Mercredi 2 octobre ABECASSIS Anna L2 BMCTTM Pr SIMON 10 pages Devenir du médicament dans l'organisme et paramètres pharmacocinétiques Plan A. Injection directe B. Perfusion voie veineuse C. Voie orale D. Cas d'une perfusion continue A. Injection directe (bolus) Dans ce cas, on atteint d'emblée la concentration maximale Cmax et il ne peut y avoir qu'une décroissance. Lorsqu'on double la dose (au lieu de 500 mg on injecte 1000mg) si le médicament a une cinétique linéaire, le rapport entre la dose et la concentration sera linéaire c est-à-dire que la concentration de départ sera doublée et que la surface sous la courbe sera également doublée. Cependant la courbe de décroissance n'est pas linéaire. B. Perfusion voie veineuse 1/10
Le tracé ci-dessus représente 4 exemples de l'administration d'une même dose de 2g avec des durées de perfusion différentes. Ici non seulement la dose sera à prendre en compte mais également la durée de perfusion. *A 8h On administre 2g en 8h. Le pic survient à 8h c'est à dire à la fin de la perfusion. Les concentrations augmentent pour atteindre C max à la fin de la perfusion. Il appartient donc au médecin de choisir le moment de ce pic. La perfusion en 1h étant très rapide et l exposition identique quel que soit la durée de perfusion (elle dépend seulement de la dose) on aura donc une Cmax plus importante car le débit d'entrée est plus rapide. Si on souhaite une présence plus longue du médicament dans le temps on optera pour une perfusion plus longue, en revanche la Cmax sera diminuée. Comme les quantités administrées sont égales, la surface sous la courbe est égale, mais aura une forme différente selon la durée de la perfusion. C. Voie orale En considérant que ce médicament a une cinétique linéaire (comme la plupart des médicaments), si on augmente la dose, le pic surviendra à une concentration plus élevée. Il est plus progressif. On ne peut pas savoir avec exactitude quand ce pic surviendra (c'est variable d'un individu à l'autre, à cause de l'alimentation par exemple, mais on peut réaliser une moyenne des populations). On observe aussi que quelle que soit la dose, le 2/10
pic de concentration est obtenu au même moment (même si le moment n'est pas déterminé avec une grande précision). Lorsqu'on double la dose d'un médicament linéaire, Cmax et l'aire sous la courbe doublent: on parle de médicament proportionnel. En revanche, les médicaments non linéaires sont exposés à des phénomènes de saturation (saturation de l absorption ou bien au contraire de l élimination) : il est indispensable d'effectuer un prélèvement sanguin pour estimer ces données. En doublant la dose, on ne doublera pas forcément la surface sous la courbe (= exposition). D'un point de vue pharmacocinétique, le pic de concentration (Cmax) survient au temps Tmax. Si on s'intéresse à l'effet du médicament on peut voir que la courbe représentant l'effet est souvent décalée par rapport à l'évolution des concentrations. En effet Emax ne survient pas forcément à Tmax, il apparaît la plupart du temps après le pic de concentration donc après Tmax. PK et PD sont donc reliés mais pas de façon directe (''délai'' sur le schéma de droite). Exemple: on administre 2 médicaments; Tmax1= 1heure et Tmax2= 2heures. Dans ce cas on ne peut pas savoir lequel aura un effet le plus rapide car T max dépend des concentrations et non pas des effets. Le Tmax ne peut pas nous renseigner sur le moment de la survenue de l effet. Tmax nous renseigne sur le pic de concentration. Exemple : les antidépresseurs ont en général un délai d action de 3 semaines. Remarque : Si on administre un médicament et on effectue régulièrement des prélèvements pour évaluer les concentrations : Ci-dessus on effectue 7 prélèvements et on déduit que T max=1heure Mais si on oublie d'effectuer un prélèvement on voit ci-dessous qu'on peut estimer le Tmax à 2h30. L intervalle des prélèvements est choisi arbitrairement, donc si le prélèvement ne se fait pas exactement au 3/10
moment du Tmax, on n aura pas la bonne valeur de Cmax. L'estimation du Tmax dépend donc des moments où les prélèvements sont réalisés (il est impossible de prélever du sang du patient toutes les minutes). Cmax observée est par conséquent une estimation de la réalité. 5 facteurs expliquant les phénomènes consécutifs à l'administration par voie orale : 1) Demi-vie Temps nécessaire pour que les concentrations diminuent de moitié. C'est un paramètre constant, quelle que soit la dose, pour un médicament donné (la seule exception étant les médicaments à cinétique non linéaire). La demi-vie s'obtient à partir de la pente terminale, sur une représentation semi-log. T1/2 = log(2)/pente = 0,693/pente La pente est appelée λz. pente = pente de décroissance des concentrations La demi-vie est utile pour connaître quand le médicament sera éliminé lors d'un surdosage, ou bien pour éviter un surdosage lorsqu'un médicament doit être remplacé par un autre afin d'éviter d'additionner les deux médicaments. Les courbes ci-dessus représentent les log de concentrations en fonction du temps. On aperçoit que la décroissance linéaire des pentes est similaire quelle que soit la dose: T1/2 est bien indépendant des doses. Entre 5 et 7 demi-vies on considère le médicament comme éliminé. 4/10
2) Surface sous la courbe C'est la quantité de médicament qui est passé dans le sang, c est le reflet de l exposition de l organisme. Elle est évaluable par prélèvement sanguin, calculable par la méthode des trapèzes. Quand la dose augmente la surface sous la courbe augmente et ce de façon proportionnelle à condition que la cinétique soit linéaire. Pour chaque dose on calcule la surface sous la courbe et on espère obtenir une courbe proportionnelle et linéaire. 3) Biodisponibilité (F) Correspond à la fraction de dose de médicament passant dans la circulation générale (par rapport à une autre voie d administration). La voie de référence est la voie IV ce qui lui confère une biodisponibilité de 100%. En haut à gauche : Pour la voie IV la biodisponibilité est de 100%, et pour la voie orale elle est inférieure. Les surfaces sous les courbes sont à peu près équivalentes. En haut à droite : la surface sous la courbe est plus faible pour la voie orale, cela signifie que seulement une partie du médicament atteint la circulation sanguine à cause de l'effet de premier passage (dont l effet de premier passage hépatique). F (le rapport entre les 2 surfaces sous la courbe) est égal à 20%, autrement dit 20% de la dose atteint la circulation générale. D'où l'intérêt d'adapter la dose en fonction de F. En bas au milieu : les deux médicaments possèdent une biodisponibilité quasiment égale, le même Tmax. La bioéquivalence est nécessaire dans le développement des génériques. On distingue deux types de biodisponibilité : - la biodisponibilité absolue (par rapport à la voie IV) : surtout utilisée pour le développement de nouveau médicaments - la biodisponibilité relative (comparaison de 2 voies d'administration différentes de la voie IV) : surtout utilisé pour le développement de médicaments génériques pour démontrer la bioéquivalence. On dit que deux médicaments sont bioéquivalents lorsqu ils ont le même F, Cmax et Tmax. 5/10
4) Clairance plasmatique Volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps. Vt = vitesse d'élimination du médicament à tout instant (débit de sortie) C = concentration au même moment Vt = CL x Ct Vt = Q/T = (V/T) x (Q/V) = CL x Ct CL est constante pour un médicament donné, c'est le facteur de proportionnalité de la relation qui relie Vt et Ct. Prenons le cas d'un médicament à élimination rénale prédominante : avec l'âge la fonction rénale se détériore, CL diminue donc la surface sous la courbe augmente. L élimination est plus lente, les concentrations sont plus importantes à doses égales donc l'exposition augmente comme le montrent les tracés ci-dessous. Corrélation entre la clairance du médicament et la clairance de la créatinine : tracé ci-dessous. 6/10
5) Volume de distribution Il reflète la capacité du médicament à diffuser dans les tissus et organes périphériques et donc à sortir du compartiment vasculaire. Plus un médicament diffuse dans les tissus (distribution), moins il est présent dans le plasma. Plus le médicament se distribue dans les tissus et plus la concentration plasmatique va diminuer, donc au moment du dosage, on va avoir une faible concentration ce qui va être artificiellement considéré comme une dilution du médicament et on aura donc une augmentation du Vd qui s exprime en Litre. On obtient ainsi la relation suivante T1/2 = log2/λz et CL = λz.vd d où T1/2 = (log2.vd) /CL T1/2 dépend de Vd mais aussi de CL. 7/10
Remarque : si il y a un œdème, il va potentiellement y avoir une augmentation du Vd. D. Cas d'une perfusion continue Les concentrations augmentent jusqu'à l'obtention d'un plateau (équilibre entre élimination et le débit de perfusion). A l'arrêt de la perfusion on observe une décroissance des concentrations. Le temps au bout duquel le plateau est atteint dépend uniquement de T1/2. A l'équilibre : débit entrant = débit sortant Or : débit entrant = dose/durée de la perfusion = Ro débit sortant = CL x Céq = Vt On a donc : Ro = CL x Céq d'où Céq= Ro / CL Céq dépend du débit de perfusion et de la clairance. Concernant le temps pour atteindre l'équilibre : -la montée des concentrations est l'image en miroir du profil de décroissance à l'arrêt de la perfusion -après 5 demi-vies la concentration atteinte représente 97% de celle obtenue au plateau (et à 7 demi-vies on est à 99%) 8/10
Parfois on peut ajouter une dose de charge en même temps que la perfusion pour atteindre une concentration d'équilibre d'emblée, en pointillés ci-dessous. Dose = Céq. Vd Pour les administrations orales répétées, les concentrations oscillent autour d'une concentration moyenne qui doit correspondre à la zone d'efficacité (ou zone thérapeutique). Le moment où les fluctuations seront à l équilibre dépend de T1/2 mais également de la dose administrée et de l intervalle entre les prises. Diapo de conclusion 9/10
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