Les cancers après greffe rénale. Karine Moreau Département de néphrologie Unité de transplantation Bordeaux

Les cancers après greffe rénale Karine Moreau Département de néphrologie Unité de transplantation Bordeaux

Les cancers après greffe d organe Avec la baisse des décès de cause infectieuse, les cancers sont devenus la 2ème cause de mortalité chez les transplantés, après les causes cardiovasculaires Buell JF et al. Transplantation 2005 ; 80 : S254-S264.

L incidence cumulée de cancer est estimée à 10% après 10 ans d immunosuppression chronique A 20 ans 50% des patients de pays occidentaux / 70 à 80% des patients australiens ont au moins 1 cancer cutané Buell JF et al. Transplantation 2005 ; 80 : S254-S264. Thaunat O. N.Thérapeutique 2005;1;23-30

Taux d incidence des cancers chez les transplantés rénaux selon l âge et le sexe Annual incidencerate per 100 000 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 Hommes 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 Age Greffon fonctionnel Suède RDA Royaume Uni Bas Rhin Lombardie Catalogne Annual incidence rate per 100 000 1200 1000 800 600 400 200 0 Femmes 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 Age comparés aux taux d incidence pour 6 registres de cancers en Europe Données du registre de l EDTA Brunner, NDT, 1995

La médiane de survenue pour tous les cancers est de 4 ans Un cancer peut survenir dès la 1ère année / Risque très hétérogène selon le type de cancer Deux facteurs de risque essentiels: Le degré et la durée d immunosuppression Les infections virales: EBV / LPT; HHV8/ Kaposi; HPV/ peau et col (1) Buell JF et al. Transplantation 2005 ; 80 : S254-S264. (2) Vacher-Coponat H et al. Rev Méd Interne 1999 ; 20 : 992-1003.

I- Les tumeurs cutanées

Généralités Les plus fréquentes des tumeurs rencontrées chez les greffés Gregor BE Transplantation 2003; 75: 253 Multiples, association de plusieurs types histologiques Récidivantes Touchant des sujets plus jeunes que dans la population générale Répartition histologique spécifique Carcinomes spino cellulaires: de 65 à 250 x plus que dans la population générale Carcinomes baso cellulaires: 10 x plus que dans la population générale inversion du rapport CSC/ CBC

Description Les lésions pré cancéreuses Verrues Zones photo exposées 15% à 1 an 85% à 5 ans Verrues planes Verrues vulgaires Kératose actinique Zones photo exposées 40% à 5 ans

Description Les carcinomes Baso-cellulaire Spino-cellulaire Classiquement sur les lésions pré cancéreuses Tête et cou (32%), mains (38%), bras et avant-bras (15%) 50% des transplantés ont des lésions multiples CSC: récidive et/ou métastases dans 5 à 10% des cas

Description Autres tumeurs moins classiques Naevi, mélanomes 6% des tumeurs cutanées RR: 1,5 à 3,5 /population générale Possibilité de transmission par le donneur Risque de métastases +++ Tumeur de Merkel Tumeur neuroendocrine rare Risque de récidive et de métastases Sarcome de Kaposi Mortalité: 56% à 2 ans Lymphomes (B ou T)

Facteurs de risque Age Age Ancienneté Ancienneté en en dialyse dialyse Tabagisme Tabagisme DR7 B27 DR11? Exposition Exposition solaire solaire Tumeurs Tumeurs cutanées cutanées Groupage Groupage HLA HLA Répartition géographique Phototype clair Zones photo exposées Human Human Papilloma Papilloma Virus Virus Niveau Niveau Csa + CS + aza vs CS + Aza: RR x 3 d immunod immuno- Greffe cœur vs rein: RR x 3 Rejet aigu 1ère année suppression suppression Dreno B Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 1052 Euvrard S N Eng J Med 2003; 348: 1681

Physiopathologie Euvrard S N Eng J Med 2003; 348: 1681

UV Synergie HPV et UV B Dommages ADN spécifiques Protéine virale oncogénique E6 + Protéine suppresseur de tumeur p53 ou Arrêt du cycle cellulaire Réparation ADN Réparation ou Mort cellulaire Apoptose cellulaire + - - Protéine pro-apoptotique Bak Prolifération de cellules anormales UV induites

Prise en charge thérapeutique Toute lésion suspecte doit bénéficier d une exérèse et d une analyse histologique Carcinomes Exérèse chirurgicale (marge de sécurité de 2 mm minimum) Rétinoïdes locaux ou généraux si risque de récidive Baisse de l immunosuppression Mélanomes Exérèse chirurgicale + curage ganglionnaire Baisse de l immunosuppression Interféron???

Place du sirolimus Rôle spécifique anti UV Plusieurs mécanismes de carcinogenèse sont médiés par mtor Inhibe la synthèse de métallo protéases sur des fibroblastes humains exposés aux UV Limite la production de TNF α Maintien l activité normale de p53 In vitro: activité anti tumorale Diminue la croissance tumorale et le risque de métastases (VEGF) In vivo: données des études cliniques 430 patients prenant CsA + Rapa / 3 mois puis 215 patients: stop CsA 2,3% de cancers cutanés versus 4,7% à 1 an (Mathew T 2003) 2825 greffés sous Siro (+/- CI) versus 30424 greffés sous CI seuls À 2,6ans: 0,6% de cancers versus 1,81% (Kauffman HM 2005) Etude multicentrique française «tumorapa» en cours Euvrad S Dermatol Surg 2004; 30: 628

II- Les tumeurs des voies urinaires

Epidémiologie des cancers urinaires chez le transplanté Prostate France : EU : Vessie Penn : USRDS : Taiwan : Rein France : Allemagne : Penn : Testicule Penn : 1% 1.8 % 0.84 % 0.1-0.2 % 46 % (!) 1.3 % (population générale : 0.12 %) 7.8 % 4.6 % <0.1 % Muruve, Transplantation 2005

Importance des cancers urinaires Ils sont devenus la 2 cause de cancers chez le transplanté, après les cancers cutanés Ils ont un impact direct sur la survie: Du greffé : x3 RR décès Du greffon : x1.6 décès Existe-t-il un rôle favorisant de l immunosuppression?

Rôle de l immunosuppression : la Cyclosporine A Modèle in vivo souris SCID-Beige, injection IV de cellules néoplasiques, sacrifice J19-23. CsA 20 mg/kg 1j/2 CsA = Facilite la progression des cancers Mécanisme dépendant du TGF Contrôle Sans CsA Adénocarcinome rénal murin (Renca) 241±22 Cancer de vessie humain (T24) 63±18 Avec CsA 338±26 138±21 p CsA + AntiTGF 0,007 284±34 0,01 Hojo M, Nature, 1999,397, 530

Diagnostic Fortuit ou résultat d un screening systématique Tumeurs de petite taille dans la majorité des cas Hoshida, Cancer 1995 : 2 cm Doublet, J. Urol. 1997 : 2.5 cm Les tumeurs sont dépistées sur une échographie VPP : 100 % et VPN : 92 % Confirmées idéalement par TDM ou IRM en cas de fonction rénale altérée La biopsie n est pas recommandée

Cas particulier du cancer du rein greffé Rare, environ 40 cas rapportés Expérience de Necker : 3 cas sur 1250 : 0.24 % Roupret, Transplantation 2003

Traitement : un algorithme? Muruve, Transplantation 2005

III- Les lymphomes post transplantation

LPT: quelques généralités Epidémiologie Rein Foie: 1 à 2,5% Particularités LMNH dans plus de 90% des cas (65% pour la population générale) Prédominance des lymphomes B (85%) versus les T (14%) Atteinte extra ganglionnaire dans 70% des cas (SNC, greffon) Facteurs de risque Statut sérologique EBV Immunosuppression : durée et intensité Statut sérologique CMV Age (moins de 5 ans)

LPT: Rôle de l EBV Arguments épidémiologiques 4% de LPT chez des enfants greffés: 100% ont présenté une primo infection EBV juste avant ou après la greffe Ho M transplantation 1988; 45: 719 Chez des adultes: 0,7% de LPT si seronégativité pour EBV 23,1 % de LPT si séropositivité pour EBV Cockfiel SM transplantation 1993; 56: 88 Arguments histologiques 66 biopsies de greffons rénaux, relues après diagnostic de LPT 23 patients LPT +: 65% ont une hybridation in situ positive pour EBER s 43 patients LPT -: 26% ont une hybridation in situ positive pour EBER s Cosio FG Am J Transplant 2004; 4: 116

LPT: Rôle de l EBV Latence III Latence I

LPT: Rôle de l EBV La réponse immunitaire Le sujet immunocompétent Déficit immunitaire

LPT: Rôle de l immunosuppression Elle diminue la réponse cytotoxique T spécifique de l EBV Quid de l induction? 41000 patients greffés rénaux, entre 1995 et 2002 45% avec induction (GAL ou anti IL2R) Sans induction GAL lapin Daclimuzab Basiliximab RR = 1 RR = 3 p < 0,01 RR = 1,91 p = 0 02 RR = 1,83 p = 0,03 RR global = 1,78 Bustami RT Am J Transplant 2004; 4:87

Rôle de l immunosuppression globale? 45141 greffés rénaux 7634 greffés cardiaques Opelz G Lancet. 1993; 342: 1514 1985 2001 145104 greffés rein 25485 greffés cœur 15631 greffés foie 4415 greffés poumons 4081 greffés pancréas 1222 greffés cœur-poumons Organe RR cœur-poumons 239,5 poumons 58,6 pancréas 34,9 foie coeur rein 29,9 27,6 12,6 Opelz G Am J Transplant. 2003; 4: 222

Quid des inhibiteurs de mtor? RAD: rôle inhibiteur in vitro et in vivo de la prolifération de cellules lymphoblastiques EBV + Inhibition de la prolifération tumorale B EBV+ chez les souris traitées par 5 mg/kg/j de RAD. 2 mécanismes proposés: blocage du cycle cellulaire augmentation de l apoptose Majewski M Proc Natl Acad Sci 2000; 97: 4285 Le sirolimus en pratique clinique: pas de diminution du risque de LPT (ni d augmentation!) Groth 1999 83 greffés rénaux dont 41 sirolimus: 0 LPT Kahan 2000 719 greffés rénaux dont 550 sirolimus: 3 LPT vs 1/159 Kreis 2000 78 greffés rénaux dont 38 sirolimus: 0 LPT

LPT: Classification histopathologique Type Hyperplasie polyclonale bénigne LPT polymorphe LPT monomorphe Réarrangement Gènes Ig polyclonal Poly ou monoclonal Monoclonal Statut EBV Clones multiples Clone unique Clone unique Anomalies cytogénétiques Absentes Absentes Proto oncogènes (bcl1, c-myc, N-ras) Gène suppresseur tumeur (p53) Aspect clinique Oropharynx Ganglions Ganglions Formes disséminées Formes disséminées Knowles DM Blood 1995; 85:552

LPT: Présentation clinique Polymorphe Atteinte de l organe greffé Rein: IR, gros rein, obstacle. Foie: cholestase ou cytolyse, dilatation des VB Poumon: infiltration parenchymateuse Atteinte neurologique Cérébrale ou médullaire Atteinte digestive Hémorragie, perforation, occlusion Atteintes ORL, cutanées

LPT: Présentation clinique (2) Forme aigue Fièvre, altération de l état général Adénopathies diffuses, splénomégalie Pancytopénie Cytolyse, acidose lactique Eléments biologiques Elévation nette des LDH Présence d une dysglobulinémie monoclonale Modification de la sérologie EBV Charge virale EBV (PCR)

LPT: Traitement 1/ Diminuer l immunosuppression o Situation critique: garder CS seuls à la dose de 7,5 à 10 mg/j o Situation moins critique: Diminuer de 50% la posologie des anticalcineurines Arrêter MMF ou AZA Laisser CS à la dose de 7,5 à 10 mg/j 2/ Immunothérapie Anti CD 20 Perfusion de CTL anti EBV 3/ Chimiothérapie basée sur une anthracycline CHOP ou promace-cytabom Interféron alpha 4/ Exérèse chirugicale - Radiothérapie localisée ASTS/ASTP EBV-PTLD Task Force and the Mayo Clinic organized International Consensus Development Meeting on Epstein Barr Virus-Induced Posttransplant Lymphoproliferative Disorders (PTLD) Transplantation 1999; 68: 1517

LPT: Intérêt du Rituximab Etude prospective multicentrique de phase II menée entre mai 2000 et décembre 2001 46 patients (rein foie- coeur +/- poumon) avec LPT B Diagnostic Baisse de l IS (1mois) Rituximab 375 mg/m2 x 4 Evaluation de la réponse (J 80 et J 360) A J80: 44,2% de réponse (rémission complète ou partielle) A J 360: 34,1 % de réponse 56% de survie Choquet S Blood 2005; 27 17 patients (foie rein) traités entre 1999 et 2001 par Rituximab en 1ère intention ou en rescue. En 1ère intention: 60% de rémission complète, 20% de rémission partielle Survie globale: 65% (1 an); 47% (3 ans); 35,3% (5 ans) Jain AB Transplantation 2005; 80: 1692 En comparaison: Chimiott seule chez 193 greffés: survie estimée entre 5 et 30% à 5 ans Buell JF Transplant Proc 2005; 37:956

LPT: Conclusions Complication néoplasique malheureusement fréquente du transplanté Implication majeure de l EBV dans la physiopathologie Intérêt du diagnostic précoce: savoir y penser ++++ Nouveautés thérapeutiques Mais mortalité encore importante: 1 an 5 ans 1.0 10 ans.9 1 an 3 ans 5 ans 64% 61%.8.7 73%.6 45%.5.4 33% 13% Cum Survival.3.2.1 1 an 60% 3 ans 54% 5 ans 47% 0.0 0 Greffe de cœur (Aull MJ 2004) % de survie 2 4 6 Registre français des lymphomes (2005) Greffe de rein (Trofe J 2005)

IV- Le sarcome de Kaposi

SK: Epidémiologie En France (Groupe Collaboratif de Recherche en Transplantation de l'ile de France) Farge D Eur J Med 1993; 2: 339 7923 greffés recensés entre 1968 et 1990 Prévalence globale de 0,52% mais disparité selon l organe greffé: Rein: 0,45% Foie: 1,24% Cœur: 0,41% Origine ethnique: Pourtour méditerranéen (47%), Afrique (24%), Europe de l Est (12%) Aux Etats-Unis (Cincinnati Transplant Tumor Registry) Penn I transplantation 1995; 60: 1485 8191 greffés : 356 SK, soit 5,7% des tumeurs recensées Survenue en moyenne 21 mois après la greffe Origine ethnique: Arabie, Afrique, Italie, Grèce En Arabie Saoudite Al-Sulaiman MH Transplant Sci 1994; 4: 46 730 greffés rénaux: 35 SK soit 4,7% (et 76% des tumeurs recensées!)

SK: Présentation clinique Atteinte cutanée Inaugurale dans 90% des cas Papules ovalaires (0,5 à 1,5 cm de diamètre), mal limitées, brun violacées (ou pigmentation anormale chez le sujet noir), indolores, non prurigineuses, ou lésions nodulaires dures, mobiles, ou larges placards angiomateux, oedématiés, parfois douloureux. Localisation aux membres (jambes ++) et tronc, plus rarement le visage

SK: Présentation clinique Atteinte des muqueuses atteinte bucco pharyngée : palatine, gingivale, labiale, jugale, linguale, amygdalienne, pouvant s ulcérer et se surinfecter atteinte anogénitale, atteinte oculaire. Atteinte ganglionnaire Fréquente Ne pas méconnaître un lymphome associé (2% des cas dans le CTTR)

SK: Présentation clinique Atteinte digestive Retrouvée dans 50% des cas, voire 100% si atteinte buccale Asymptomatique (à rechercher systématiquement ++) ou associée à des douleurs, à une diarrhée ou à des hémorragies digestives Atteinte pulmonaire Toux sèche, dyspnée Images non spécifiques (interstitielles, nodulaires)

SK: Classification Stade 1: lésions cutanées localisées à un seul membre Stade 2: atteinte cutanée seule, mais étendue à plus d un membre Stade 3: atteinte viscérale ou ganglionnaire Stade 4: stade 1, 2 ou 3 associé à une infection sévère ou à une autre néoplasie Al-Khader AA Nephron 1988; 48: 165

SK: Histologie Double prolifération Cellulaire: cellules fusiformes (pouvant contenir des GR) d origine endothéliale, regroupées en faisceaux, dénommées Spindle Cells Vasculaire: fentes vasculaires capillaires néoformés vaisseaux adultes Dépôts d hémosidérine (extravasation de GR) Présence de cellules inflammatoires

Rôle du HHV8 220 patients greffés rénaux en Suisse entre 1988 et 1994, ayant un suivi sérologique en IgM et IgG pendant au moins 1 an. Séropositivité pour HHV8: 6,4 % le jour de la greffe 17,7% 1 an après la greffe 25 patients séroconvertissent. 2 développent un SK. 80% voient apparaître les IgM dans les 3 premiers mois. Pour 6 Receveurs, statut Donneur connu: 5/6 séro+ pour HHV8. En comparaison: 8 couples D-/R-: 0 séroconversion à 1 an Regamay N N Eng J Med 1998; 339: 1358

SK: Stratégie thérapeutique Diminuer l immunosuppression +++ Intérêt du Sirolimus? Antiviraux Foscarnet, ganciclovir, cidofovir, acyclovir ont été testés: réponse variable mais seulement sur les formes lytiques. Valproate ou butyrate: augmentent le passage en phase lytique et donc sensibilisent leur action. Mais risque d échappement (libération de virions!) Interféron α Induit l apoptose des cellules infectées (par une forme latente) Chimiothérapie - Radiothérapie

SK: Intérêt du Sirolimus

SK: Intérêt du Sirolimus Background HHV8: stimule la production de VEGF et augmente le nombre de récepteur au VEGF au niveau de la cellule endothéliale (Flk-1/KDR) Machinerie cellulaire: Akt phosphorylée et p70s6 kinase activée (voies de mtor) Sirolimus: action anti tumorale par inhibition de l angiogénèse grâce à une diminution de la production de VEGF. Guba M Nat Med 2002; 8:128 Luan FL Kidney Int 2003; 63:917

SK: Intérêt du Sirolimus Etude 15 greffés rénaux présentant un SK exclusivement cutané prouvé par biopsie. T0 arrêt CsA et MMF Sirolimus (taux cible: 6 à 10 ng/ml) Biopsie SK + zone saine M6 Biopsie SK Résultats (1) A 3 mois: disparition macroscopique chez tous les patients des lésion cutanées A 6 mois: toutes les biopsies sont normalisées Pas de dégradation de fonction rénale, aucun rejet au diagnostic A 1 mois

SK: Intérêt du Sirolimus Résultats (2) Sirolimus V Anti E GF im TO R Machinerie cellulaire Facteurs de croissance

SK: conclusions Pathologie néoplasique rare du greffé Implication prouvée du virus HHV8 Pronostic dépendant du stade Mortalité quasi nulle si atteinte cutanée seule estimée entre 55 à 100% si atteinte viscérale Rémission complète ou partielle de 45 à 100% selon le stade par simple baisse de l IS, avec risque de perte de greffon Montagnino G Am J Nephrol 1994; 14:121 Penn I Transplantation 1995; 60: 1485 Duman S Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 892 Rôle prometteur du sirolimus Campistol JM Transplantation 2004: 77: 760 Zmonarski SC Transplant Proc 2005; 37:964 Stallone G N Engl J Med 2005; 352: 1317

Pour conclure Survenue de néoplasies liée à l association de situations pro oncogéniques Immunodépression Infection virale latente Surveillance systématique de nos patients pour un diagnostic précoce Modulation des traitements immunosuppresseurs