L Hypersensibilité de type IV ou Hypersensibilité retardée Définition: Exacerbation de la réponse à médiation cellulaire (Th-1) Antigènes responsables: -Bactéries intracellulaires: Brucella, Mycobactéries, Salmonella -Virus -Parasites intracellulaires: Leishmania, Toxoplasma, Candida -Antigènes tumoraux -Produits chimiques et Médicaments 1
Mécanisme de l HS-IV 1: Sensibilisation de l organisme Mise en place de la réponse immunitaire spécifique Th-1 LT CD4 CPA LT CD8 IL-12 Activation des LT CD4 et CD8 Nœud lymphatique Synthèse IL-2 IFNγ LT CD4 Th-1 IL-2, IFNγ, TNFα LT CD8 CTL Différenciation Expansion clonale Mécanisme de l HS-IV 2: Phase de réponse: signes cliniques Persistance de l Ag Reconnaissance d un Ag normalement «invisible» Phase aigue (24-72h): Arrivée de l Ag chez un animal sensibilisé Reconnaissance rapide par les LT mémoires circulants Activation des LT et production de cytokines Th-1 et de chémokines Recrutement sur le site de nouveaux lymphocytes et de macrophages activés Libération locale de facteurs pro-inflammatoires: amines vaso-actives, sérotonine, protéases ect Inflammation tissulaire aigue Réponse physiologique contre un Ag «dangereux» Mécanisme pathologique quand Ag «inoffensif» Ex: Hypersensibilité par contact cutané Tuberculination Mécanisme de l HS-IV Phase chronique (21-28j): -Persistance de l Ag -Activation chronique des effecteurs spécifiques Th-1 -Recrutement massif de macrophages activés Lésions locales granulomateuses Signes généraux: fièvre (IL-1, TNF-α) 2
Pathogénie de la réaction inflammation granulomateuse Persistance de l Ag Activation chronique des LT mémoires Th-1 (IFNγ) Accumulation des macrophages activés Transformation en cellules épithélioïdes Sécrétion: IL-1, TNF-α TGF-β, FGF Inflammation Destruction tissulaire Réparation tissulaire Fibrogénèse Formation d un granulome Structure du granulome Cellules épithélioïdes LT Ag Cellules nécrotiques Cellules de Langhans Fibroblastes Granulome pulmonaire Centre nécrotique Cellules géantes Coque inflammatoire mononucléée IVIS 3
Les manifestations pathologiques de l HS-IV Le granulome à mycobactéries: - Lié aux caractéristiques antigéniques et biologiques des mycobactéries Résistance à la digestion phagocytaire dans les macrophages non activés Lipides de la paroi peu métabolisables: activation chronique des macrophages - Formation de granulomes autour des foyers infectés: limite la dissémination de la mycobactérie - Centre caséeux nécrotique ne permettant pas la destruction de la bactérie - Libération des bacilles quand rupture du granulome - Destruction de la structure tissulaire -Granulome pulmonaire de la tuberculose -Granulome cutané de la lèpre (forme tuberculoïde) Les manifestations pathologiques de l HS-IV -Ag hapténiques, faible PM (1kDa), associés à des protéines porteuses (Ni, Cr, dérivés du caoutchouc, détachants, antibios ) -Traversée facile de l épiderme -Activation d une réponse de type Th-1 -Apparition des lésions 24-72h après le contact déclenchant (Al sensibilisé) Phase de sensibilisation Ag sensibilisant Al sensibilisé Kératinocyte EPIDERME C de Langerhans Infiltration de l épiderme par les LT activés LT Activés Ganglion drainant 4
Destruction des cellules épidermiques Arrivée ou persistance de l Ag Phase déclenchante Cytokines: (IFNγ) Chémokines: MCF Lymphotactine Migration Macrophages Chémokines: LT activés IL-1, TNF-α Dérivés oxygénés Inflammation cutanée -Signes cliniques: Inflammation cutanée: œdème, chaleur, rougeur, douleur et prurit Lésions de grattage secondaires -Diagnostic: Clinique différentiel (HS-I, infections cutanées) Test cutané: objectif: déterminer l Ag! -Traitement: Pas de désensibilisation possible! Eviter tout contact avec l Ag Corticoïdes locaux +/- antibiotiques Exploration cutanée de l HS-IV Les tests cutanés et l intra-dermo réaction Diagnostic des HS par contact cutané: Ag soluble déposé sur la peau Diagnostic des infections par des pathogènes à multiplication intracellulaire (Voie ID) Tuberculose (PPD) Brucellose Schistosomiase Pas de sensibilisation possible avec ces tests. Ag = révélateurs 5
L intra-dermo réaction DERME 2- Phagocytose de l Ag par les macrophages 1- Injection ID de l Ag 3- Cytokines: (Th-1) Chémokines: Migration 4-Afflux LT mémoires Chémokines 5-Macrophages + LT mémoires IL-1, TNF-α Dérivés oxygénés Inflammation locale 24-72h Réactions d hypersensibilité retardée Type Délai de réaction Aspect clinique Histologie Contact 48-72h Eczéma Lympho puis macro Oedème Tuberculinique 48-72h Induration locale +/- nécrotique Lympho, macro++ Granulomateuse 21-28 j Nodule Macro Cellules épithélioïdes Langhans Fibrose Les tests diagnostiques in vitro Le test de transformation lymphoblastique PBMC + Ag 3 T Mesure de la production d IFNγ Mesure de la radioactivité cellulaire Récupération du SN Dosage de IFNγ par ELISA 6
RECAPITULATIF PHENOMENES HYPERSENSIBILITE HYPERSENSIBILITE DE TYPE I Présence d un allergène (Ag) F i xation de l Ag sur IgE-FcR Réponse très rapide (qqs secondes) HYPERSENSIBILITE DE TYPE II F i xation d un AC sur un Ag cellulaire Destruction cellulaire Applications: les groupes sanguins/identification HYPERSENSIBILITE DE TYPE III D é p ot d IC sur les membranes biologiques Survient lors de phénomènes chroniques Destruction des membranes biologiques Réponse semi-retardée (qqs heures) HYPERSENSIBILITE DE TYPE IV Exacerbation de la réponse à médiation cellulaire Réponse retardée (24-48h) Applications: diagnostic des infections mycobactériennes 7