivolumab en novembre 2015 Nov. 2015 Jan 2016

Inhibiteurs des points de contrôle Données issues des essais de phase I, après échec d au moins une ligne de traitement Anti-PD1 Anti-PDL1 dci Pembrolizumab Nivolumab Durvalumab Atezolizumab n 394 129 228 53 Taux de réponse 18% 17% 16% 23% SSP médiane 3 mois 2,3 mois - 15 sem SG médiane 9,3 mois 9,9 mois - - Dose retenue 2 mg/kg/3 sem 3 mg/kg/2 sem 10 mg/kg/2 sem 1200 mg/3 sem

Nivolumab Phase III Essai CheckMate 017 Nivolumab vs. docetaxel, Epi, L2 CBNPC épidermoïde Stade IIIB/IV 1 ligne antérieure à base de platine PS 0 1 Echantillon tumoral archivé Randomize 1:1 Nivolumab 3 mg/kg IV/2 sem jusque progression ou tox. inacceptable n = 135 Docetaxel 75 mg/m 2 IV /3 sem jusque progression ou tox. inacceptable n = 137 Critère de jugement pricnipal Survie globale Critères de jugement secondaires Taux de réponse objective Survie sans progression Corrélation expression PD-L1, toxicité Toxicité Qualité de vie N = 272 Spigel et al. ASCO 2015

Nivolumab Phase III Essai CheckMate 017 Survie globale Brahmer et al. NEJM 2015

Survie sans progression Nivolumab Phase III Essai CheckMate 017 Brahmer et al. NEJM 2015

Nivolumab Phase III Essai CheckMate 017 Nivolumab n = 135 Docetaxel n = 137 ORR, % (95% CI) 20 (14, 28) P-value a 0.0083 Best overall response, % Complete response Partial response Stable disease Progressive disease Unable to determine Median DOR, c mo (range) Median time to response, c mo (range) 1 b 19 29 41 10 NR (2.9, 21+) 2.2 (1.6, 12) 9 (5, 15) 0 9 34 35 22 8.4 (1.4+, 15+) 2.1 (1.8, 9.5) Spigel et al. ASCO 2015

Nivolumab Phase III Essai CheckMate 017 Bénéfice en termes de survie globale, survie sans progression, taux de réponse Profil de tolérance favorable au nivolumab Bénéfice observé dans tous les sous-groupes (patients>75 ans?) Pas d effet de l expression de PD-L1 Brahmer et al. NEJM 2015

Nivolumab Phase III Essai CheckMate 017 Bénéfice en termes de survie globale, survie sans progression, taux de réponse Profil de tolérance favorable au nivolumab Bénéfice observé dans tous les sous-groupes (patients>75 ans?) Pas d effet de l expression de PD-L1 AMM dans les CBNPC épidermoïdes à partir de la 2 ème ligne

Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) CBNPC Non Mutation EGFR? Réarrangement ALK? Oui Chimiothérapie à base de platine jusqu à progression Thérapie ciblée jusqu à progression Chimiothérapie docetaxel, pemetrexed jusqu à progression Thérapie ciblée erlotinib jusqu à progression

Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) CBNPC Non Mutation EGFR? Réarrangement ALK? Oui Chimiothérapie à base de platine jusqu à progression Thérapie ciblée jusqu à progression Epidermoïde Non-Epidermoïde Nivolumab jusqu à progression Chimiothérapie docetaxel, pemetrexed jusqu à progression Thérapie ciblée erlotinib jusqu à progression

Nivolumab Phase III Essai Check Mate 057 Nivolumab vs. docetaxel, Non-épi, L2 (L3) CBNPC non-épidermoïde Stade IIIB/IV 1 ligne antérieure à base de platine 1 ligne antérieure par TKI si mutation EGFR ou réarrangement ALK PS 0 1 Echantillon tumoral archivé Randomize 1:1 Nivolumab 3 mg/kg IV/2 sem jusque progression ou tox. inacceptable n = 292 Docetaxel 75 mg/m 2 IV /3 sem jusque progression ou tox. inacceptable n = 290 Critère de jugement pricnipal Survie gloable Critères de jugement secondaires Taux de réponse objective Survie sans progression Corrélation expression PD-L1, toxicité Toxicité Qualité de vie N = 582 Stratification : traitement de maintenance, nombre de lignes antérieures Paz-Ares et al. ASCO 2015

Essai Check Mate 057 Survie globale 100 Nivolumab (n = 292) Docetaxel (n = 290) 90 80 70 mos, mo 12.2 9.4 HR = 0.73 (96% CI: 0.59, 0.89); P = 0.0015 60 OS (%) 50 40 30 1-yr OS rate = 39% 1-yr OS rate = 51% Nivolumab 20 Number of Patients at Risk Nivolumab 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Time (months) Docetaxel 292 232 194 169 146 123 62 32 0 9 27 Docetaxel 290 244 194 150 111 88 34 10 5 0 Borghaei et al. NEJM 2015

Essai Check Mate 057 Survie globale Croisement de courbes : 2 populations différentes? Muté Non muté Mok et al. N Engl J Med 2009

Essai Check Mate 057 Survie sans progression 100 90 Nivolumab (n = 292) Docetaxel (n = 290) 80 PFS (%) 70 60 50 40 mpfs, mo 2.3 4.2 HR = 0.92 (95% CI: 0.77, 1.11); P = 0.3932 30 20 1-yr PFS rate = 19% Nivolumab 10 Number of Patients at Risk Nivolumab 0 1-yr PFS rate = 8% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Time (months) Docetaxel 292 128 82 58 46 35 17 7 0 2 27 Docetaxel 290 156 87 38 18 6 2 1 0 1 Borghaei et al. NEJM 2015

Essai Check Mate 057 Survie sans progression 100 90 Nivolumab (n = 292) Docetaxel (n = 290) 80 PFS (%) 70 60 50 40 mpfs, mo 2.3 4.2 HR = 0.92 (95% CI: 0.77, 1.11); P = 0.3932 30 20 Nivolumab 10 Number of Patients at Risk Nivolumab 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Time (months) Docetaxel 292 128 82 58 46 35 17 7 0 2 27 Docetaxel 290 156 87 38 18 6 2 1 0 1 Borghaei et al. NEJM 2015

Essai Check Mate 057 Réponse ORR (95% CI) Odds Ratio (95% CI) P-value a Best overall response, % Complete response Partial response Stable disease Progressive disease Unable to determine Median time to response, b mo (range) Median DOR, b mo (range) Nivolumab (n = 292) 19% (15, 24) 1 18 25 44 11 1.72 (1.1, 2.6) 0.0246 Docetaxel (n = 290) 12% (9, 17) <1 12 42 29 16 2.1 (1.2, 8.6) 2.6 (1.4, 6.3) 17.2 (1.8, 22.6+) 5.6 (1.2+, 15.2+) Ongoing response, c % 52 14 Borghaei et al. NEJM 2015

Essai Check Mate 057 Analyse en sousgroupes N Unstratified HR (95% CI) Overall 582 0.75 (0.62, 0.91) Age Categorization (years) <65 339 0.81 (0.62, 1.04) 65 and <75 200 0.63 (0.45, 0.89) 75 43 0.90 (0.43, 1.87) Gender Male 319 0.73 (0.56, 0.96) Female 263 0.78 (0.58, 1.04) Baseline ECOG PS 0 179 0.64 (0.44, 0.93) 1 402 0.80 (0.63, 1.00) Smoking Status Current/Former Smoker 458 0.70 (0.56, 0.86) Never Smoked 118 1.02 (0.64, 1.61) EGFR Mutation Status Positive 82 1.18 (0.69, 2.00) Not Detected 340 0.66 (0.51, 0.86) Not Reported 160 0.74 (0.51, 1.06) 0.25 Nivolumab 0.5 1.0 2.0 4.0 Docetaxel

Valeur prédictive de PDL1 PD-L1 expressors PD-L1 non-expressors PD-L1 not quantifiable Borghaei et al. NEJM 2015

Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) CBNPC Non Mutation EGFR? Réarrangement ALK? Oui Chimiothérapie à base de platine jusqu à progression Thérapie ciblée jusqu à progression Epidermoïde Non-Epidermoïde Nivolumab jusqu à progression Chimiothérapie docetaxel, pemetrexed jusqu à progression Nivolumab jusqu à progression Thérapie ciblée erlotinib jusqu à progression selon statut tabagique, expression PD-L1 Chimiothérapie docetaxel, pemetrexed jusqu à progression Thérapie ciblée erlotinib jusqu à progression

Pembrolizumab Phase II/III Essai Keynote 010 Pembrolizumab vs. docetaxel, tout CBNPC, L2-L3 CBNPC Stade IIIB/IV 1 ou 2 lignes antérieures dont une à base de platine 1 ligne antérieure par TKI si mutation EGFR ou réarrangement ALK PS 0 1 Expression de PD-L1 1% des cellules tumorales N = 582 Pembrolizumab 2 mg/kg IV/3 sem jusque progression ou tox. inacceptable n = 344 Pembrolizumab 10 mg/kg IV/3 sem jusque progression ou tox. inacceptable n = 346 Docetaxel 75 mg/m 2 IV /3 sem jusque progression ou tox. inacceptable n = 343 Critère de jugement pricnipal Survie globale et survie sans progression sur la population globale et chez les patients exprimant PD-L1 sur 50% des cellules tumorales Critères de jugement secondaires Taux de réponse objective Durée de réponse Toxicité Herbst et al. Lancet 2016

Pembrolizumab Phase II/III Essai Keynote 010 Bénéfice de survie globale dans la population totale médiane : 10,4 m médiane : 12,7 m médiane : 8,5 m HR 0,71; p=0.0008 HR 0,61; p<0.0001 Herbst et al Lancet 2016

Pembrolizumab Phase II/III Essai Keynote 010 Pas de bénéfice de survie sans progression dans la population totale Herbst et al Lancet 2016

Pembrolizumab Phase II/III Essai Keynote 010 Bénéfice de survie sans progression et de survie globale chez les patients exprimant PD-L1 sur 50% des cellules tumorales Survie globale médiane : 14.9 m médiane : 17.3 m médiane : 8.2 m HR 0.54; p=0.0002 HR 0,50; p<0.0001 Herbst et al Lancet 2016

Facteurs predictifs Facteurs cliniques Facteurs moléculaires Facteurs anatomo-pathologiques

Tabagisme Le statut non fumeur est associé à une moins bonne réponse à l immunothérapie, même en cas d expression de PD-L1 Keynote-001, pembrolizumab

Facteurs moléculaires Les mutations EGFR sont associées à une moins bonne réponse, survie sans progression et survie globale sous immunothérapie

Charge mutationnelle Rizvi et al. Science 2015

Expression de PD-L1 L expression de PD-L1 est associée à une meilleure réponse sous anti-pd1/pd-l1 Garon et al. AACR 2015

Expression de PD-L1 Environ 10% des patients n exprimant pas PD-L1 tirent bénéfice des anti-pd-1/pd-l1 Garon et al. AACR 2015

Expression de PD-L1 Biologie de PD-L1 Hétérogénéité intra-tumorale Dynamique d'expression (IFN, traitement) Cellules tumorales vs cellules immunes Expression membranaire vs cytoplasmique Test utilisé Différents épitopes et anticorps Différentes plateformes Différents cut-offs Reproductibilité inter-observateurs? PD-L1 Adapté d'après Martin Reck, ESMO Asia 2015 McLaughlin, JAMA Oncol 2015 Echantillon tissulaire Tumeur primitive vs métastase Biopsie archivée vs biopsie pré-traitement Ancienneté du prélèvement Représentativité de la biopsie Source : M. Pérol

L expression de PD-L1 est hétérogène Faux-négatif Source : M. Pérol

Combinaison de l interferon gamma et de l expression de PD-L1 pour prédire la réponse au durvalumab Higgs B et al., ECC 2015 : LBA15

Toxicité de l immunothérapie Total patients with an event Nivolumab (n = 287) Docetaxel (n = 268) Any Grade, % Grade 3 4, a % Any Grade, % Grade 3 4, a % 69 10 88 54 Endocrine, % Hypothyroidism 7 0 0 0 Gastrointestinal, % Diarrhea 8 1 23 1 Hepatic, % ALT increased AST increased 3 3 Pulmonary, % Pneumonitis 3 1 <1 <1 Skin, % Rash Pruritus Erythema Hypersensitivity/Infusion reaction, % Infusion-related reaction 9 8 1 0 <1 <1 0 0 3 0 3 <1 1 1 3 1 4 <1 0 0 0 0

Champiat et al. Ann Oncol 2016

Toxicité de l immunothérapie Hypophysite sous anti-ctla4 Avant traitement Hypophyse normale 4,5 mm Céphalées et asthénie après 4 cures d Ipilimumab Hypophyse 10,5 mm

Toxicité de l immunothérapie Pneumopathie interstitielle diffuse

Toxicité de l immunothérapie Colite inflammatoire Mr K., 71 ans, carcinome épidermoïde en progression après 2 lignes de chimiothérapie Août 2015 : Nivolumab réponse complète A 5 mois : apparition diarrhées profuses, corticothérapie fortes doses, hospitalisation 1 mois, arrêt définitif du nivolumab A 9 mois : maintien de la réponse complète

Toxicité de l immunothérapie Bonne tolérance globale par rapport à la chimiothérapie Complications potentiellement graves (colite, PID, hépatite...) Efficacité des corticoïdes à fortes doses (1-2 mg/kg), IV, à débuter rapidement Information du patient et des correspondants médicaux Intérêt d un réseau de spécialistes habitués à la prise en charge de cette toxicité

Qualité de vie Amélioration de la qualité de vie sous nivolumab vs. chimio Gralla et al WCLC 2015

Evaluation radiologique de la réponse Immunothérapie : mécanisme d action très différent de la chimiothérapie cytotoxique Observations de cas de «pseudo-progressions» dus à un afflux de cellules inflammatoires

Evaluation radiologique de la réponse Réponses atypiques Topalian SL, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-pd-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012

Evaluation radiologique de la réponse

critères irrc Critères irrc (immune-related Response Criteria) Basés sur les critères OMS 2 grandes modifications : Une nouvelle lésion ne signe pas automatiquement une progression : doit être incluse dans le calcul de la somme des produits des différentes cibles Une progression doit être confirmée sur un bilan réalisé au moins 1 mois plus tard sauf si progression clinique

Perspectives Nouvelles AMM à venir? pembrolizumab dans les CBNPC exprimant PD-L1 Implémentation du marquage PD-L1 en pratique courante effort d harmonisation des tests à l échelle nationale et internationale Développement de nouveaux biomarqueurs

Perspectives Immunothérapie dès la 1 ère ligne en monothérapie vs. chimio en association aux anti-ctla4 vs. chimio en association à la chimio vs. chimio Pembrolizumab 1 ère ligne Design de l étude CheckMate 227 Rizvi et al. ASCO 2015

Perspectives Immunothérapie dans les stades locaux ou localement avancés

Perspectives Développement de nouvelles molécules d immunothérapie

Conclusion Profonde mutation de l algorithme de prise en charge des CBNPC Intégration du nivolumab dans l algorithme de prise en charge Intégration prévue du biomarqueur PD-L1 Gestion de nouvelles toxicités Questions non résolues Comment expliquer l amélioration de la SG alors que la SSP n est pas modifiée? Pourquoi l expression de PD-L1 n est-elle pas prédictive dans les épidermoïdes? Quelle est la durée optimale de traitement? Que faire en cas de progression sous immunothérapie? Quelle molécule choisir, quand il y en aura plusieurs? Comment harmoniser les tests PD-L1? Nouvelles molécules à venir quelles associations? quelle séquence optimale?