Durée du Traitement An/coagulant dans la Maladie Thromboembolique Veineuse (hors cancer)

Séminaire MTEV DES de Pneumologie Ile de France 10 avril 2015 Durée du Traitement An/coagulant dans la Maladie Thromboembolique Veineuse (hors cancer) Philippe Girard

MTEV: Durée du traitement? Risque Hémorragique Risque de Récidive

MTEV traitée: Risque Hémorragique Dans les études prospec/ves «modernes» Dans la «vraie vie»

Risque Hémorragique : rivaroxaban vs AVK (EINSTEIN «poolée», TVP + EP) Cumulative event rate (%) 14 12 10 8 6 4 2 0 Hémorragies majeures + cliniquement significa/ves Rivaroxaban n/n (%) 388/4130 (9.4) Enoxaparin/VKA N=4116 Enoxaparin/VKA n/n (%) 412/4116 (10.0) Rivaroxaban N=4130 HR (95% CI) p-value 0.93 (0.81 1.06) p=0.27 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Number of patients at risk Rivaroxaban 4130 3768 3671 3406 3270 3210 1928 1051 1009 936 878 853 453 Enoxaparin/VKA 4116 3738 3618 3330 3186 3125 1711 1025 981 907 857 823 369 Prins, Thromb J 2013, 11:21

Risque Hémorragique : rivaroxaban vs AVK (EINSTEIN «poolée», TVP + EP) Cumulative event rate (%) 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 Rivaroxaban n/n (%) 40/4130 (1.0) Enoxaparin/VKA n/n (%) 72/4116 (1.7) HR (95% CI) p-value 0.54 (0.37 0.79) p=0.002 Hémorragies majeures Enoxaparin/VKA N=4116 Rivaroxaban N=4130 0.0 Number of patients at risk 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Rivaroxaban 4130 3921 3862 3611 3479 3433 2074 1135 1095 1025 969 947 499 Enoxaparin/VKA 4116 3868 3784 3525 3394 3348 1835 1109 1065 990 950 916 409 Prins, Thromb J 2013, 11:21

AOD et MTEV: Données des Etudes Cliniques * p < 0.05 Dabigatran (RE- COVER I &II) Rivaroxaban (EINSTEIN DVT & PE) Apixaban (AMPLIFY) Edoxaban (HOKUSAI- VTE) Pa3ents (n) 5.153 8.282 5.395 8.292 Durée étude 6 mois 3, 6, ou 12 mois 6 mois 3-12 mois D AVK R AVK A AVK E AVK Récidive VTE (%) 2.4 2.2 2.1 2.3 2.3 2.7 1.6 1.9 - Non infériorité p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 Hémor. maj. (%) 1.4 2.0 1.0 1.7 0.6 1.8 1.4 1.6 - Hazard Ra/o (IC 95%) 0.73 (0.48-1.11) 0.54 (0.37-0.79) 0.31 (0.17-0.55) 0.84 (0.59-1.21) H. maj. + sign. (%) 5.3 8.5 9.4 10.0 4.3 9.7 8.5 10.3 - Hazard Ra/o (IC 95%) 0.62 (0.50-0.76) 0.93 (0.81-1.06) 0.44 (0.36-0.55) 0.81 (0.71-0.94) Adapté de Verhamme & Bounameaux, Circulation 2014;129:725-727

MTEV traitée: Risque Hémorragique Dans les études prospec/ves «modernes» Dans la «vraie vie»

Risque Hémorragique «dans la vraie vie» 12% des 75 ans reçoivent des AVK «On es/me entre 5.000 et 6.000, le nombre d accidents mortels liés aux hémorragies sous AVK par an» ANSM, juillet 2012 www.ansm.sante.fr

MTEV : Risque Hémorragique et Age Spencer, Thromb Haemost 2008, 100:780-8

MTEV : Facteurs de Risque Hémorragique Spencer, Thromb Haemost 2009, 101:878-85

AOD dans la vraie vie: NACORA Analyse principale Nb de patients N Hémor. Maj. n Incidence (par 100 patients.années) Hazard Ratio ajusté* - Dabigatran 12.403 68 2.7% 0.68 (0.52-0.89) - Rivaroxaban 10.436 66 3.4% 0.95 (0.73-1.24) - AVK 48.750 391 3.9% 1 EP/TVP - Rivaroxaban 2.514 13 2.8% 0.80 (0.45-1.43) - AVK 16.307 129 3.8% 1 *ajustement: âge, sexe, indication, comorbidités Etude NACORA-BR, Juillet 2014, http://ansm.sante.fr

MTEV traitée: Risque Hémorragique Messages Risque Propor/onnel à la Durée du Traitement Hémorragies «majeures et cliniquement significa/ves» 10-15% par an Hémorragie majeures : 1-2% par an Hémorragies mortelles ( intra- crân.): 0.1-0.2% par an Facteurs de risque dans la «vraie vie» (AVK) Age Insuffisance rénale Risque AOD < risque AVK? A confirmer dans la «vraie vie»

MTEV: Durée du traitement? Risque Hémorragique Risque de Récidive

MTEV: Risque de Récidive Pendant le traitement Risque de récidive à l arrêt du traitement

MTEV: Risque de Récidive pendant le traitement Cumula3ve event rate (%) 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 HR=0.89; p non- inferiority <0.0001 Enoxaparin/VKA N=4131 Rivaroxaban N=4150 Mean /me in therapeu/c range (INR) = 61.7% 0.0 Number of patients at risk 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Rivaroxaban 4150 4018 3969 3924 3604 3579 3283 1237 1163 1148 1102 1034 938 Enoxaparin/VKA 4131 3932 3876 3826 3523 3504 3236 1215 1149 1109 1071 1019 939 Prins, Thromb J 2013, 11:21

MTEV: Risque de Récidive pendant le traitement Agnelli, NEJM 2013, 369(9):799-808

MTEV: Risque de Récidive Pendant le Traitement Cancer CLOT 672 patients HBPM dalteparine 200 UI/kg/j X 5 sem. puis 150 UI/kg/j versus AVK (INR 2-3) X 6 mois Probability of recurrent venous thromboembolism (%) N at Risk Dalteparin Oral anticoagulant 25 20 15 10 5 0 Oral anticoagulant Dalteparin 0 30 60 90 120 150 180 210 Days after randomizarion 336 336 301 280 264 242 235 221 227 200 210 194 p = 0,002 164 154 Lee et coll., NEJM 2003;349(2):146-53

MTEV: Risque de Récidive Pendant le traitement Risque de récidive à l arrêt du traitement

Durée des AC: premières études DURAC 6 semaines vs 6 mois 1 er épisode MTEV, 12% EP, 60% risque «permanent ou inconnu» n=443 n=454 Schulman, NEJM 1995,332:1661-5

Durée des AC: premières études DURAC 6 semaines vs 6 mois 1 er épisode MTEV, 12% EP, 60% risque «permanent ou inconnu» Messages DURAC 1. Traitement 6 semaines trop court n=443 n=454 2. Résultats «discouraging» après 4-6mois : 5-6% récidive/an quelle que soit la durée 3. Mais popula/on «non sélec/onnée»: quels sont les facteurs de risque de récidive? Schulman, NEJM 1995,332:1661-5

MTEV: Risque de Récidive à l Arrêt des AC? Les traitements trop courts (<3 mois)

MTEV: Risque de Récidive à l Arrêt des AC? Les traitements trop courts (<3 mois) Analyse «poolée» de 7 essais randomisés, 2925 pa/ents tous types BouKKe, BMJ 2011, 342:d3036

MTEV: Risque de Récidive à l Arrêt des AC? Les traitements trop courts (<3 mois) Concepts de «traitement ac/f» (de la thrombose ini/ale) vs «préven/on secondaire» (d une nouvelle thrombose) 3 mois Kearon, JTH 2012, 10:507-11

MTEV: Risque de Récidive à l Arrêt des AC? Les traitements trop courts (<3 mois) Les mêmes que pour un 1er épisode

TVP et EP: Facteurs de risque Age Heit, Thromb Haemost 2001;86:452

TVP et EP: Facteurs de risque 2218 pa/ents, 1966-1990 Hospitalisa/on/chirurgie OR 95% CI - ni hosp. ni chir. 1,0 (référence) - hosp. sans chir. 8,0 (4,5-14,2) - hosp avec chir. 21,7 (9,4-49,9) Trauma 12,7 (4,1-39,7) Cancer sans chimio 4,1 (1,9-8,5) Cancer avec chimio 6,5 (2,1-20,2) Maladie hépa/que grave 0,1 (0,01-0,7) Heit, Thromb Haemost 2001;86:452 (voir aussi: KonstanKnides, ESC Guidelines 2014, web addenda)

MTEV: Risque de Récidive à l Arrêt des AC? Les traitements trop courts (<3 mois) Les mêmes que pour un 1er épisode MTEV «provoquée» ou non Analyse «poolée» 7 essais randomisés, 2925 pa/ents tous types BouKKe, BMJ 2011, 342:d3036

TVP et EP: Facteurs de risque 3 grandes catégories de pa/ents: 1. Facteur de risque majeur temporaire - chir./trauma: 30-50% des pa/ents 2. Facteur de risque majeur persistant - cancer (+SAPL, AT ) 15-25% des pa/ents 3. «Non provoqué» ou facteurs de risque mineurs - les autres 30-50% des pa/ents

MTEV: Durée du traitement 1. Facteur de risque majeur temporaire: chirurgie Kearon, ACCP Guidelines, Chest 2012, 141(2)(Suppl):e419S e494s Risque de récidive à l arrêt des AC: 2-3% par an

TVP et EP: Risque lié à la Chirurgie Sweetland, BMJ 2009;339:b4583

TVP et EP: Facteurs de risque 3 grandes catégories de pa/ents: 1. Facteur de risque majeur temporaire - chir./trauma: 30-50% des pa/ents 2. Facteur de risque majeur persistant - cancer (+SAPL, AT ) 15-25% des pa/ents 3. Non provoqués ou facteurs de risque mineurs - les autres 30-50% des pa/ents

MTEV: Durée du traitement 3. MTEV «non provoquée» Kearon, ACCP Guidelines, Chest 2012, 141(2)(Suppl):e419S e494s (Konstantinides, ESC guidelines, Eur Heart J 2014) Risque de récidive à l arrêt des AC: 10-15% la 1 ère année - 80% des récidives après EP sont des EP - 10% des EP récidivantes seraient mortelles?

MTEV: Durée du traitement Après un 2è épisode d EP non provoquée Konstantinides, ESC guidelines, Eur Heart J 2014 (Kearon, ACCP Guidelines, Chest 2012, 141(2)(Suppl):e419S e494s) Après un 1er épisode d EP non provoquée??

Après un 1er épisode d EP non provoquée Comment Minimiser le Risque de Récidive à l Arrêt du Traitement (10-15%/an): 1. Augmenter la durée du traitement? 6 mois? 12 mois? 2 ans?... 2. Iden/fier mieux les 10-15% qui récidivent? 3. Diminuer le traitement AVK (INR 1.5-2.5)? 4. Alterna/ves aux AVK (AOD? Aspirine??)?

1. Augmenter la durée du traitement? PADIS- EP: après 6 mois traitement pour 1ere EP «non provoquée» étude randomisée double aveugle: AVK (INR 2-3) x 18 mois (n=184) vs placebo (faux INR) x 18 mois (n=187) Critère combiné (récidives MTEV + hémorragies majeures) Couturaud et al., JAMA 2015 (soumis)

1. Augmenter la durée du traitement? PADIS- EP: après 6 mois traitement pour 1ere EP «non provoquée» étude randomisée double aveugle: AVK (INR 2-3) x 18 mois (n=184) vs placebo (faux INR) x 18 mois (n=187) Messages: 1. Prolonger le traitement 2 ans ne réduit pas le risque de récidive à l arrêt, mais 2. Le risque d hémorragie majeure sous traitement (<2%) est très inférieur au risque de récidive à l arrêt (>10%), et donc.. 3. Traitement «indéfini» dès le 1er épisode d EP non provoquée? 4. Ou mieux iden/fier ceux qui récidivent? Couturaud et al., JAMA 2015 (soumis)

2. Iden/fier mieux les 15% qui récidivent? Les pistes/voies de recherche: - sexe (risque hommes > femmes)? - taux de D- dimères avant l arrêt du traitement? - les séquelles (veineuses, pulmonaires?) - des scores Les recommanda/ons: - rien d u/lisable pour l instant - préven/on des facteurs de risque «mineurs» (pilule, voyages )

Après un 1er épisode d EP non provoquée Comment Minimiser le Risque de Récidive à l Arrêt du Traitement (10-15%/an): 1. Augmenter la durée du traitement? 6 mois? 12 mois? 2 ans?... 2. Iden/fier mieux les 10-15% qui récidivent? 3. Diminuer le traitement AVK (INR 1.5-2.5)? 4. Alterna/ves aux AVK (AOD? Aspirine??)?

4. Alterna/ves aux AVK : AOD? Aspirine?... Konstantinides, ESC guidelines, Eur Heart J 2014

4. Alterna/ves aux AVK : AOD? Aspirine?... Messages: 1. AOD: pas/peu d études spécifiques pour l instant Intéressants si risque hémorr. AOD<AVK confirmé 2. Aspirine: mieux que placebo, mais <AVK, d où Konstantinides, ESC guidelines, Eur Heart J 2014 3. Nouveaux An/coagulants (oligonucléo/des an/- sens???...)

Durée du Traitement de la MTEV : Conclusions Facteurs de risque Majeur temporaire (chirurgie, trauma ) Majeur persistant (cancer) Non provoquée 1 er épisode Non provoquée >1 épisode Risque annuel récidive à l arrêt 2-3% 10-15% Durée du traitement 3 mois voir G. Meyer «prolongé» «étendu» «indéfini» Commentaires Surtout si EP Scores de risque?... Eviter FdR mineurs >10-15% «à vie» Surtout si EP Et si traitement prolongé, réévaluer régulièrement, cas par cas, le rapport bénéfice/risque!