étude comparative de 2 protocoles, à 100 et 150 microgrammes

L immunothérapie spécifique au venin d hyménoptère : étude comparative de 2 protocoles, à 100 et 150 microgrammes Philippe Lang To cite this version: Philippe Lang. L immunothérapie spécifique au venin d hyménoptère : étude comparative de 2 protocoles, à 100 et 150 microgrammes. Médecine humaine et pathologie. 2012. <dumas- 00751880> HAL Id: dumas-00751880 https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-00751880 Submitted on 14 Nov 2012 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of scientific research documents, whether they are published or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

AVERTISSEMENT Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le jury de soutenance et mis à disposition de l'ensemble de la communauté universitaire élargie. Il n a pas été réévalué depuis la date de soutenance. Il est soumis à la propriété intellectuelle de l'auteur. Ceci implique une obligation de citation et de référencement lors de l utilisation de ce document. D autre part, toute contrefaçon, plagiat, reproduction illicite encourt une poursuite pénale. Contact au SICD1 de Grenoble : thesebum@ujf-grenoble.fr LIENS LIENS Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 122. 4 Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 335.2- L 335.10 http://www.cfcopies.com/v2/leg/leg_droi.php http://www.culture.gouv.fr/culture/infos-pratiques/droits/protection.htm

UNIVERSITE JOSEPH FOURIER FACULTE DE MEDECINE DE GRENOBLE ANNEE 2012 L immunothérapie spécifique au venin d hyménoptère : étude comparative de deux protocoles, à 100 et 150µg. THESE PRESENTEE POUR L OBTENTION DU DOCTORAT EN MEDECINE DIPLÔME D ETAT MEDECINE GENERALE Philippe LANG Né le 27 Août 1984 A Mâcon (71) THESE SOUTENUE PUBLIQUEMENT A LA FACULTE DE MEDECINE DE GRENOBLE* Le mardi 13 Novembre 2012 à 18h30 DEVANT LE JURY COMPOSE DE Président du jury : Me LECCIA Marie Thérèse Professeur Directeur de thèse : M. BOURRAIN Jean Luc Docteur Juges : M. DEMOLY Pascal Professeur M. IMBERT Patrick Professeur *La Faculté de Médecine de Grenoble n entend donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les thèses ; ces opinions sont considérées comme propres à leurs auteurs.

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg PhilippeLANGMardi13Novembre2012 1

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg AmesMaîtres AMadameleProfesseurLECCIA, Remerciements Mercid avoiracceptédeprésiderlejurydemathèse.unautregrandmercipourm avoir accueillidansvotreservice.travailleràvoscôtésfutunréelplaisir,etm aouvertlesyeux surledomainedeladermatologie,quejeneconnaissaisquetroppeu.vosconnaissances, vosqualitéshumainesetvotrerigueurscientifiquesontpourmoiunmodèle.j espère vivementquenousseronsamenésàtravaillerdenouveauensemble.recevezle témoignagedemareconnaissanceetdemonprofondrespect. AMonsieurleDocteurBOURRAIN, Mercid avoiracceptédedirigercettethèse.c estgrâceàvoussij ensuisiciaujourd hui. Mercipourtoutcequevousm avezappris,detouslesconseilsquevousm avezdonnéau coursdecesannées.votregentillesse,votredisponibilitéetvotreinvestissementdansce travailmeferaientrecommencerceluicilesyeuxfermés.veuilleztrouvericil expression demonprofondrespect. AMonsieurleProfesseurDEMOLY, Mercidem avoirencadréetencouragétoutaulongdecepassionnanttravail.mercipour l accueilquej aireçudansvotreservice,etpourtouteslesconnaissancesquevousavezpu m inculqueraucoursdecesemestre.parvotresavoir,votrepédagogie,etvotrehumour, vousavezsumeconforterdansmonchoixdevouloirpratiquercettejoliespécialitéqu est l allergologie.merci,etàtrèsbientôt. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 6

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg AMonsieurleProfesseurIMBERT, Mercid avoiracceptédejugercetravaildethèse.jevoussuistrèsreconnaissantd avoir suivimapassiondepuisbientôtunan.j espèrequecetravailvousconviendraautantqu il m aplulorsdesaréalisation. Amescollègues Atoutel équiped allergologieduchrudemontpellier(mleprbousquet,meledr DHIVERTDONNADIEU,MeleDrBONNETBOYER,MeleDrDEMOLY,Hélène,Catherine, Brigitte,Sandrine), Mercidem avoiraccueillisichaleureusement.jemeseraispresquesentimontpelliérain,et suistristedevousquitter. AmescointernesdeMontpellierAmina,Luis,Davide,MariaChiara,Lucianna, Mercipourcesemestrepasséàvoscôtés.Onabienrigolé!Jeviendraivousrendrevisite dansvoscontréeslointaines!! AMonsieurleProfesseurBEANI, Mercidem avoiraccueillidansvotreservicependantunsemestre,etdem avoirdonnéma chancedansl enseignement. AAntoine,Julie,Perrine,Isabelle,Marionettoutel équipededermatologiedegrenoble. Vousm aveztellementapprisaucoursdecesemestrepasséavecvous,quejenepeuxplus mepasserdemonindice50.ungrandmerci. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 7

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg MerciàtoutleservicedepédiatriedeVoiron,pourtouslesbonsmomentspassés,etpour votreenseignementdanscedomainesicompliquéqu estlapédiatrie. MerciàFred,LaurenceetAlain,meschefsdesTerresfroides,grâceàquij aibeaucoup appris.merciencorepourvotreaccueil. AMonsieurleDocteurKELKELetàtoutel équipedepneumologiedechambérydel été 2010, Mercipourcequevousm avezapporté,etpourtoutcequejevaiscontinuerd apprendre. AMarie,AudreyetFred,mesco internesdepneumo, Mercipourlestagequ onapasséensemble,notammentgrâceàteshistoiresdecœur, Audrey.Marie,tuferasunesupermaman. AMonsieurleProfesseurSARAGAGLIAettoutel équipedesurgencesdel hôpitalsud, Mercidem avoirfaitdébuterdansmavied interne.parcequesud,c estsud! ADorothée, J espèrequemathèseteconviendra,etqu elleterendraservice. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 8

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg AmesamisdeLyon AmonFab, MercipourcesdixannéespasséesensembleentreleCHA,LyonetGrenoble.Onabien ricané,quiandmême! AVinc etmahé, Revenezvitedanslarégion,vousnousmanquez! ATub etchloé, Mercipourcesannéeslyonnaisesenvotrecompagnie.Voussereztoujourslesbienvenus cheznous. Atouslestrois,encoremercipourtoutescessoiréessousconfoùonapasfaitdesous confs. AAdriane, Mapresquepetitesœur,avecquij aitraversélesannéesd externe.etpuis,onafaitle Vietnam.Jevoussouhaitepleindebonheur,avecGonz.Jevousadore. AThomas, Moncoachduranttoutescesannées,etpourtouteslesserviettesqu onatournées.bien jugé! PhilippeLANGMardi13Novembre2012 9

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg APaulo, Netremblepastropenlisantcettethèse.J attendstoujoursuneinvitationàlacroix valmer,mec. AAnnelise,notreDiam s, Pourtouscesweekendsetsoiréesquiontrythménotreexternat,merci. AAurélie, Pourtouslessaintmamertorganisés,merci.ReviensviteenFrance! AFanny, Parcequetoninnocencenousatousmarqués.SansoublierlaCroatie,biensûr. AMarie, Tuastoujourssunousfairerire,continue.Eclatetoibienencardiologie.Tuverras, Roanne,c estcool. AMarine,notre4 e vietnamienne, Rentreviteenmétropole,laréunionc estnul.enplusilyadesrequins.mêmesiles hyménoptèrestuentplus. AAline(ACDC), Jesuisheureuxdet avoirrencontréenp1.restetoimême. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 10

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg AEtienne,notreannécien, Pourtagentillesse,tonhumour,tadisponibilité.Etdesretoursdesoiréegravésdansma mémoire. AMarlène, Jemesouviendrailongtempsdesweekends,dessoirées,desWEDpassésavectoi.Merci d avoirsubimonhumour. AFX,notreéternelfooteux, Essaiedenoustrouverdesbonsplanspourduvin. AFlo, Parcequepartirchoisirnotreviefutureà3hdumat enpolo,çan apasdeprix. ALuc, Mondentistefavori.Ilfallaitpasavoirpeurpourvenirtevoiraucentredeoinss. Atous,mercipourtoutescessoiréespasséesensemble,etrendezvousdansunandansle beaujolais! PhilippeLANGMardi13Novembre2012 11

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Amesamisgrenoblois APerrineetBen, C estunejoiedevousavoirrencontrésàgrenoble.mercipourtouscesbonsmoments passésensemble. AFF, Pourtabonnehumeurpermanenteettajoiedevivre,merci.Continued êtretoimême.je vaismeremettreàl escalade,promis! AMarieGVDetPhilippe, J espèrevousgarderparmimesamispendantlongtempsencore. AAdrienetDorothée, Noschinoispréférés,mercidenousavoiraccueilliscommevousl avezfait.adrien,situ cherchesunevoiture,j aicequ iltefaut! AAnne, Tuavaisraison,Montpellier,c estsuper.s ilteplaît,restedanslarégion,nepartpas AMarine, Restecommetues,nechangerien!Tuesautop! PhilippeLANGMardi13Novembre2012 12

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg ASylvain, Notrefuturprofesseur,mercipourtonhumour.Unjourjetemontreraiqueles allergologuesnesontpasaigris. AMehdietMylène, Jesuisheureuxdevousavoirrencontrés. AtousmesautrescopainsdeGrenoble,Guillaume,Gabriel,Yann,Minor,Eric,Pafou, Juliette,Baptiste,sansoublierAurélien,Nishal,etEmeric. AElodieetHervé,mescollocdeouf, Pourtouteslessoiréesperduesdevant«L amourestdanslepré»,merci.onaquandmême réussiàtravailler,non!! MerciauxlaboratoiresALKABELLOetSTALLERGENES(MeSEINTURIERetMeVITALE HOUARI),pourleurparticipationàlaréalisationdecetravail. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 13

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Amafamille Amesparents, Pourleuramour,leurconfiance,leursoutiendetouslesjoursetl éducationqu ilsm ont apporté.mercidecequevousaveztoujoursfaitpourmoi.j espèrevousavoirrendusfiers devotrefils.encoremerci. Amagrandesœur,pluspetitequemoi,AnneLaure, Qui,commeunegrandesœur,m atoujourssoutenu,encouragé,etaimé,malgrétoutce quejeluiaifaitsubir. Amongrandfrère,Etienne, Quim aappristantdechoses,sansquijeneseraispaslemême,tuferasunpapasuper.je t attendstoujourspourleski.. Amesgrandsparents, J auraistantsouhaitéquevoussoyezlàcejouràmescôtés. ASébastienetHélène, Jenepeuxquevousremercierdefairepartiedemafamille.MerciaussiàCharlie,notre nouveauvenu. AMichel,Nicole,HectoretBertrandGALLICE, Mercidem avoiraccueillidecettefaçon. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 14

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg AMathilde,monamour,maMathilde.Mercid avoirtoujourscruenmoietdem avoir pousséàmesurpasser:sanstoi,jen enseraispaslà,c estcertain.mercipourtatendresse, tonécoute,tonsoutien,etpourm avoirsupportétoutaulongdeceslongspréparatifs. Mercid êtrelààmescôtés. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 15

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg TABLEDESMATIERES Listedesannexes.....18 Listedesabréviations...19 Listedestableaux....20 Listedesfigures 22 Résuméetmotsclés...23 AbstractandKeywords...24 I. Introduction 25 II. MatérieletMéthodes....29 III. Résultats.......35 1. Caractéristiquesdelapopulation...35 2. Testscutanésetbiologiquesinitiaux...38 a. Encasdedésensibilisationauvenind abeille. b. Encasdésensibilisationauvenindeguêpevespulaseule. c. Encasdedoubledésensibilisationauxveninsdeguêpevespulaet polistes,auchrudemontpellier. 3. Suivià2ans 40 a. Encasdedésensibilisationauvenind abeille. b. Encasdésensibilisationauvenindeguêpevespulaseule. c. Encasdedoubledésensibilisationauxveninsdeguêpevespulaet polistes,auchrudemontpellier. 4. Suivià4ans....43 a. Encasdedésensibilisationauvenind abeille. b. Encasdésensibilisationauvenindeguêpevespulaseule. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 16

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg c. Encasdedoubledésensibilisationauxveninsdeguêpevespulaet polistes,auchrudemontpellier. 5. Suivià5ans. 45 a. Encasdedésensibilisationauvenind abeille. b. Encasdésensibilisationauvenindeguêpevespulaseule. c. Encasdedoubledésensibilisationauxveninsdeguêpevespulaet polistes,auchrudemontpellier. 6. Après5ans...56 IV. SynthèseetDiscussion.60 1. Résumédesrésultats. 60 2. Validitédelaméthode..64 3. Réponsesàlaquestionprincipaleetdonnéesdelalittérature.66 a. Dosederappelutilisée b. Evolutiondutauxd IgEs. c. Evolutiondelapositivitédestestscutanés. 4. Réponsesauxquestionssecondairesetdonnéesdelalittérature...71 a. Evaluationdelatolérancedesrappelsdedésensibilisation. b. Evaluationdelatoléranceencasderepiqûreaucoursdela désensibilisation. c. Importanceducoûtdanslechoixdelatechnique. V. Conclusion....79 Bibliographie.....81 PhilippeLANGMardi13Novembre2012 17

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg LISTEDESANNEXES Annexe1:planchesiconographiquespourlareconnaissancedel insectepiqueur (STALLERGENES ) Annexe2:Grillederecueildedonnéesutilisée. Annexe3:Noticed usagedesveninsalyostal Abeille,Guêpevespula,etpolistes. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 18

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg LISTEDESABREVIATIONS BB:Bétabloquant CHU:CentreHospitalierUniversitaire CHRU:CentreHospitalierRégionalUniversitaire DESC:Diplômed EtudesSpécialiséesComplémentaires IDR:IntraDermoRéaction IEC:Inhibiteurdel EnzymedeConversion IgEs:ImmunoglobulinesEspécifiques ITS:ImunoThérapiespécifique RAST:RadioallergosorbentTest SEP:Scléroseenplaque SLA:Scléroselatéraleamyotrophique PhilippeLANGMardi13Novembre2012 19

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg LISTEDESTABLEAUX Tableau1:ClassificationdesréactionsgénéraliséesselonMüller 30 Tableau2:Choixdu/desveninspourladésensibilisation 31 Tableau3:Répartitiondespatientsselonlesdifférentsgroupes 35 Tableau4:Caractéristiquesdelapopulationselonlecentrederéférence. 37 Tableau5:PourcentagedevariationsdesseuilsdepositivitédesIDRdel ensembledes groupes,surlespériodes0à5ans,0à2ans,2à4anset4à5ans.lesparenthèses reprennentlestauxdepositivitéauxdifférentesdilutionsà2,4et5ans. 54 Tableau6:Evolutiondesseuilsdepositivitédestestscutanéssurcinqannéesde désensibilisation.uneaméliorationcorrespondàuneélévationduseuildepositivitédes testscutanés,etunerégression,àunebaissedeceseuil..55 Tableau7:Motifsd arrêtdedésensibilisationavant5ans...60 Tableau8:Evaluationducoûtd unedésensibilisationauvenind hyménoptèreàladosede 100µg,menéependant5ans,avecunultrarushen3h30,sanscomplication,chezunadulte (exempleauchudegrenoble),avecdesrappelstoutesles4semainespendant1an,puis toutesles5à6semainespendant4ans;uneconsultationannuelle,avectestscutanéset biologique,etrenouvellementd unetroussed urgencecontenant:astyloautoinjecteur ANAPEN,1boitedesolupred 20mg,et1boïtedeKestin Lyo10mg...76 Tableau9:Evaluationducoûtd unedésensibilisation(eneuros)auvenind hyménoptère àladosede150µg,menéependant5ans,avecunsemirushnécessitant5jours d hospitalisationdejour,sanscomplication,chezunadulte(exempleauchrude PhilippeLANGMardi13Novembre2012 20

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Montpellier),avecdesrappelstoutesles4semainespendant1an,puistoutesles5à6 semainespendant5ans;uneconsultationannuelle,avectestscutanésetbiologiques,et renouvellementd unetroussed urgencecontenant:1styloautoinjecteuranapen,1 boîtedesolupred 20mg,etuneboitedeKestin Lyo10mg 77 Tableau10:Evaluationsimplifiéedelasupérioritéounonsupérioritéd undosageà 150µgparrapportàundosageà100µgselonplusieurscritères. 78 PhilippeLANGMardi13Novembre2012 21

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg LISTEDESFIGURES Figure1.Répartitionselonlesexe...35 Figure2.Décroissancedutauxmédiand IgEsduvenind abeille.....47 Figure3.Pourcentagededécroissancedestauxmédiansd IgEsdevenind abeille... 47 Figure4.Décroissancedutauxmédiand IgEsdevenindeguêpevespula... 49 Figure5.Pourcentagededécroissancedestauxmédiansd IgEsdevenindeguêpe vespula.49 Figure6.EvolutionduseuildepositivitédesIDRencasdedésensibilisationauvenin d abeilleauchudegrenoble.. 51 Figure7.EvolutionduseuildepositivitédesIDRencasdedésensibilisationauvenin d abeilleauchrudemontpellier.. 52 Figure8.EvolutionduseuildepositivitédesIDRencasdedésensibilisationauveninde guêpevespulaauchudegrenoble... 52 Figure9.EvolutionduseuildepositivitédesIDRencasdedésensibilisationauveninde guêpevespulaauchrudemontpelllier...... 53 Figure10.EvolutionduseuildepositivitédesIDRauvenindeguêpevsepulaencasde doubledésensibilisation..... 53 Figure11.Evolutiondel effectifdespatientsallergiquesauvenind abeille......58 Figure12.Evolutiondel effectifdespatientsallergiquesauvenindeguêpevespula...59 PhilippeLANGMardi13Novembre2012 22

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg RESUME Unseultraitementexistedansl allergieauvenind hyménoptère: l immunothérapiespécifique,consistantenl injectionrépétéed unedosed entretien d allergèneafind enfavoriserlatolérance.l objectifdecetteétudeétaitdecomparer deuxdosesd entretiendifférentes,100et150µg,avecévaluationdel évolutiondestaux d IgEsetdesseuilsdepositivitédestestscutanés,puisdelatolérancedesrappelsetdes éventuellesrepiqûres. Ils agitd uneétuderétrospectivemulticentriqueportantsurdesdossiersde patientsayantterminéauminimumtroisannéesdetraitement.cespatientsétaient désensibilisésàladosede100µgàgrenobleet150µgàmontpellier.pourchaque dossier,différentesdonnéesdesuiviétaientrecueillies,notammentletauxd IgEsetles résultatsdestestscutanés. Sur179dossiersrecueillis,onnotait117repiqûressurlapériodeétudiée,avec uneréactiondegradeiii,ettroisdegradeii.lesrappelsà100µgétaientbientolérés dans98,9%descas,contre92,05%à150µg.surcinqannéesdesuivi,unedécroissance de82,58%dutauxmédiand IgEsdevenind abeilleétaitobservéeàgrenoble,contre 92,98%àMontpellier(p=0,09).Uneaméliorationdestestscutanésauvenind abeille étaitnotéedans65,12%et66,67%descasàgrenobleetmontpellier.ceschiffres atteignaient86,11%et75%encasdevenindeguêpevespula. Comptetenudesdifférencesobservéesentermedetolérance,d efficacité, d améliorationdestestscutanésetbiologiques,notreétudeorientedoncvers l utilisationdudosagede150µgdevenind abeille,etversceluide100µgencasde désensibilisationauvenindeguêpevespula,mêmeauregarddusurcoûtengendré. Motsclés:Désensibilisation;Dosed entretien;hyménoptère. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 23

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg ABSTRACT Thetreatmentagainsthymenopteravenomallergyisspecificimmunotherapy, consistingofrepeatedinjectionsofamaintenancedoseofallergen,inordertopromote tolerance.theaimofthisstudywastocomparetwodifferentmaintenancedoses,100 and150µg,withevaluationofratechangesigesandofthresholdofpositiveskintests, andtoleranceofthemaintenancedosesandofre stings. Thisretrospectivemulticenterstudyusedthemédicalrecordsofpatientswho completedatleastthreeyearsoftreatment.thesepatientsweredesensitizedtothe 100μgdoseinGrenobleand150μginMontpellier.Ineachmedicalrecord,different follow updatawerecollected,includingtherateofigesandskintestresults. On179collectedfiles,117patientshadbeenrestung,withonegradeIIIreaction, andthreegradeiireactions.the100μgmaintenancedoseswerewelltoleratedin98,9% ofcases,versus92,05%withthe150μgmaintenancedose.onfiveyearsfollow up, decreaseof82,58%ofthebeevenommedianratewasobservedingrenoble,versus 98,98%inMontpellier(p=0,09).Animprovementofthebeevenomskintestswas observedin65,12%et66,67%ofcases,ingrenobleandmontpellier.thesedataswere 86,11%and75%whentheyellowjacketvenomwasused,incaseofadesensitizationto thisvenom. Fromthedifferencesweobservedintolerance,efficacy,skinandbiologicaltests improvement,ourstudyprovidestheuseofthe150μgbeevenommaintenancedoseis moreuseful,andthe100μgmaintenancedoseusedintheyellowjacketvenomallergics. Theseresultsremainspertinentevenregardinginincreasedcosts. Keywords:Desensitization;Maintenancedose;Hymenoptera. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 24

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg I. Introduction Leshyménoptèresreprésententl undestrentequatreordresdelaclassedes insectes,etsedivisententroissousordres:lesaculéates,lessymphytesetles térébrants[1].leshyménoptèresaculéatessontrépartisentroissuperfamillesquesont lesapidae(aveclebourdonbombus,etl abeilleapis),lesformicidae(fourmis),etles vespidae(comprenantlesespècesdeguêpespolistesetvespula,etlesfrelons).120.000 espècessontactuellementdécritesparmileshyménoptères,répartissurlescinq continents[1,2]. L allergieauvenind hyménoptèreestconnuedepuis2641avantjésuschrist, aveclamortdupharaonménès,dessuitesd unepiqûredeguêpeoudefrelon,mêmesi celaestremisenquestiondepuisunedizained années[3 5].Depuiscetteépoque,et danstouteslescivilisations,lesmaladiesallergiquesn ontpasdisparu,bienau contraire,avecuneaugmentationdemanièresignificativeaucoursdusièclepassé. L allergieauvenind hyménoptèren échappepasàcetterègle,et,bienqu assezrare,elle toucheraitdenosjoursenviron1à3%delapopulationgénérale(toutesréactions allergiquesconfondues)[6,7].degravitésous estimée,l allergieauvenin d hyménoptèreprovoquetoutdemêmeplusdemortsquelesmorsuresderequins,ces dernièresayantprovoqué0,4décèsparanenmoyenneauxusaentre1990et1999, contre0,48décèsparmilliond habitantsetparanauxusapourlesvenins d hyménoptères,selonuneétudede2008,soitenviron100décèsparan[8,9].et pourtant,cesaccidentssontnettementmoinsmédiatisés.nousconcernant,ilyaurait ainsiunedizainededécèsparanenfranceparpiqûresd hyménoptères[7]. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 25

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Lediagnosticdel allergieauvenind hyménoptèreestd abordclinique,guidépar l interrogatoiredumédecin.lesobjectifssontd identifierl insectecoupable(àl aidede planchesphotographiquesaubesoin,annexe1),dereconstituerlachronologieclinique etsesdétails,etderechercherdesfacteursfavorisantsouaggravantsassociés.celuici peutêtrecomplétépardestestsallergologiquescutanésetdesdosagesbiologiques,afin deconfirmerlediagnosticdesensibilisationetd allergieauxveninsd hyménoptères,et d apporterdesprécisionsconcernantletyped hyménoptèreincriminé[10,11]. Unefoislediagnosticétabli,lespatientslenécessitantseverrontproposerun traitementspécifiquedel allergie,l immunothérapiespécifique(its)auvenin d hyménoptère,pluscommunémentappeléedésensibilisation:c estàcejourleseul traitementefficacedurablementencasderéactionsystémiqueàunouplusieursvenins d hyménoptères,avec85à95%depatientsprotégésenfindedésensibilisationselon lesétudes,aveccependantunemeilleureefficacitéchezlesenfants[12 14]. EnFrance,lesseulsveninsdisponiblespourlaréalisationd unedésensibilisationsont ceuxdeguêpevespula,deguêpespolistesetd abeille.eneffet,lesallergiesauxfourmis n existentpasdansnotrepays,etlesextraitsdevenindebourdonsetdefrelonsnesont pasdisponiblesenfrance. Lespremièrestentativesdedésensibilisationremontentauxannées1930,avec l utilisationdansunpremiertempsd extraitsdecorpsentiers,obtenusparbroyage d abeillesoudeguêpesentières:cettetechniqueestlongtempsrestéelaréférence[15 16].Danslesannées1970,l avènementdesextraitsdeveninsd hyménoptèresapermis d obtenirdemeilleursrésultatsentermedeprotection[17 21],etestdoncdevenuela techniquelaplusutiliséedepuis. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 26

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Ladésensibilisationsedérouleendeuxphases.Laphasedeprogressiondedoses d abord,sedéroulantàl hôpital,etsuivantdifférentsprotocoles[22 25],permet d atteindreladosed entretienou«dosederappel».ladeuxièmephaseestcellede maintenance,avecl administrationfréquenteetrégulièredesdosesderappel,afin d obtenirunetolérancevisàvisdel allergèneincriminé(permettantderéduire l intensitédessymptômesencasdenouvellepiqûreparl hyménoptèreincriminé)[26]. Unefoisladosederappel(oud entretien)obtenue,ladésensibilisationestconsidérée commeprotectrice,etce,quelquesoitleprotocoledemontéededoseutilisé[27]. Ladosederappelhabituelleestde100µgdevenintoutesles4à6semaines,cequi correspondàenvirondeuxpiqûresd abeille,etbeaucoupplusdeguêpes[28 30].Ellene doitpasêtreinférieureàcettedose,souspeined uneefficacitéinférieure,maispeut danscertainessituationsêtreaugmentéeà200µg(expositionimportante,allergieau venindefrelon,ouréactionsystémiquelorsd unrappeldedésensibilisation)[31 34]. Toutefois,certaineséquipessebasentsurlefaitqu unrappeldedoseplusimportanta uneffetprotecteurmajoré,etpratiquentdesrappelsdedésensibilisationàladosede 150µgdemanièresystématique:c estlecasauchrudemontpellier[32,33,35,36]. Danslecadred unstageeffectuépourlediplômed EtudesSpécialiséesComplémentaire (DESC)d allergologieetimmunologieclinique,nousavonsréaliséuneétudeportantsur l évaluationetlacomparaisondedeuxprotocolesdedésensibilisationdifférents,utilisés dansleschrudegrenobleetmontpellier,utilisantrespectivementdesdosesde100et 150µgendosesderappel. L objectifprincipalétaitl évaluationdelabaissedepositivitédestestscutanéset dutauxd ImmunoglobulinesEspécifiques(IgEs)dedeuxveninsd hyménoptères,selon PhilippeLANGMardi13Novembre2012 27

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg ladosederappelutiliséedanschaquecentre.l objectifsecondaireétaitl évaluationde latolérancedeladésensibilisation,celleencasdenouvellepiqûre,etlesdifférences engendréesentermedecoût. Cetravailpermetd apporterunéclairagesurlerapportbénéfice/risqued unedosede rappelplusimportanteencasdedésensibilisationàunouplusieursvenins d hyménoptères. Deplus,cetteétudeavaitpourbutdefaireévoluerlapratiquedechaquecentre,avec éventuellementunemodificationdesprotocolesutilisés. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 28

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg II. MatérielsetMéthodes Ils agissaitd uneétuderétrospectivemulticentriqueréaliséeàpartirdestravauxde deuxéquipes:montpellieretgrenoble,portantsurlesuivid unedésensibilisationàun oudeuxveninsd hyménoptères,chez179patients,dontledébutdedésensibilisation étaitcomprisentre1999et2007.cescentresavaientétéretenus,carilsutilisentdeux techniquesdifférentesdedésensibilisation,avecdesdosesderappeldifférentes:100µg àgrenoble,contre150µgàmontpellier.deplus,ceuxcioffraientdesterrainsdestage pourlediplômed étudesspécialiséescomplémentairesd allergologieetimmunologie cliniqueeffectuéparl enquêteurprincipal. Lecritèred inclusionprincipalétaitlaréalisationd unedésensibilisationàunoudeux veninsd hyménoptères(parmiabeille,guêpevespula,guêpepoliste),suiviependantune duréeminimalede3ans,etdontl arrêtdevaitêtrefaitavantle1 er Juin2012,datedela findurecueildedonnées.ainsi,touslesdossiersdepatientsayantbénéficiéd une désensibilisationseterminantauplustardle1 er juin2012,etayantbénéficiéd aumoins 3ansdesuivi,étaientrecueillis.Lespatientsperdusdevueavanttroisannéesn étaient pasinclus,etceuxpourlesquelsunmotifd arrêtétaitretrouvé,l étaient. Touslesdossiersétaientrecherchésviadesfichesdesuividepatients,etgrâceà descahiersdeconsultation,remplisparlepersonnelmédicaletparamédicalprésent aumomentdelaconsultation.l objectiffixé(demanièreindicative)étaitd avoircent dossiersdepatientsparcentre,enpartantdel année2012,etenremontantlesannées. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 29

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Unefoisretrouvé,chaquedossierdepatientretenuétaitétudié,avecunrecueilde donnéesconcernantlepatient(âgeaumomentdudébutdeladésensibilisation,sexe, profession,datedenaissance,médicamentsassociés),ainsiquelaréactionclinique ayantaboutiàladésensibilisation(lieudelapiqûre,délaid apparitiondessymptômes, etgradedelaréaction).puisétaientrecueilliesdifférentesdonnéesconcernantla réalisationdeladésensibilisation;pourchaquevisitedesuiviàun,deux,trois,quatre, etcinqans:dosagedesigespécifiquesduoudesvenin(s)concerné(s),seuilde positivitédestestscutanésàchaquevenintesté,tolérancedesrappels,etéventuelle repiqûreparunhyménoptère(sioui,legradedelaréactioncliniqueétaitrelevé). Lesdonnéesétaientrecueilliessurunefichesimilaireàcellefournieenannexe2. LesgradesderéactioncliniqueétaientdéfinisselonlaclassificationdeMüller,quiest actuellementlaplusutilisée(tableau1,[37]). Stade0: Réactionslocalesetlocorégionales. Stade1: Urticaire,généralisée,prurit,anxiété,malaise. Stade2: 1symptômedustade1associéà 2symptômesparmi: Angioedème(considérécommestade2siisolé),oppressionthoracique, douleursabdominales,nausées,vomissements,vertiges,diarrhées Stade3: 1symptômedustade2associéà 2symptômesparmi: Dyspnée,sifflementsrespiratoires,stridor(considéréscommestade3si isolés),dysphagie,dysphonie,raucitédelavoix,dysarthrie,faiblesse confusion,impressiondemortimminente. Stade4: 1symptômedustade3associéà 2symptômesparmi: Cyanose,hypotensionartérielle,collapsus,pertedeconnaissance, syncope,incontinence Tableau1:ClassificationdesréactionsgénéraliséesselonMuller[37] PhilippeLANGMardi13Novembre2012 30

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Laprésenced untraitementparbétabloquant(bb)ouinhibiteurdel enzymede conversion(iec)étaitnotée,carpouvantêtreàl origined unemodulationdelaréponse clinique(inefficacitédel adrénalineencasdechocanaphylactique,ouréactions anaphylactoïdesàlaprised IEC). Concernantlestestscutanés(àviséediagnostiqueetdesuivi),ils agissait d intradermoréactions(idr)réaliséesavecdesveninsdontlechoixdépendaitdes conditionsgéographiquesdepiqûre,desrésultatsdesigesetdel identificationde l insecteparlepatient(tableau2,[38,39]). LesveninsutilisésétaientdesveninsdulaboratoireSTALLERGENES,seullaboratoire lesfournissantenfrance(annexe3,[40]). Hyménoptère Testscutanéset/ouIgEs Désensibilisation identifié OUI +aumêmevenin Veninretrouvé OUI +àplusieursvenins Visàvisdel insecte identifié NON +àunseulvenin Visàvisduvenin retrouvé NON +àplusieursvenins Complément diagnostique sipossible Visàvisdesvenins retrouvés OUIfrelon +auvenindeguêpevespula Visàvisdelaguêpe vespula OUIbourdon +auvenind abeille Visàvisdel abeille possible Tableau2:Choixdu/desveninspourladésensibilisationspécifique[38,39] PhilippeLANGMardi13Novembre2012 31

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Danslesdeuxcentres,surlapérioded étude,lesidrétaientpratiquéesàdes concentrationsde0,1µg/mlet1µg/ml,voireà0,01µg/mlet0,001µg/mldansquelques cas.danslescentresdegrenobleetmontpellier,chaqueidrétaitconsignéedansle dossierdupatientparlatechniqueduscotching,cequipermettaitunemesurepar l enquêteuràdistance. Ainsi,étaitconsidéréecommepositiveuneIDRdediamètresupérieurà10mm,ou d augmentationdeplusde3mmdelapapuleenlectureà20minutes[40,41].en général,unepositivitéà20minutesseretrouvaitdansledossierparundoublecercle scotché. Pourchaquepatientétaientrecueillislatoléranceetletypedelaphasedemontéede dose,ainsiquelatolérancedechaquerappeldedose.encasdenonprécisiondansle dossierousurlescourriers,ilétaitconsidéréquelesrappelsavaientétébientoléréspar lepatientdansl intervalledeconsultations. Ensuite,toutenouvellepiqûreparunhyménoptèreétaitconsignée(typed insecteet gradedelaréaction).demêmequepourlatolérance,ilétaitadmis,encasdenon précision,quelepatientnes étaitpasfaitrepiqué(ceciétantdemandéaupatientet indiquéclairementencasdenouvellepiqûre,comptetenudeleurimportance). Chaquedosaged IgEsd unveninétaitscrupuleusementconsigné,qu ilsoitréaliséparla techniquerast,immunocapetdérivés,ouimmulite.ensuite,seulsétaientprisen comptelesdosagesréalisésparlatechniquerastouimmunocap,techniqueslesplus comparablesentreelles,àladifférencedelatechniqueimmulite,quisurestimelestaux PhilippeLANGMardi13Novembre2012 32

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg d IgEs[42].Lesrésultatsd IgEsétaientplafonnésà100kU/L(pourceuxdontlerésultat étaitsupérieur),etleminimumétaitde0ku/l,pourceuxinférieursà0,10ku/l(valeurs seuilsdonnéesparleslaboratoires). Enfin,ilétaitnotépourchaquepatientsiladésensibilisationpouvaitêtreterminéeàla findelapériodedesuivi,ousicellecidevaitêtrepoursuivie,témoinalorsd une moindreefficacitédel ITS,avecdestauxd IgEsoudesseuilsdepositivitéencore anormaux. Encasd arrêtdesuivisansraisonannotéedansledossier,unappeltéléphoniqueétait réalisé,afinderécupérerd éventuellesinformationsconcernantunepoursuitedela désensibilisationauprèsd autresprofessionnelsdesanté.encasdenonréponseaprès3 appelstéléphoniquesàdesjoursdifférents,lepatientétaitconsidérécommeperdude vue. Touslesdossiersdepatientsayantbénéficiéd unedésensibilisationseterminantau plustardle1 er juin2012,etayantbénéficiéd aumoins3ansdesuivi,étaientrecueillis, ettoutpatientperdudevueaprès3ansoud arrêtprématuréjustifiéétaitégalement consigné,afindedéterminerlaraisondel arrêtdesuivi. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 33

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Analysestatistique ChaquedonnéerecueillieétaitrentréedemanièreinformatiquesurlelogicielMicrosoft Excel,etcodéeenchiffres,demanièreàsimplifierl analysestatistique. Unepremièreanalysemanuelleétaitréalisée,avecuneanalysemonovariée,afin d observerlatendancedesrésultats,sansanalysedesignificativité. Ensuite,uneanalysestatistiqueétaitréaliséegrâceaulogicielSAS,avecanalysedes décroissancesdestauxd IgEs.Lesdifférencesentredeuxgroupesdevariablesontété évaluéesgrâceàuntestàdeuxéchantillonsdewilcoxon,etuntestdekruskal Wallis. Lecritèredesignificativitéétaitdéfiniparp<0,05.Lesrésultatsprésentésdestaux d IgEssontexprimésenmédianes,aveclespremiersettroisièmesquartiles. Dufaitd unproblèmelogistique,seulsleschiffresdesigesontpubénéficierd une analysestatistique.lesautresvaleursrésultentd uneanalysesimple,sanscritèrede significativité. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 34

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg III. Résultats 179patientsontétéinclus(76desexeféminin(42,46%),103desexemasculin (57,54%),dont20enfants(11,17%)(figure1)),répartisdanscinqgroupesselonle centreetletypedeveninauquelilsétaientdésensibilisés(tableau3).unedouble désensibilisation(contrelesdeuxespècesdeguêpe,vespulaetpolistes)étaitentreprise chez42patients(23,46%),uniquementdanslecentrehéraultais.lespatientsavaient débutéleurdésensibilisationdans50,84%descas(91patients)àgrenoble,etdans 49,16%descas(88patients)auCHRUdeMontpellier. Grenoble Montpellier Total Abeille 47(26,26%) 22(12,29%) 69(38,55%) GuêpeVespula 44(24,58%) 24(13,41%) 68(37,99%) DoubleITS 0 42(23,46%) 42(23,46%) Total 91(50,84%) 88(49,16%) 179 Tableau3.Répartitiondespatientsselonlesdifférentsgroupes III.1 Caractéristiquesdelapopulation Figure1.Répartitionselonlesexe. L âgemédiandespatientsaudébutdeladésensibilisationétaitde46ans(5 80).Ily avait103hommeset76femmes:sexratiode1,35enfaveurdeshommes. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 35

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Lescaractéristiquesprincipalesdelapopulationsontrapportéesdansletableau4, enfonctionducentreetduveninutilisépourlaréalisationdeladésensibilisation. Ladésensibilisationétaitplusfréquentecontrelevenindeguêpevespula,avec110 patientsdésensibilisés(61,45%),répartissurtroisgroupes,contre69patients désensibilisésauvenind abeille(38,55%). Lamajoritédespatients(151patients,84,36%)avaientprésentéuneréaction anaphylactiquemodéréeousévère(gradesii,iiiouivselonmuller)lorsd unepiqûre parunhyménoptère,ayantmotivélamiseenplaced unedésensibilisationspécifique. Prèsdelamoitiédecespatients(70,soit46,36%)avaientparailleursprésentéune réactiongénéraliséedegradeivselonmuller,avecunpassageenréanimationmédicale signalépourunpatient. Ledélaimédiand apparitiondessymptômesétaitdedixminutesàgrenoble,etde cinqminutesàmontpellierencasdepiqûre(présumée)deguêpevespula(dixminutes encasdedésensibilisationauvenind abeille).pourquatrepatientsàgrenobleetquatre patientsàmontpellier,untraitementparbbdevaitêtresubstituéavantledébutdela priseencharge,quanduntraitementpariecétaitremplacéchezunpatientà Montpellier. Parmilespatientsdésensibilisésauvenind abeille(69,soit38,55%),41(59,42%) appartenaientàunefamilleoùl apicultureétaitpratiquéedemanièreprofessionnelle ouenamateur.chezlespatientsdésensibilisésauvenind abeille,untiers(23)des piqûresayantconduitàcetraitements étaientproduitesauniveaudelatêteetducou, quandtroispatientsavaientsubidespiqûresmultiplesourépétées.cetélémentn était pasprécisédansuntiersdesdossiers. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 36

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Caractéristiquesdelapopulation Grenoble(%) Montpellier(%) Nombretotaldepatients 91(50,84%) 88(49,16%) Agemédiandedébutdedésensibilisation 44ans 47ans Dosederappeldedésensibilisation 100µg 150µg Adultes 87(95,6%) 72(81,82%) Enfants 4(4,4%) 16(18,18%) Sexemasculin 51(56,04%) 52(59,09%) Sexeféminin 40(43,96%) 36(40,91%) Traitementencours(remplacé):Bétabloquants 4(4,4%) 4(4,55%) IEC 1(1,1%) Familleprochedel apiculturelorsdesallergiesauvenin 26(55,32%) 15(68,18%) d abeille Désensibilisationvisàvisde: Abeille 47(51,65%) 22(25%) GuêpeVespula 44(48,35%) 24(27,27%) GuêpesVespulaetPoliste 42(47,73%) Délaimédiand apparitiondessymptômes(minutes) Abeille 10 10 GuêpeVespula 10 5 GuêpesVespulaetPoliste 7,5 Gradederéactioncliniqueselonlegroupe Abeille GradeI 19(40,43%) GradeII 5(10,64%) 5(22,73%) GradeIII 9(19,15%) 6(27,27%) GradeIV 12(25,53%) 11(50%) GuêpeVespula GradeI 4(9,09%) 2(8,33%) GradeII 9(20,45%) 6(25%) GradeIII 13(29,55%) 6(25%) GradeIV 18(40,91%) 10(41,67%) GuêpeVespulaetPoliste Nonrenseigné 1(2,38%) GradeII 10(23,81%) GradeIII 12(28,57%) GradeIV 19(45,24%) Tableau4:Caractéristiquesdelapopulationselonlecentrederéférence. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 37

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg EncasdedésensibilisationauvenindeguêpeVespula(mono oudouble),la professionn étaitpasassezsouventdétailléepourpermettreuneanalysedecette donnée.danscegroupe,18,18%despiqûres(20)avaientintéressélatêteoulecou, ettroispatientss étaientfaitpiquédemanièrerépétée.cetélémentétaitdenouveau manquantdansuntiersdesdossiers,soit37patients. III.2 Testscutanésetbiologiquesinitiaux III.2.a Encasdedésensibilisationauvenind abeille AuCHUdeGrenoble,sur47testscutanésauvenind abeillepratiqués(100%),une positivitéétaitobservéeàladilution0,1µg/mldans80,85%descas(38),quandunseul testétaitpositifà0,001µg/ml,etdeuxrevenaientnégatifs(4,26%).lavaleurmédiane desigesantivenind abeilleétaitde11,65ku/l[5,4 27,2]. L équipemontpelliéraineretrouvaitquantàelle70%detestscutanéspositifsàla dilution0,1µg/ml,contre5%denégatifsàl ensembledesidr,10%depositifsà 1µg/ml,ouàladilution0,001µg/ml,sur20résultatsdetestsretrouvés(90,91%).Le tauxmédiand IgEsdevenind abeilleétaitquantàluide38,2ku/l[15,8 100]. Unedifférenceexisteentrelestauxinitiauxd IgEsdevenind abeilleentrelesdeux centres,p=0,013(p<0,05,testdewilcoxon). PhilippeLANGMardi13Novembre2012 38

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg III.2.b Encasdedésensibilisationauvenindeguêpevespulaseule. Danslecentreisérois,lestestscutanésétaientpositifsàladilution0,1µg/mldans 72,5%descas(29patients),àladilutionde1µg/mldans17,5%(7),et revenaientnégatifschez10%despatients(4).quarantepatientsavaientbénéficiéde testscutanés.lesigess articulaientautourd unevaleurmédianede5,45ku/l[2,2 12,5]. AMontpellier,84,21%despatientsprésentaientdestestscutanéspositifsàla dilution0,1µg/ml,et15,79%destestsétaientnégatifs;lavaleurmédianedutauxd IgEs étaitde6,95ku/l[3,2 13,2]. III.2.c Encasdedoubledésensibilisationauxveninsdeguêpevespulaetpolistes. Sur37testscutanésréalisésauvenindeguêpevespula,unepositivitéàla dilutionde0,01µg/mlétaitobservéepour3patients(8,11%),età0,1µg/mldans 62,16%descas(23).Ilsétaientnégatifschez6patients(16,22%).Lestestsauveninde guêpepoliste,quantàeux,étaientnégatifschez7patients,soit18,92%,etpositifsdans 56,76%descasàladilution0,1µg/ml. Letauxmédiand IgEsduvenindeguêpevespulaétaitde5,36kU/L[1,4 20,2],contre3,7 [1,1 12,9]pourceluidesIgEsduvenindeguêpepoliste. D aprèsletestdewilcoxon pestégalà0,84concernantlestauxd IgEsauveninde guêpevespula.aucunedifférencen estdoncmiseenévidenceconcernantlestauxd IgEs PhilippeLANGMardi13Novembre2012 39

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg auvenindeguêpevespuladanslesdifférentsgroupes. III.3 Suivià2ans III.3.a Encasdedésensibilisationauvenind abeille AMontpellier,unpatientavaitarrêtéladésensibilisation,devantunemauvaise tolérancedesrappels,rapportéeparailleurschezquatrepatients(21,05%)aucoursde lapremièreannéededésensibilisation.ils agissaitd épisodesd hypotensionartérielle etd urticairegénéralisée.centpourcentdespatientsdéclaraientavoirbientoléréles rappelsaucoursdeleurdeuxièmeannée.parmilesvingtetunpatientsrestantset revus,seulsdeuxavaientsubiunenouvellepiqûreparuneabeille(identifiée)aucours desdeuxannéesécoulées,avecunesimpleréactionlocale. SurquaranteseptpatientsencoursdedésensibilisationauCHUdeGrenoble,seul unn apasétérevuenconsultationàdeuxans.ondénombraitdesrécidivesdepiqûre parunhyménoptèrechezquatorzepatients(30,43%),dontun,deuxannéesdesuite: douzeparuneabeille,uneparuneguêpe,quandunpatientn avaitpasidentifiél insecte piqueur.seulunpatient(piquéparuneabeille),avaitprésentéuneréactiondegradeii, avecurticairegénéraliséeetsensationd oppressionthoracique. LestestscutanéspratiquésàMontpellierétaientpositifsàladilution0,1µg/ml dans60%descas(12),etnégatifschez7patients(35%).lamédianed IgEsétaitalors de6,46ku/l[2,2 15,9],enbaissede83,09%parrapportautauxinitial. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 40

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg AGrenoble,lestestscutanésétaientnégatifsdans31,82%descas,etpositifsàla dilution0,1µg/mldansplusdelamoitiédescas(54,55%,soit24patients).letaux d IgEsmédianétaitde3,95kU/L[1,6 8,8],enbaissede66,09%surdeuxannées. Auboutde2ans,laréponseàladésensibilisationauvenind abeillereste meilleureavecleprotocolemontpelliérainpourlecritèreiges,p=0,07(p<0,05,testde Wilcoxon),maisdemanièrefaiblementsignificative. III.3.b EncasdedésensibilisationauvenindeguêpeVespulaseule SurvingtquatrepatientsayantdébutécettedésensibilisationauCHRUde Montpellier,troispatientsavaientarrêtéletraitement,dansuncaspourlaréalisation d unechimiothérapie,dansunautrecasdevantl évolutivitéd unescléroseenplaques (SEP).Parmilesvingtetunpatientsrestants,dixseptétaientrevus,avecpourhuit d entreeuxdestestscutanésnégatifs(53,33%),quand33,33%étaientpositifsàla dilution0,1µg/ml(5).deuxpatientsétaientpositifsàladilution0,001µg/mlet1µg/ml. Letauxd IgEsmédianétaitde2,21kU/L[1,0 6,6],soitunebaissede68,2%parrapport autauxinitial. UnpatientavaitstoppésontraitementauCHUdeGrenoble,devantl apparition d unpurpurarhumatoïde,nécessitantlamisesousiec,etunpatientneconsultaitpas. Surquarantedeuxpatientsrevus,trentehuitontbénéficiédetestscutanés,négatifs pour13(34,21%),etpositifsauxdilutions1µg/mlet0,1µg/mldans9et13cas respectivement(23,68%et42,10%).lesigesétaientrépartiesautourd unevaleur médianeégaleà1,59ku/l[0,6 5,9],endécroissancede70,83%sur2ans. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 41

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg AMontpellier,aucunpatientnesignalaitd effetsindésirableslorsdesrappelsde désensibilisation,etce,lorsdesdeuxpremièresannées.enrevanche,troispatients déclaraients êtrefaitsrepiquer(paruneabeille,uneguêpe,etundemanièremultiple pardesguêpes).lepatientpiquéparuneabeilleavaitprésentéunesimpleréaction locale,quandceluipiquéàplusieursreprisespardesguêpesprésentaitdesdifficultés respiratoiresavectachycardie.unepatienteauraitprésentéuneréactionavecsensation d étouffementetœdèmeimportantlorsd unepiqûredeguêpe,maiscellecin était désensibiliséequ àmidose(75µg).auchudegrenoble,lemêmetauxdetoléranceétait observévisàvisdesrappels,mais28,57%despatientss étaientfaitsrepiqués,dans touslescasparuneguêpe(plusieursfoispouruntiers),etavaienttousprésentéune réactiondegrade0selonmuller. III.3.c Encasdedoubledésensibilisation,auxveninsdeguêpevespulaetpolistes. Unpatientavaitdûarrêtersadésensibilisationdevantledéclenchementd une urticaireaufroidenfindepremièreannée,etunpatientavaitarrêtédevantune aggravationdesonétatclinique(lepatientétaitatteintd unescléroselatérale amyotrophique,etdevaitdécédertroisansplustard).trentecinqpatientsétaientdonc revus,surlesquaranterestants.lestestscutanéspratiquésauvenindeguêpevespula étaientnégatifsdans70%descas,etpositifsà0,1µg/mldans30%.lenombrede négatifsatteignaitmême82,14%pourlaguêpepoliste(et17,86%depositifsà 0,1µg/ml).LesvaleursmédianesdesIgEsétaientde1,73[0,8 5,2]et1,62kU/L[0,5 3,4] pourlesguêpesvespulaetpolisterespectivement,enbaissede67,72%pourlavespula PhilippeLANGMardi13Novembre2012 42

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg et56,22%pourlevenindeguêpepoliste.cinqpatientss étaientfaitrepiqués,avecà chaquefoisuneréactionlocale. Aucunedifférencesignificativen étaitmiseenévidence,tantentrelesdifférentstaux d IgEsdevenindeguêpevespula(p=0,25)auxdosesde100et150µg,queconcernant lesdifférencesdedécroissancedecestauxà2ans(p=0,37). III.4 Suivià4ans III.4.a Encasdedésensibilisationauvenind abeille LesvingtetunpatientsrestantspourlecentredeMontpellierétaientrevus,et 100%desrappelsétaientbientolérés.Surlesdeuxannéespassées,sixpatientss étaient faitrepiqués(28,57%),dontunchaqueannée(troispardesabeilles,unparuneguêpe ettroispardesinsectesnonidentifiés):unseulavaitprésentéuneréactiondegrade1, avecurticairegénéralisée,quandlesautresn avaienteuquedesréactionslocales.les IDRétaientpositivesà0,1µg/mldans30%descas,à1µg/mldans10%,etrevenaient négativesdans60%.letauxmédiand IgEsétaitde3,33kU/L[1,3 10],soitunebaisse de48,45%endeuxans,et91,28%parrapportautauxinitial. AGrenoble,unpatientavaitmisuntermeautraitementaprès3années,deson proprechef.sur46patientsrestants,30étaientrevus.lestestscutanésétaientpositifs à0,1µg/mlpour41,38%despatients(autantquelenombredetestsnégatifs),etles IgEsavaientcommevaleurmédiane2,46kU/L[0,8 5,5],soitenbaissede37,72%en2 ans,ou78,88%sur4ans.parailleurs,lesrappelsétaientbientolérésdans100%des PhilippeLANGMardi13Novembre2012 43

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg cas,etneufpatientss étaientfaitrepiquer,tousparuneabeille.seulunpatientparmi ceuxciavaitprésentéuneréactiondegradei,laplusgraveobservée. III.4.b EncasdedésensibilisationauvenindeguêpeVespulaseule LatolérancedesrappelsàMontpellierétaitde100%aucoursdestroisièmeet quatrièmeannée,etseulementunpatients étaitfaitrepiquerparuneguêpe,sans symptômesparticuliers.oncomptait61,11%detestscutanésnégatifs,22,22%de positivitéà0,1µg/ml,et16,67%à1µg/ml.letauxd IgEsmédianétaitde1,38kU/L[0,7 2,5](équivalentàunebaissede37,56%endeuxans,ou80,14%parrapportautaux initial).unpatientavaitarrêtédemanièrevolontaire,etletraitementdevaitêtre interrompuchezuneautre,devantladécouverted uncancerdusein,portantlenombre depatientsrestantsà19. AGrenoble,labaisseobservéesurdeuxansétaitde8,81%,pouruntauxmédian à1,45ku/l[0,8 5,3].Lestestscutanés(pratiquéschezdixneufpatientssurquarante troisencorerestants),étaientnégatifsdans52,63%descas(10),etpositifsdans31,58% descas(6)à1µg/ml,etdans15,78%descas(3)à0,1µg/ml.latoléranceétaittoujours bonnedanscentpourcentdescas,etquatrepatientss étaientfaitrepiquer(troisfois paruneguêpe,unefoisparuneabeille),avecsimplementuneréactionlocale. III.4.c Encasdedoubledésensibilisationauxveninsdeguêpevespulaetpolistes. Quatrepatientsn étaientpasrevusàquatreans,sansraisoninvoquée. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 44

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Lorsdelavisitedefindequatrièmeannée,lestestscutanés,pratiquésauvenin deguêpevespulachez26patients,etauvenindeguêpepolistechez24patients,étaient négatifschezrespectivement73,08%et70,83%despatients.lestestsétaientpositifs dans23,08%descasà1µg/mlet3,85%à0,1µg/mlauvenindevespula,et16,67%à1 µg/mlet12,5%à0,1µg/mlauvenindepoliste. Letauxmédiand IgEsétaitde1,75kU/L[0,7 3,7]pourlevenindeguêpevespulaet 1,4kU/L[0,6 2,3]pourceluidesguêpespolistes,soituneaugmentationde1,15%en deuxanspourlaguêpevespula. Latoléranceétaitbonnechez100%despatientsrevus,et20%despatients(7) s étaientfaitspiquerànouveau,cinqfoisparuneguêpe,etdeuxcasnonidentifiés.il s agissaitdanstouslescasderéactionsuniquementlocales. III.5. Suivià5ans III.5.a Encasdedésensibilisationauvenind abeille Unpatientmontpelliérainavaitchangédedomicile,etconsidérécommeperdude vue,etunpatientn avaitpasconsulté.lestestscutanésétaientnégatifsdans55,56% descas,etpositifsauxdilutions0,1µg/mlet1µg/mldans16,67%et22,22%descas. Unpatientprésentaitmêmeuntestcutanépositifà0,01µg/ml.Letauxmédiand IgEs étaitde2,68ku/l[0,9 8,9],enbaissede19,52%parrapportàl annéeprécédente,etde 92,98%parrapportautauxdedépart.Aucunpatientn avaitsubidenouvellepiqûre,et lesrappelsavaientétébientolérésdans100%descas. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 45

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg AGrenoble,onnotaitunarrêtdedésensibilisationvouluparlemédecindevant uneévolutionfavorabledestests,etunpatientperdudevue.surquarantequatre patientsrestants,tousétaientrevusenconsultation,etdestestscutanésétaientréalisés pourquarantedeuxd entreeux. Ceuxciserévélaientnégatifsdans52,38%descas,etpositifsà0,1µg/mldans30,95% descas.lesigess étalaientautourd unevaleurmédianede2,03ku/l[0,9 4,6],soit 17,48%inférieureàlavaleurdel annéepassée,et82,58%inférieureàcelledudébut. Quinzepatientss étaientfaitsrepiquer,dansonzecasparuneabeille.unseulpatient avaitprésentéuneréactiondegradeii,avecré ascensiondesontauxd IgEs. D aprèslestestsdewilcoxonetdekruskal Wallis,p=0,09concernantla différenced IgEsT0 5ansentreles2centres.Ilexistedoncunedifférencefaiblement significativeconcernantladécroissancedestauxd IgEsentreles2centressur5années desuivi,enfaveurdeladosede150µg. Lesfigures2et3retracentl évolutionsurcinqansdestauxmédiansdesigesdevenin d abeille,ainsiquelepourcentagededécroissancedecestaux,chezlespatients désensibilisésauvenind abeille. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 46

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Figure2.Décroissancedutauxmédiand IgEsduvenind abeille. Figure3.Pourcentagededécroissancedestauxmédiansd IgEsdevenind abeille PhilippeLANGMardi13Novembre2012 47

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg III.5.b EncasdedésensibilisationauvenindeguêpeVespulaseule Letauxd IgEsmédianàMontpellierétaitde0,78kU/L[0,2 2,5],soit88,78%du tauxinitialementobservé,ou43,48%debaisseparrapportautauxdel année précédente.lestestscutanés,quantàeux,n étaientpluspositifsqu àladilutionde 1µg/ml(28,57%),etétaientnégatifsdans71,43%descas.Unseulpatientavaitété repiquéparuneguêpe,sansréactionparticulière.lesrappelssepassaientbiendans 100%descas. AGrenoble,lavaleurmédianed IgEsétaitde0,76kU/L[0,5 2,1](moins47,59% parrapportàlafindelaquatrièmeannée,etmoins86,06%parrapportautauxinitial). Deplus,despositivitéscutanéesétaientretrouvéesdans26,32%descasà1µg/ml, tandisque73,68%destestsétaientnégatifs. Onzepatientss étaientfaitsrepiquer,dans7casparuneguêpe,uncasparuneabeille,et troiscasnonidentifiés.uneseuleréactiondegradeiavaitalorsétéobservée.par ailleurs,unpatientavaitarrêtésadésensibilisationdevantladécouverted un glioblastome,etunautreétaitperdudevue. Lesfigures4et5montrentl évolutiondestauxmédiansd IgEsdanscegroupe,etcelui desdoublesdésensibilisations. III.5.c Encasdedoubledésensibilisation,auxveninsdeguêpevespulaetpolistes. Deuxpatientsontpuarrêterdevantlanégativationdeleurbilan,etunautrene souhaitaitpascontinuer.surlestrentecinqpatientsrestantdésensibilisésauveninde PhilippeLANGMardi13Novembre2012 48

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Figure4.Décroissancedutauxmédiand IgEsdevenindeguêpevespula Figure5.Pourcentagededécroissancedestauxmédiansd IgEsdevenindeguêpevespula PhilippeLANGMardi13Novembre2012 49

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Guêpevespula,trenteonteudestestscutanés,négatifspour63,33%d entreeux,et positifspour36,67%(20%à1µg/ml,et13,33%à0,1µg/ml). Lespatientsdésensibilisésauvenindeguêpepolisterestaientaunombredetrentequatre.Lestestscutanésretrouvaient64,29%denégativité,etunepositivitéà0,1µg/ml dans14,29%descas.latoléranceavaitétébonnedans100%descas,tandisquetrois patientsrepiquésavaientprésentéuneréactionlocale. Letauxmédiand IgEsauxdeuxveninsétaitalorsde1,56kU/L[0,4 4,3]pourle venindeguêpevespulaetde0,94[0,3 2,0]pourlevenindeguêpepoliste (respectivement71,08%et74,59%debaisseparrapportàleurtauxinitial). Demêmequ à2ans,aucunedifférencesignificativen étaitmiseenévidence entrelesdifférentstauxd IgEsdevenindeguêpevespulaà4et5ans,entreles2doses de100et150µg(p=0,91et0,28respectivement). Enfin,selonletestdeWilcoxon,p=0,57concernantladifférencededécroissance desigesauvenindeguêpevespulaentrelesdifférentsgroupes,sur5annéesdesuivi. L évolutiondesseuilsdepositivitédesidràchaqueconsultationdesuiviest montréeparlesfigures6à10,etletableau5reprendlespourcentagesdevariationdes seuilsdepositivitédel ensembledesidr.demême,letableau6illustreletauxde modificationsdepositivitédestestscutanésentreledébutdutraitement,et5annéesde prise(améliorationdestestscutanés,stagnation,ourégression). PhilippeLANGMardi13Novembre2012 50

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Ainsi,concernantlesdésensibilisationsauvenind abeille,onobservaitune améliorationdestestscutanésdans65,12%et66,67%descas,àgrenobleet Montpellierrespectivement,etuneaggravationdans6,97%et13,33%descas.Encasde désensibilisationauvenindeguêpevespula,lestestscutanéss amélioraientà Grenobledans86,11%descas,etàMontpellierdans75%descas.Aucuneaggravation destestspratiquésdanscescentresn étaitnotée.enfin,lorsdesdoubles désensibilisations,uneaggravationdestestscutanésétaitremarquéedans3,85%des cas,pouruntauxd améliorationde57,69%,quand38,46%despatientssuivisn avaient pasmodifiéleurseuildepositivitéen5années. Figure6.EvolutionduseuildepositivitédesIDRencasdedésensibilisationauvenind abeilleauchudegrenoble. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 51

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Figure7.EvolutionduseuildepositivitédesIDRencasdedésensibilisationauvenind abeilleauchrude Montpellier. Figure8.EvolutionduseuildepositivitédesIDRencasdedésensibilisationauvenindeguêpeVespulaauCHUde Grenoble. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 52

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Figure9.EvolutionduseuildepositivitédesIDRencasdedésensibilisationauvenindeguêpevespulaauCHRUde Montpelllier. Figure10.EvolutionduseuildepositivitédesIDRauvenindeguêpevsepulaencasdedoubledésensibilsation. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 53

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg PhilippeLANGMardi13Novembre2012 54 VespulaMontpellier 12,5% +58,93%(71,43%) +40,83%(53,33%) +7,78%(61,11%) +10,32%(71,43%) 0% +28,57%(28,57%) +6,67%(6,67%) +10%(16,67%) +11,9%(28,57%) 84,21% 84,21%(0%) 50,88%(33,33%) 11,11%(22,22%) 22,22%(0%) VespulaGrenoble 10% +63,68%(73,68%) +24,21%(34,21%) +18,42%(52,63%) +21,05%(73,68%) 17,5% +8,82%(26,32%) +6,18%(23,68%) +7,9%(31,58%) +5,26%(26,32%) 72,5% 72,5%(0%) 30,4%(42,1%) 26,32%(15,78%) 15,78%(0%) AbeilleMontpellier 5% +50,56%(55,56%) +30%(35%) +30%(65%) 9,44%(55,56%) 10% +12,22%(22,22%) 10%(0%) +10%(10%) +12,22%(22,22%) 70% 53,33%(16,67%) 10%(60%) 30%(30%) 13,33%(16,67%) AbeilleGrenoble 4,26% +48,12%(52,38%) +27,56%(31,82%) +9,56%(41,38%) +11%(52,38%) 12,77% +3,9%(16,67%) 12,77%(0%) +17,24%(17,24%) 0,57%(16,67%) 80,85% 49,9%(30,95%) 26,3%(54,55%) 13,17%(41,38%) 10,43%(30,95%) DoubleITS 16,22% +47,11%(63,33%) +53,78%(70%) +3,08%(73,08%) 9,75%(63,33%) 13,51% +6,49%(20%) 13,51%(0%) +23,08%(23,08%) 3,08%(20%) 62,16% 48,83%(13,33%) 32,16%(30%) 28,31%(3,85%) +9,48%(13,33%) Négatiftauxinitial T0 5 T0 2 T2 4 T4 5 1µg/mltauxinitial T0 5 T0 2 T2 4 T4 5 0,1µg/mltauxinitial T0 5 T0 2 T2 4 T4 5 Tableau5.PourcentagedevariationsdesseuilsdepositivitédesIDRdel ensembledesgroupes,surlespériodes0à5ans,0à2ans,2 à4anset4à5ans.lesparenthèsesreprennentlestauxdepositivitéauxdifférentesdilutionsà2,4et5ans.

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg PhilippeLANGMardi13Novembre2012 55 Total 93 33 36 132 156 DoubleITS 15(57,69%) 10(38,46%) 1(3,85%) 26 35 VespulaMontpellier 9(75%) 3(25%) 0 26 16 VespulaGrenoble 31(86,11%) 5(13,89%) 0 36 41 AbeilleMontpellier 10(66,67%) 3(20%) 2(13,33%) 15 20 AbeilleGrenoble 28(65,12%) 12(27,91%) 3(6,97%) 43 44 Testscutanés Amélioration Absencede changement Régression Total Totaldepatients ayantatteint5ans Tableau6.Evolutiondesseuilsdepositivitédestestscutanéssurcinqannéesdedésensibilisation.Uneaméliorationcorrespondàune élévationduseuildepositivitédestestscutanés,etunerégression,àunebaissedeceseuil.

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg III.6 Après5ans. Survingtdeuxpatientsayantbénéficiéd unedésensibilisationauvenind abeille auchrudemontpellier,vingtontatteintcinqannéesdetraitement,quiétaitalors arrêtéchezdixseptdecesderniers(85%).deuxpatientspoursuivaientleur désensibilisationpouruneannéesupplémentaire,etunpatientallaitjusqu àsept annéesdetraitement.danslestroiscas,untauxd IgEsencoretropélevéjustifiaitcette décision. AuCHUdeGrenoble,dixseptpatientsn arrêtaientpasleurdésensibilisationau venind abeille,surquarantequatrepatientsayantatteintcinqannéesdetraitement. Dansdixcas,laraisonretrouvéeétaituntauxd IgEsencoretropélevé,tandisquedeux patientssouhaitaientpoursuivreleuractivitéd apiculture.pourlesautrespatients, aucuneraisonn étaitretrouvéedansleurdossier.11patientspoursuivaientce traitementjusqu à6années,5arrêtaientaprès7annéesdetraitement,et1avaitatteint 8annéesdepriseencharge. AuCHRUdeMontpellier,survingtdeuxpatientsayantdébutéune désensibilisationauvenindeguêpevespula,seizeatteignaientcinqannéesdepriseen chargespécialisée,etunarrêtàcetermeétaitnotépourquinzed entreeux.seulement unepatientepoursuivaitunedésensibilisation,arrêtéeauboutdesixans.celleciétait repiquéedansl annéesuivanteparuneguêpe,sansqu aucuneréactionparticulièrene soitnotée. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 56

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg AGrenoble,ilrestaitquaranteetunpatientsautermedescinqannées,sur quarantequatreinitialement.unepoursuitededésensibilisationétaitréaliséechez3 patients:l unatteignant6annéesdetraitement,quandunautreatteignait7ans. Danslegroupedesdoublesdésensibilisations,surtrentecinqpatientsencore désensibilisés(34auvenindeguêpepoliste),seulunpatientpoursuivaitsa désensibilisationaudelàdescinqannées,sansraisoninvoquée.touslesautres arrêtaientleurdésensibilisation. Lesfigures11et12représententunevisionsimplifiéedel évolutiondeseffectifs desdifférentsgroupes,etreprennentlestauxmédiansd IgEsainsiquelestauxd IDR négatifsàchaqueannéedesuivi. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 57

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg 69auvenind abeille 179patients allergiques 47àGrenoble IgEs=11,65kU/L IDRneg=4,26% T0 22àMontpellier IgEs=38,2kU/L IDRneg=5% 1arrêtcarmauvaisetolérance 46revus/47restants IgEs=3,95kU/L IDRneg=4,26% 2ans 21revus/21restants IgEs6,46kU/L IDRneg=35% 1arrêtvolontaireaprès3ans 30revus/46restants IgEs=2,46kU/L IDRneg=41,38% 4ans 21revus/21restants IgEs3,33kU/L IDRneg=60% 1perdudevue 1arrêtcartestsnégatifs 1perdudevue 44revus/44restants IgEs=2,03kU/L IDRneg=52,38% 5ans 19revus/20restants IgEs=2,68kU/L IDRneg=55,56% 27arrêtsà5ans 11arrêtsà6ans 5arrêtsà7ans 1arrêtà8ans 17arrêtsà5ans 2arrêtsà6ans 1arrêtà7ans Figure11.Evolutiondel effectifdespatientsallergiquesauvenind abeille. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 58

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg PhilippeLANGMardi13Novembre2012 59 179patientsallergiques 34revus/38restants IgEs=1,75kU/L IDRneg=73,08% 110auvenindeguêpevespula 24àMontpellier IgEs=6,95kU/L IDRneg=15,79% 35revus/40restants IgEs=1,73kU/L IDRneg=70% 42doubleITS poliste/vespula IgEs=5,36kU/L IDRneg=16,22% 1arrêtpourchimio 1arrêtvolontaire 1arrêtcarSEPévol 38arrêtsà5ans 1arrêtà6ans 1arrêtà7ans 1arrêtcarurticaireau froid 1arrêtsurSLAaggravée 1purpurarhumatoïde avecmisesousiec 44àGrenoble IgEs=5,45kU/L IDRneg=10% 42revus/43restants IgEs=1,59kU/L IDRneg=34,21%% 17revus/21restants IgEs=2,21kU/L IDRneg=55,3% 20revus/43restants IgEs=1,45kU/L IDRneg=52,63% 19revus/19restants IgEs=1,38kU/L IDRneg=61,11% 1arrêtvolontaire 1arrêtcardécouvertede cancerdusein 2arrêtsvolontaires 35revus/35restants IgEs=1,56kU/L IDRneg=63,33% 2arrêtscartestsneg 1arrêtvolontaire 16revus/16restants IgEs=0,78kU/L IDRneg=71,43% 1arrêtvolontaire 1arrêtcartestsnégatifs 1arrêtcarperted emploi 41revus/41restants IgEs=0,76kU/L IDRneg=73,68% 1perdudevue 1arrêtcardécouvertede glioblastome 15arrêtsà5ans 1arrêtà6ans 34arrêtsà5ans 1arrêtà7ans Figure12..Evolutiondel effectifdespatientsallergiquesauvenindeguêpevespula. T0 T0 2ans 2ans 4ans 4ans 5ans 5ans

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg IV. SynthèseetDiscussion IV.1 Résumédesrésultats Centsoixantedixneufdossiersdepatientsdésensibilisésentre1999et2012aux veninsdeguêpevespula,poliste,ouabeille,ontétéétudiés.ceuxciétaientrépartissur deuxcentres(grenobleetmontpellier)demanièrecomparable(91patientsàgrenoble, et88àmontpellier). 69patientsétaientdésensibilisésauvenind abeille,et110l étaientauvenindeguêpe vespula(42bénéficiaientd unedoubledésensibilisationauveninsdesdeuxtypesde guêpe).sur179dossiersinclus,156patients(87,15%)ontatteintcinqannéesde traitement.lesmotifsd arrêtétaientvariés,etsontrépertoriésdansletableau7. Motifd arrêt Nombre Délai ITS CHU Altérationdel état 1 2ans Double Montpellier généralsursla Urticaireaufroid 1 2ans Double Montpellier Mauvaisetolérance 1 2ans Abeille Montpellier Souhaitdupatient 1 2ans Vespula Montpellier 3 3ans 2double 1abeille Montpellier Grenoble 2 4ans 1double 1vespula Montpellier Montpellier Perted emploi 1 4ans Vespula Montpellier SEPévolutive 1 2ans Vespula Montpellier Négativationdestests 1 3ans Vespula Montpellier 4 4ans Vespula 2Double Abeille Montpellier Montpellier Grenoble Cancerdusein 2 2ans Vespula Montpellier 4ans Glioblastome 1 4ans Vespula Grenoble Purpurarhumatoïde 1 2ans Vespula Grenoble Perdudevue 3 5ans 2Abeille Vespula Grenobleet Montpellier Tableau7:Motifsd arrêtdedésensibilisationavant5ans. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 60

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Demême,surles156patientsayantatteintcinqansdedésensibilisation,24 poursuivaientleurtraitementaudelà,dont17désensibilisésauvenind abeilleauchu degrenoble,contredeuxseulementauchudemontpellier. Uneanalyseétaitfaitesurlesdifférentesdonnéesdesconsultationsdesuivides patientsdontlesdossiersavaientétésélectionnés. Ainsi,concernantlespatientsrepiqués,surl ensembledescinqannéesde traitement,onnotait117repiqûres,subiespar79patients,avecidentificationde l insectepiqueurdans84,62%descas.celui ciconcordaitavecl allergiedupatientdans 93cas(79,49%).Lesréactionscliniquesobservéesrestaientlocaliséesdans93,16%des cas(109),etlaréactionlaplusgraveétaituneréactiondegradeiiiaprèsunepiqûrede guêpedanslecadred unedésensibilisationàcevenin.maislapatienteétaitsousdosée, puisquedésensibiliséeàladosede75µgaulieude150µg.troisréactionsdegradeii étaientobservées,chezdeuxpatientsdésensibilisésauvenind abeilleàgrenoble,etun, auvenindeguêpevespula,àmontpellier.24patientsavaientétépiquésentre2et3fois aucoursdes5annéesdetraitement,etseulement2patientsétaientpiqués régulièrement,enrapportavecleuractivitéd apiculture.ilsn étaientdoncpas comptabilisésdansceschiffres,etneprésentaientparailleursquedesréactionslocales. Lesrappelsdedésensibilisationàladosede100µg(guêpevespulaetabeille) étaienttrèsbientoléréssurcettepériodede5ansdedésensibilisation(98,9%debonne tolérance),puisqueseulement1patientseplaignaitdemauvaisetoléranceauboutde1 an,avecsensationdemalaiseaprèsl injectiondeladosederappel,sansnécessité d adrénaline.enrevanche,lesrappelsàladosede150µgconnaissaientplusde PhilippeLANGMardi13Novembre2012 61

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg problèmesdetolérance,avec4patientsdésensibilisésauvenind abeilleseplaignantde mauvaisetolérance,avecurticairegénéraliséeetépisodesd hypotensionartérielle,sans adrénalinepratiquée.parmicesquatrepatients,uneconnaissaitmêmederéelles difficultésentermedetolérance,avecatteintedifficilede20µg:cettepatienteétaitalors traitéeparxolair,permettantd atteindredesdosesde200µgendosederappel,plus efficacechezdespatientsréfractaires,conformémentàlalittérature[32,33,35,36].en casdedoubledésensibilisation(lespatientsrecevantalors300µgdevenintoutesles4 semaines),2casdemauvaisetoléranceétaientrapportés,l unavecmalaiseetdouleur thoracique,quandunautrerapportaitunmalaiseavecéruptiongénéralisée. Lesdosesd entretienétaientdoncbientoléréesà92,05%àladoseà150µg. Surunepériodede5annéesdetraitement,unedécroissancede82,58%était observéeconcernantlesigesauvenind abeilleauchudegrenoble,contre92,98%de baisseauchrudemontpellier,avecp=0,09.surunepériodesimilaire,lesigesanti venindeguêpevespulaprésentaientunebaissede86,06%,88,78%,et71,08%,dansles centresdegrenoble,montpellier,etencasdedoubledésensibilisation,respectivement (p=0,57). Onobservaitdoncdemanièrefaiblementsignificative,unebaisseplusrapide(p=0,07 danslecasdesdécroissancessurles2premièresannées),etplusdurableauchrude Montpellierdestauxd IgEsantivenind abeillequandceuxintéressantlesigesdevenin deguêpevespulanemontraientaucunedifférenceentrelesdeuxcentres.toutefois, aucunedifférencesignificativen étaitobservéeentrelestauxmédiansd IgEsà5années desuivi,entreles2centres. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 62

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg LesuivieffectuéparIDRretrouvaitunedécroissancegénéraledunombrede patientspourlesquelsleseuildepositivitéétaità0,1µg/ml.ainsi,onobservaitdestaux voisinsde50%debaissedesseuilsdepositivitéà0,1µg/mlconcernantles désensibilisationsauvenind abeille.cestauxatteignaientmême72,5%et84,21%en casdedésensibilisationauvenindeguêpevespula,àgrenobleetmontpellier, respectivement.parallèlement,uneaugmentationdunombredetestscutanésnégatifs auxdilutionstestéesétaitobservée.celleciétaitplusimportanteàmontpellierencasde désensibilisationauvenind abeillemaisplusforteàgrenoblechezlespatients désensibilisésauvenindeguêpevespula. Uneanalysedel évolutionpourchaquepatientsurcinqannéesaétéfaiteet retrouvaitlesrésultatssuivants,présentésdansletableau6:concernantles désensibilisationsauvenind abeille,onobservaituneaméliorationdestestscutanés dans65,12%et66,67%descas,àgrenobleetmontpellierrespectivement,etune aggravationdans6,97%et13,33%descas.encasdedésensibilisationauveninde guêpevespula,lestestscutanéss amélioraientàgrenobledans86,11%descas,età Montpellierdans75%descas.Aucuneaggravationdestestspratiquésdanscescentres n étaitnotée.enfin,lorsdesdoublesdésensibilisations,uneaggravationdestests cutanésétaitremarquéedans3,85%descas,pouruntauxd améliorationde57,69%. 38,46%despatientssuivisn avaientpasmodifiéleurseuildepositivitéen5années. Cesrésultatsconcordentdoncaveclecaractèreprotecteurdeladésensibilisation,etce, pourlevenindeguêpevespulaetpourlevenind abeille.toutefois,unedécroissance plusimportantedesigesestobservéelorsdeladésensibilisationauvenind abeilleàla dosede150µg,comparativementàladosede100µg(p=0,09). PhilippeLANGMardi13Novembre2012 63

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Danscegroupedésensibiliséauvenind abeille,onobserveégalementunpourcentage depoursuiteaprès5ansplusimportantdanslegroupe100µg,avec38%depoursuite audelàde5ans,contre15%àmontpellier.cecireflètedoncunemoinsbonneefficacité deladésensibilisation,etconcordantavecunediminutionmoindredutauxd IgE spécifiques(raisondelapoursuitedans10cassur17àgrenoble). Danslegroupedepatientsdésensibilisésauvenindeguêpevespula,peude différencessontobservéesentrelescentresdegrenobleetmontpellier,tantsurleplan desigesquesurleplandestestscutanés.ladifférenceobservéeauniveaudesseuilsde positivitédestestscutanéss expliqueparl augmentationdunombredepositivitésàla dilution1µg/ml,quipeutêtreirritanteetêtreàl originedefauxpositifs. IV.2 Validitédelaméthode Cetteétude,commetouteétuderétrospective,comportequelquesbiais,qui,pour certains,ontpuêtreprisencomptelorsdurecueildedonnées,quandd autresne pouvaientêtrequeconstatés. Toutd abord,d unemanièregénérale,l étudecomporteunbiaisdeconfusion aveclasélectiondepatientsprochedumilieudel apiculture,doncplusexposésaux piqûresd abeille.cespatients,comparésauxautres,sontdoncplusàrisquedesefaire repiquer,etdoncdesubiruneréactionsystémique.cerisqueestaugmentéencasde piqûresrapprochées[35,43,44].toutefois,ceciapporteunintérêtcertaindanslesuivi despatientsdésensibilisés,carcespatientssefaisantenmoyennepluspiquerquedans lepopulationgénérale,celaapporteunretourquantàl efficacitédeladésensibilisation. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 64

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Unbiaisderecrutementcertainnepouvaitêtreécarté,l indicationdela désensibilisationétantdécidéeparlemédecinconsultantavantletraitement,parfois différentauseind unmêmecentre. Lebiaisdeperdudevueétaitcontrôlélorsdurecueild informations,puisque toutpatientdontlesinformationsétaientmanquantes,étaitrecontactéafindesavoirs il avaitarrêtéladésensibilisationpouruneraisonparticulière,alorsnotifiéedansson dossier.encasdenonréponseaprès3appels,lepatientétaitconsidérécommeperdu devue,puisexclus iln avaitpasbénéficiéde3annéesdetraitement. Lesdonnéesétudiéesétaientrecueillieslorsdeconsultationsà2,4et5ans,notre étudesebasedoncsurcesrepèrestemporels.hors,toutpatientayantdesimpératifs,ou simplementdufaitdumanquededisponibilitédenotreservice,certainspatients n étaientpasrevusàladateanniversaireexactedudébutdeleurdésensibilisation,mais quelquessemainesoumoisplustard.ceciétantimpossibleàadapter,nousavons arrondilesdatesauplusprochedelavisitedesuiviinitialementprévue. Certainesdonnéesn étaientpasprésentesdanslesdossiersetlescourriers étudiés,commelanotionderepiqûreoulatolérancedesrappels.aussi,afindelimiter unéventuelbiaisdemémoirequiauraitétéobservélorsdurappeldespatients,nous avonsconsidéréquechacunedecesdonnées,lorsqu ellemanquait,devaitêtre considéréecommenégative(pasderepiqûre,tolérancebonne),auvudel importance decellecilorsdesconsultationsdesuivi. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 65

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Achaqueconsultationdesuiviétaitdemandéundosaged IgEsduveninauquel lespatientsétaientdésensibilisés.unbiaisdevaliditédelamesureétaitécartéparla sélectiondemesurescomparables,àsavoirlestechniquesrastetimmunocap,alors quelatechniqueimmulitenepermettaitpasd avoirunecomparaisondesvaleurs[45]. Lesdosagesréalisésaveccettetechniquen étaientdoncpascomptabilisés. Enfin,lemarqueuràl origineduplusdedigressionestlerelevéduseuilde positivitédesidrlorsdechaqueconsultationdesuivi,àl origined unbiaisdemesure. Eneffet,laréalisationd uneidrestpersonnel dépendante,etàl origined unemauvaise etnoncompensablereproductibilité,interetintraobservateur.deplus,danscertains cas,touteslesdilutionsn étaientpasréalisées,pouvantêtreàl origined unesous estimationduseuildepositivité.cecinepouvaitêtrecompensé,puisquepourchaque test,soitlerésultatétaitscotchédansledossier,soitleseuildepositivitéétaitindiqué dansledossieroudanslecourrierdeconsultation. Untroisièmefacteuràprendreencompteestqueladilutionde1µg/mlpeutêtre irritanteetdoncêtreàl originedefauxpositifs.cettedonnéedevradoncêtrediscutée lorsdel interprétationdeladécroissancedesseuilsdepositivité. IV.3 Réponsesàlaquestionprincipaleetdonnéesdelalittérature Cetteétudeavaitpourobjectifprincipall évaluationdeladécroissancedutaux d IgEsetduseuildepositivitédestestscutanésaucoursdeladésensibilisation spécifiqueauvenind unoudeuxhyménoptères(abeilleouguêpevespula,+/ guêpe PhilippeLANGMardi13Novembre2012 66

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg poliste),etselondeuxprotocolesutilisantdesrappelsdedosedifférents(150µget 100µg),afind établirlasupérioritéounonsupérioritédel undesdeuxprotocoles. IV.3.a Dosederappelutilisée. Ladoserecommandéeactuellementpourladésensibilisationauvenin d hyménoptèresestde100µg,tantpourlesenfantsquepourlesadultes,etce,tout hyménoptèreconfondu[46].cettedoseayantuneefficacitésupérieureparrapportàla dosede50µg[47],mêmesicedosagepourraitavoirunintérêtentantqueposologie pédiatrique[48].certainesétudes,commecellemenéeparlerueffetal.en2001[49], retrouventuneefficacitédiminuéedeladosede100µg,etpréconisentdesdosesallant de150à200,etmême250µgdanscertainscas.quelqueséquipes,commec estlecasau CHRUdeMontpellier,sebasentainsisurcetteétudepourréaliserdesrappelsde désensibilisationàladosede150µg. IV.3.b Evolutiondutauxd IgEs Peud étudesontportésurladécroissancedutauxd IgEsaucoursdela désensibilisation,etlesraress yétantintéressén ontpasfaitdecomparaisonde dosesderappeldifférentes,secontentantdecomparerdeuxvenins[50].parailleurs, aucuneétudeneretrouvedecorrélationentreladécroissancedutauxd IgEsetla protectionacquiseaucoursdeladésensibilisation.eneffet,letauxd IgEsn apasdelien directaveclerisquederéactionsystémiquelorsd unepiqûred hyménoptère. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 67

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Notreétudesembleconcorderaveclesrésultatsdecestravauxconcernantles tauxd IgEsauvenind abeillepourdesrappelsà100µg.eneffetilétaitretrouvédes tauxmédiansvoisinsdeceuxdécrits.cependant,ladécroissancedutauxmédiand IgEs étaitde82,58%sur5ansdansnotretravail,contre66,56%dansl étudedecarballado etal[50]. Comptetenudelapuissancedenotreétude,nosrésultatsétaientélaborésà partirdetauxmédians,apportantplusdeprécisionquel utilisationdemoyennes.de cettefaçon,notreétude,bienquedepuissancemoyenne(surtoutconcernantl effectif montpelliéraindésensibiliséauvenind abeille),retrouveunedécroissanceplusrapide etplusimportantedestauxmédiansd IgEsencasdedosesupérieurelorsdela désensibilisationauvenind abeille(p=0,09),alorsqu aucunedifférencen estobservée lorsdesdésensibilisationsauvenindeguêpevespula(p=0,57).demême,l étudedece paramètrenemontreaucuneinfluenced unedoubledésensibilisation(auxveninsde deuxguêpes)surladécroissancedesigesdevenindeguêpevespula;cestauxseraient mêmemoinsimportantsencasdedoubledésensibilisationparrapportàunesimple désensibilisationauvenindeguêpevespula,maisaucuncritèrestatistiqueneleprouve. Dansnotreétude,ladifférenceobservéeentreles2dosesderappeldevenin d abeillepeutêtreexpliquéeenpartieparunevariationdutauxmédiand IgEsavant traitement,presquetroisfoissupérieuràmontpellierparrapportàgrenoble,reliéau faibleeffectifdecegroupe.toutefois,enréalisantuneanalysedestauxd IgEs supérieursà10ku/l(17patientsàmontpelliercontre26àgrenoble)avanttraitement, onobservelamêmedifférenceentermededécroissancedutauxmédiand IgEssur2 ans(85,43%dedécroissanceàmontpellier,contre65,15%àgrenoble). PhilippeLANGMardi13Novembre2012 68

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Ladifférenceentrelestauxmédiansd IgEsétantmêmeaugmentée,cecipouvantêtre expliquépardestauxd IgEsglobalementplusélevésdanslapopulationmontpelliéraine. Uneexplicationpourraitêtrelepourcentageplusimportantdepatientsprochesdu milieudel apiculturedanscettepopulation(68,18%,contre55,32%àgrenoble),malgré unnombred apiculteursprofessionnelsplusimportantenrégionrhônealpes[51]. Ainsi,notreétudemontrequeladésensibilisationauvenindeguêpevespulaàla dosede150 µgn apportepasderéelavantagequantàladécroissancedutauxmédian d IgEsparrapportàladose(jusqu icirecommandée)de100µg.enrevanche,concernant ladésensibilisationauvenind abeille,ilsembleraitqu undosageà150µgengendreune décroissanceplusimportanteetplusrapidequ unrappelpratiquéà100µg. Desétudesprospectivesavecuneffectifplusimportantdoiventêtremenéesafin d obtenirdesrésultatsplusprécisetplusreprésentatifsdanscedomaine. D autresétudess étantintéresséesauxméthodesdesuiviutilisées,ontdémontré l absencedecorrélation,tantsurleplandiagnostiquequedusuivi,entreledosage d IgEsetlaréalisationdetestscutanés[52 57],maissoulignentl importancedela réalisationd unsuiviaveccesdeuxtechniques. IV.3.c Evolutiondelapositivitédestestscutanés. Unenouvellefois,peud étudessesontintéresséesàceparamètredesuividela désensibilisation,hormispourlecomparerauxtestsinvitroquesontlesdosagesd IgEs, etconclureàlacomplémentaritédecesdeuxoutils. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 69

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Toutefois,Carballadoetal.[50]retrouvaientdestauxd améliorationmoins importantsqueceuxdécritsdansnotreétude,aveccependantdestauxderégression moinsimportants.nosétudesserejoignaientsurl absencederégressiondesseuilsde positivitéencasdedésensibilisationauvenindeguêpevespula(tauxparailleursplus importantencasdedoubledésensibilisation). Notreétuderetrouveégalementdestauxdepositivitésàladilutionde1µg/mlen hausse,etce,demanièretrèsvariée(+3,9%encasdedésensibilisationà100µgdevenin d abeille,jusqu à28,57%dehausseencasdedésensibilisationà150µgdeveninde vespula).cesrésultatspermettentdelisserlesdifférencesexistantentrelesgroupes VespulaGrenobleetMontpellier.Eneffet,ladilutionde1µg/mlestlalimitesupérieure delaspécificitédestestscutanésauxveninsd hyménoptères[38].apartirdecette concentration,desfauxpositifspeuventêtreobservés,rendantlerésultatdifficilement interprétable,tantsurleplanclinique,quesurleplanstatistiquedansnotreétude. Nosrésultatsconfirmentqueladésensibilisationauvenind abeilleestmoins efficaceauniveaudestestscutanésqueladésensibilisationauvenindeguêpevespula, commecelaapuêtredécritprécédemment.enrevanche,auseindechaquegroupe,la différencededoseentregrenobleetmontpelliern entraînepasdedifférencenotableen termedemodificationduseuildepositivitédestestscutanés.celaneremetpasen questionl utilitédecettesurveillanceaucoursdeladésensibilisation,etnepermetpas nonplusdeconcluresurunesupérioritéd unetechniqueparrapportàuneautre (abeilleouguêpevespula). Aussi,etcomptetenuducaractèrevariablederéalisationdecestests,ilsemble nécessaire,afind êtreplusprécis,deréaliseruneétude,certes,avecuneffectifplus important,maisavecunetechniquestandardiséed intradermoréaction.cecipermettrait PhilippeLANGMardi13Novembre2012 70

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg ` égalementd apporterdesprécisionsquantàunecorrélationcertaineentrela décroissancedestestscutanésetbiologiques,etl effetprotecteurdeladésensibilisation. Eneffet,àcejour,aucuneétuden aclairementétablicerapport,hormislefaitquela persistancedetestscutanéset/ousériquesfortementpositifsenfindetraitementétait unfacteurderisquederécidivederéactionsévère[34]. IV.4 Réponsesauxquestionssecondairesetdonnéesdelalittérature Lesobjectifssecondairesétaientl évaluationdelatolérancedesrappelsde désensibilisation,celledelatoléranceencasdenouvellepiqûrependantla désensibilisation,etl évaluationdesdifférencesdecoûtengendrées. IV.4.a Evaluationdelatolérancedesrappelsdedésensibilisation Lamajoritédesétudess accordentàdirequeladésensibilisation,unefoisladose derappelatteinte,neprésentequepeuderisquesderéactionsystémiquesévère.ainsi, Mosbechetalévaluaientcerisqueà0,5%[58],quanduneétudede2012retrouvaitdes réactions(toutesconfondues)dans1,55%desinjectionsderappel[59].danscesdeux études,lerappeldedosepratiquéétaitde100µg.parmices1,55%(31injectionssur 2000réalisées),seules8étaientsystémiques,dontdeuxdegradeIIselonla classificationdemüller.deplus,d unemanièregénérale,ilestadmisdetousquela désensibilisationauvenind abeilleapparaîtcommeunfacteurderisquederéaction systémiqueparrapportauvenindeguêpevespula[58 63]. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 71

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Notreétudeconfirmecesrésultats,avecquatrepatientsdésensibilisésauvenin d abeilleseplaignantdemauvaisetolérance,avecurticairegénéraliséeetépisodes d hypotensionartérielle(5,8%),quandlespatientsdésensibilisésauvenindeguêpe vespulatoléraienttrèsbienlesrappels,avecseulementunpatientdécrivantunépisode denausées(0,91%). Encasdedoubledésensibilisation(lespatientsrecevantalors300µgdevenintoutesles 4semaines),deuxcasdemauvaisetoléranceétaientrapportés,l unavecmalaiseet douleurthoracique,quandunautrerapportaitunmalaiseavecéruptiongénéralisée. L intérêtdenotreétudeportesurlefaitquelerisquedemauvaisetoléranceest accruencasdedésensibilisationàunefoisetdemiladoserecommandée,celleci regroupantlesquatrecasdemauvaisetoléranceauvenind abeille,avecuneffectifdeux foismoindre. Ladésensibilisationà150µgn estdoncpasplusàrisquederéactionsystémique encasdedésensibilisationauvenindeguêpevespula,maisestresponsabledeplusde casdemauvaisetolérancequandils agitd unedésensibilisationauvenind abeille. Enfin,ilestdifficiled interpréterlesaccidentssurvenuslorsd unedouble désensibilisation,ceuxcipouvantêtredussoitauvenindeguêpevespula,soitauvenin deguêpepoliste.cettedernièrehypothèseseraitlaplusprobableauvudelalittérature àcesujet[63,64]. IV.4.b Evaluationdelatoléranceencasderepiqûreaucoursdeladésensibilisation Ladésensibilisationauxveninsd hyménoptèresestefficacedans85à95%des casselonlesétudes,etestplusefficacechezl enfantquechezl adulte[12 14].. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 72

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Nombreusesontétélesétudesévaluantl efficacitédeladésensibilisationparla réalisationd unepiqûreprovoquéeenmilieuhospitalier,avecpeuderéactions systémiquesdéclarées[49].pourtant,cestests,parleurréalisation,commeledécrivent MorenoetBarasonadansleurétudede2011[65],entrainentuneinjection probablementplusimportantequ unepiqûrenaturelle,entrainantdoncune surévaluationdesréactionssecondaireslorsdeces«stingchallenges»,ainsiqu une sousévaluationdel efficacitédeladésensibilisation.deplus,cettepratiquenepourrait, actuellement,pasêtreutiliséeenfrance,devantletropgrandnombredecontraintes techniquesetadministrativesrencontrées.notreétudes estdoncbaséesurlasurvenue depiqûresdites«naturelles»,moinsàrisquederéactionssévères,etplus représentativesduréelrisquederepiqûre,etderéactioncliniquesévère. 117épisodesderepiqûreétaientrecueillis,survenuschez79patients,et2 patientssefaisaientpiquerrégulièrement.sur117repiqûres,93l étaientparl insecte contreleveninduquelilsétaienttraités.lesréactionscliniquesobservéesrestaient localiséesdans93,16%descas(109patients),etlaréactionlaplusgraveétaitune réactiondegradeiiiaprèsunepiqûredeguêpedanslecadred unedésensibilisationà cevenin,maislapatienteétaitsousdosée,puisquedésensibiliséeàladosede75µgau lieude150.troisréactionsdegradeiiétaientobservées,chezdeuxpatients désensibilisésauvenind abeilleàgrenoble,et1auvenindeguêpevespulaà Montpellier.Lesdifférencesobservéesentermedetoléranceencasderepiqûrenesont passignificatives,etnepermettentpasdeconclure.toutefois,aucuneréactiondegrade IIn estobservéedanslegroupe«abeillemontpellier»,alorsquedeuxpatientsdu groupe«abeillegrenoble»enontprésenté.ceciesttrèscertainementdûàladifférence d effectifsdes2groupes,maisdesinvestigationscomplémentairesdoiventêtrefaites PhilippeLANGMardi13Novembre2012 73

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg afindepouvoirréellementconclure.concernantladésensibilisationauvenindeguêpe vespula,ilapparaîtclairement,etmêmesiunproblèmed effectifsemblablesefait ressentir,queladésensibilisationà150µgn apportepasdebénéficequantàl efficacité. Eneffet,àGrenoble,surunepopulationpresquedoubleparrapportàcellede Montpellier,aucuneréactionsystémiquedegradeIIousupérieuren estobservée,alors quedesréactionsdegradeiietiiisontobservéesauchrudemontpellier. Contrairementauxdonnéesdelalittérature,notreétudeneretrouvepasde différencesignificativeentermedetoléranceentrelesgroupesabeilleetguêpevespula (désensibilisésà100ou150µg).eneffet,unemétaanalysede8études,publiéeen2000 [66]etuneétudede1998[67]retrouvaientunemeilleureefficacitédela désensibilisationauvenindeguêpevespulaparrapportauvenind abeille.lespatients decesétudesétaientdésensibilisésà100µg. Ensomme,afindeconcluresurunedifférencedetoléranceencasderepiqûre paruneabeille,doncd efficacitédesdosesderappeldifférentes,ilsemblenécessaire d avoiruneffectifplusimportant.enrevanche,concernantladésensibilisationauvenin deguêpevespula,aucunedifférencepermettantd expliquerlechoixd undosageplus élevé,n aétémiseenavant.undosageà150µgn estdoncenaucuncasjustifiéchezces patients. IV.4.c Importanceducoûtdanslechoixdelatechnique Ledernierparamètreàprendreencomptedanslacomparaisondecesdeux techniquesestleurimpactéconomique. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 74

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Eneffet,unedésensibilisationauvenind unhyménoptèreauncoûtd environ 3700euros,commelemontreletableau8,dontplusde2600àlachargedelasécurité sociale.unrappeldedoseà150µgnécessitedeuxflaconsdeveninà110µg.ainsi,la différencefinancièreestprincipalementliéeàcesurcoût,dontlesrésultatssont présentésdansletableau9. Lesdifférencesentermedecoûtsontdoncloind êtrenégligeables,puisqu allant dusimpleàplusdudouble(7866,69vs3699,06euros).toutefois,cettedifférenceest augmentéeparlapriseencomptedelatechniquedemontéededose,àsavoircinq journéesd hospitalisationdejour,contreuneetdemilorsdel ultrarushdela désensibilisationà100µg.ennetenantpascomptedeceparamètre,leratiodela différenceestde1,48enfaveurdeladosede100µg,allantmêmeà985,15eurosàla chargedupatientoudesacomplémentaire.aucuneétuden aétéretrouvéeconcernant unprotocoledemontéededosejusqu à150µgenpratiquecourante,cequifaitdoncde latechniqueutiliséeàmontpellierlatechniquederéférencedanscetteindication(donc àprendreencomptedanslesurcoût). Ladésensibilisationàladosede150µgestdoncbeaucoupplusonéreusequela désensibilisationà100µg.elledoitdoncêtreréservéeauxdésensibilisationspour lesquellesunetelledoseauneefficacitésupérieure,etprouvée,cequinesemblepas êtrelecaspourlevenindeguêpevespula.unecomparaisonglobaleetsimplifiéede ladésensibilisationà150µgestprésentéedansletableau10. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 75

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg PhilippeLANGMardi13Novembre2012 76 CumulSécuritésociale 27,98 742,03 756,02 1113,04 1155,45 1169,44 1184,54 1214,62 1396,49 1508,78 1535,53 1543,79 1573,87 2063,67 2366 2473,02 2506,07 2626,39 2626,39 Total3699,06 Totalpatientou complémentaire 15,07 178,51 7,53 89,26 10,6 7,53 7,9 22,01 97,89 48,13 11,47 5,51 22,01 263,75 129,57 45,86 22,03 88,04 985,15 Total 22,01 12,75 1,69 7,57 Totalsécurité sociale 27,98 714,05 13,99 357,02 42,41 13,99 15,1 30,08 181,87 112,29 26,75 8,26 30,08 489,8 302,33 107,02 33,05 120,32 30,08 23,68 3,15 3,25 Remboursement 65% 80% 65% 80% 80% 65% 70% 65% 70% 70% 60% 65% 70% 70% 60% 65% 65% 30% Prix 21,53 892,56 21,53 446,28 53,02 21,53 23 21,53 12,34 38,22 13,77 21,53 12,34 38,22 13,77 36,43 4,84 10,82 Quantité 2 1 1 1/2 1 1 1 1 13 13 1 1 1 35 35 4 4 4 Matériel Flaconsdeveninde110µg Hospitalisationdejour Flacondeveninde110µg Hospitalisationdejour Progressiondedose Flacondeveninde110µg Consultationspécialisée Troussed urgence Flacondeveninde110µg Injections ConsultationavecIDR Dosagebiologique Troussed urgence Flacondeveninde110µg Injections ConsultationsavecIDR Dosagebiologique Troussed urgence Troussed urgence ANAPEN (0,15ou0,30) Solupred 20mg KestinLyo J1 J15 J45 1an 2 5ans Tableau8.Evaluationducoûtd unedésensibilisationauvenind hyménoptèreàladosede100µg,menéependant5ans,avecunultrarushen3h30,sanscomplication,chezun adulte(exempleauchudegrenoble),avecdesrappelstoutesles4semainespendant1an,puistoutesles5à6semainespendant4ans;uneconsultationannuelle,avectests cutanésetbiologique,etrenouvellementd unetroussed urgencecontenant:astyloautoinjectseuranapen,1boitedesolupred20mg,et1boïtedekestinlyo10mg.

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg PhilippeLANGMardi13Novembre2012 77 5795,83 2070,86 Total:7866,69 CumulSécurité sociale 27,98 742,03 756,02 1470,07 1484,06 2198,11 2226,09 2940,14 2968,12 3682,17 3712,25 4076,11 4188,4 4215,15 4223,41 4253,49 5233,11 5535,44 5642,46 5675,51 Totalpatientou complémentaire 15,07 178,51 7,53 178,51 7,53 178,51 15,07 178,51 15,07 178,51 22,01 195,92 48,13 11,47 5,51 22,01 527,49 129,57 45,86 22,03 88,04 Totalsécurité sociale 27,98 714,05 13,99 714,05 13,99 714,05 27,98 714,05 27,98 714,05 30,08 363,86 112,29 26,75 8,26 30,08 979,62 302,33 107,02 33,05 120,32 Remboursement 65% 80% 65% 80% 65% 80% 65% 80% 65% 80% 65% 70% 70% 60% 65% 70% 70% 60% Prix 21,53 892,56 21,53 892,56 21,53 446,28 21,53 892,56 21,53 892,56 21,53 12,34 38,22 13,77 21,53 12,34 38,22 13,77 Quantité 2 1 1 1 1 1 2 1 2 1 1 26 13 1 1 1 70 35 4 4 4 Matériel Flaconsdeveninde110µg Hospitalisationdejour Flaconsdeveninde110µg Hospitalisationdejour Flacondeveninde110µg Hospitalisationdejour Flacondeveninde110µg Hospitalisationdejour Flacondeveninde110µg Hospitalisationdejour Troussed urgence Flacondeveninde110µg Injections ConsultationavecIDR Dosagebiologique Troussed urgence Flacondeveninde110µg Injections ConsultationsavecIDR Dosagebiologique Troussed urgence J1 J8 J15 J21 J36 1an 2 5ans Tableau9.Evaluationducoûtd unedésensibilisation(eneuros)auvenind hyménoptère àladosede150µg,menéependant5ans,avecunsemirushnécessitant5jours d hospitalisationdejour,sanscomplication,chezunadulte(exempleauchrudemontpellier),avecdesrappelstoutesles4semainespendant1an,puistoutes les5à6semainespendant5ans;uneconsultationannuelle,avectestscutanésetbiologiques,etrenouvellementd unetroussed urgencecontenant:1stylo autoinjecteuranapen,1boîtedesolupred20mg,etuneboitedekestinlyo10mg

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Critèreétudié Désensibilisationà150µgvs100µg Décroissancedestauxmédiansd IgEsdevenind abeille > Toléranceauvenind abeille < EvolutiondesseuilsdepositivitédesIDRauvenind Abeille = EfficacitéAbeille > Décroissancedestauxmédiansd IgEsdevenindevespula = Toléranceauvenindevespula = EvolutiondesseuilsdepositivitédesIDRauvenindeGuêpeVespula =ou< EfficacitéVespula = Coutd unedésensibilisation > Tableau10.Evaluationsimplifiéedelasupérioritéounonsupérioritéd undosageà150µgparrapportàundosageà 100µgselonplusieurscritères. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 78

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg V. Conclusion Actuellement,l immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère représenteleseultraitementefficacedel allergieàcevenin.iln existeàcejouraucun consensussurleprotocolededésensibilisationàutiliser,mêmesilaplupartdes servicesseserventdeladosede100µg.l unitéd allergologieduchrudemontpellier, danslaquelleaétéréalisécetravail,utiliseladosede150µgpourladésensibilisation auxveninsdeguêpesetd abeille. Ainsi,notreétudeaeupourobjectifdecomparerles2dosesderappelde100et 150µg.Nosrésultatsontpermisdemettreenévidenceunedifférenceenterme d efficacitélorsdeladésensibilisationauvenind abeille.eneffet,etmêmesila toléranceestlégèrementmoinsbonne,ledosagede150µgpermetd observerune diminutionplusrapidedutauxmédiand IgEs,quandlesvariationsdepositivitédes testscutanésrestentsemblables.unargumentfondamentalpourl utilisationdecette doserésidedanslefaitquecellecioffriraitunemeilleureprotectionencasderepiqûre, avecdesréactionssystémiquesmoindres.cettedifférencepeutjustifierlesurcoût (environ3000euros)crééparcettetechnique,etce,d autantplusquela désensibilisationauvenind abeilleresteminoritaireenfranceparrapportàcelle concernantlevenindeguêpevespula. Notreétudeaparailleursdémontrélanonsupérioritédeladosede150µgpar rapportà100µgencasdedésensibilisationauvenindeguêpevespula,tantsurleplan deladécroissancedesiges,del améliorationdestestscutanés,quesurleplandeson efficacitécliniqueetdesatolérance.cesargumentsconcourentàencourager l utilisationdeladosede100µgdanscetteindication. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 79

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Nosrésultats,quiconstituentuneétudepréliminaire,doiventêtreconfirméspar uneétuderandomiséeprospectivemulticentrique.enpratique,ladosede150µgdéjà utiliséeauchrudemontpellierpourlevenind abeillevaêtremaintenue,etune réflexionestencourssurunemodificationdespratiquespourlevenindeguêpe vespula. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 80

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Référencesblibliographiques 1 DutauG.AllergieHyménoptères:introductionentomologiqueet épidémiologique.revfrallergol2007;47:s15 S18. 2 Hymenoptera(http://www.fr.wikipedia.org). 3 RingJ,BehrendtH.Anaphylaxisandanaphylactoidreactions.ClinRevAllerg Immunol1999;17:387 399. 4 WassermannSI.Theallergistinthenewmillenium.JAllergyClinImmunol2000; 105:3 8. 5 VetterRS.WasporHippopotamus?JAllergyClinImmunol2000;105:196. 6 CharpinD,VervloetD,HaddiE,SegalenC,TafforeauM,BirnbaumJ,LanteaumeA, CharpinJ.PrevalenceofallergytoHymenopterastings.AllergyProc.1990Jan Feb; 11(1):29 32. 7 CharpinD,BirnbaumJ,LanteaumeA,VervloetD.Prevalenceofallergyto hymenopterastingsindifferentsamplesofthegeneralpopulation.jallergyclin Immunol.1992Sep;90:331 4. 8 U.S.AnnualAverageofAnimal RelatedFatalitiesDuringthe1990s[archive]sur FloridaMuseumofNaturalHistory. 9 BiloBM,BonifaziF.Epidemiologyofinsect venomanaphylaxis.curropinallergy ClinImmunol2008;8:330 7. 10 MüllerUR;Hymenopteravenomhypersensitivity:anupdate.;ClinExpAllergy. 1998Jan;28:4 6. 11 GoldenDB,MoffittJ,NicklasRA,FreemanT,GraftDF,ReismanRE,TracyJM, BernsteinD,Blessing MooreJ,CoxL,KhanDA,LangDM,OppenheimerJ,PortnoyJM, RandolphC,SchullerDE,SpectorSL,TillesSA,WallaceD;JointTaskForceonPractice Parameters;AmericanAcademyofAllergy,Asthma&Immunology(AAAAI);American CollegeofAllergy,Asthma&Immunology(ACAAI);JointCouncilofAllergy,Asthmaand Immunology.Stinginginsecthypersensitivity:apracticeparameterupdate2011.J AllergyClinImmunol.2011Apr;127:852 4. 12 GoldenDBK,Kagey SobotkaA,LichtensteinLM.Surveyofpatientsafter discontinuingvenomimmunotherapy.jallergyclinimmunol2000;105:385 90. 13 GoldenDBK,KwiterovichKA,Kagey SobotkaA,LichtensteinLM.Discontinuing venomimmunotherapy:extendedobservations.jallergyclinimmunol1998;101: 298 305 PhilippeLANGMardi13Novembre2012 81

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg 14 GoldenDB,KageySobotkaA,NormanPS,HamiltonRG,LichtensteinLM. OutcomesofallergytoinsectstingsinChildren,withorwithoutimmunotherapy.NEngl JMed2004;351:668 674 15 BensonRL,SemenovH:Allergyinitsrelationtobeesting.JAllergy1930;1:105 116. 16 MuellerHL,HillLW.Allergicreactionstobeeandwaspstings.NewEnglJMed 1953;249:726 731. 17 LawrenceM.Lichtenstein,M.D.,Ph.D.,MartinD.Valentine,M.D.,andAnneK. Sobotka,B.A.AcaseforvenomtreatmentinAnaphylacticSensitivitytoHymenoptera Sting.NEnglJMed1974;290:1223 1227. 18 LovelessMH,FacklerWR.Waspvenomallergyandimmunity.AnnAllergy1956; 14:347 366. 19 BarnardJH.Studieson400hymenopterastingdeathsintheUnitedState.J AllergyClinImmunol1973;52:259 264. 20 HuntKJ,ValentineMD,SobotkaAK,BentonAW,AmodioFJ,LichtensteinLM.A controlledtrialofimmunotherapyininsecthypersensitivity.newengljmed1978; 299:157 61. 21 MüllerU,ThurnheerU,PatrizziR,SpiessJ,HoignéR.Immunotherapyinbeesting hypersensitivity.beevenomversuswholebodyextract.allergy1979;34:369 78. 22 MüllerU,HeblingA,BerchtoldE.Immunotherapywithhoneybeevenomand yellowjacketvenomisdifferentregardingefficacyandsafety.jallergclinimmunol 1992;89:529 535. 23 VandeZwanJC,FlintermannJ,JankowskiIG,KerckhaertJAM.Hyposensitization towaspvenominsixhours.brmedj1983;287:1329 1331. 24 BernsteinAJ,KagenSI,BernsteinDI,BernsteinIL.Rapidvenomimmunotherapy issafeforroutineuseinthetreatmentofpatientswithhymenopteraanaphylaxis.ann Allergy1994;73:423 442. 25 BirnbaumJ,CharpinD,VervloetD.Rapidvenomimmunotherapy:comparative safetyofthreeprotocols.clinexpallergy1993;23:226 30. 26 MallingHJ,WeekeB.Immunotherapy.Positionpaper.Allergy,1993,48 (suppl.14):theissue. 27 GoldbergA,Confino CohenR.Beevenomimmuntherapy:howearlyisit effective?allergy2010;65:391 5. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 82

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg 28 HoffmanDR.Hymenopteravenoms:composition,standardization,stability. Monographininsectallergy(4thédition),AmericanAcademyofAllergyAsthmaand Immunology,Milwaukee(2004),37 53. 29 MullerUR,RecombinantHymenopteraVenomallergens.Allergy,57(2002),570 6. 30 GoldenDB,Kagey SobotkaA,ValentineMD,LichtensteinLM.Dosedependenceof Hymenopteravenomimmunotherapy.JAllergyClinImmunol.1981;67:370 4. 31 GoldenDBK,MeyersDA,KageySobotkaAetal.ClinicalrelevanceofthevenomspecificimmunoglobulinGantibodylevelduringimmunotherapy.JAllergyClin Immunol,1982;69:489 493. 32 HoffmanDR,JacobsonRS.AllergensinHymenopteravenomXVIII Immunoblotting studiesofvenomallergens.jallergyclinimmunol1987;80:307 13. 33 RueffF,WenderothA,PrzybillaB.Patientsstillreactingtoastingchallengewhile receivingconventionalhymenopteravenomimmunotherapyareprotectedby increasedvenomdoses.jallergyclinimmunol2001;108:1027 32. 34 RueffF,PrzybillaB,BiloMB,etal.Predictorsofsévèresystemicanaphylactic réactionsinpatientswithhymenopteravenomallergy:importanceofbaselinesérum tryptase astudyoftheeuropeanacademyofallergologyandclinicalimmunology interestgrouponinsectvenomhypersensitivity.jallergyclinimmunol2009; 124:1047 1054. 35 BousquetJ,CoulombJ,RobinetLevyM.Clinicalandimmunologicalsurveysin beekeepers.clinallergy1982;12:331 42. 36 BousquetJ,MenardoJL,AznarR,RobinetLévyM,MichelFB.Clinicaland immunologicsurveyinbeekeepersinrelationtotheirsensitization.jallergyclin Immunol.1984;73:332 40. 37 MuellerHL.Insectallergy.PediatrClinNAmer1959;6:917. 38 BirnbaumJ,VervloetD.Allergieauxpiqûresd hyménoptères.traité d allergologie,dvervloet&a.magnan.flammarionmédecinesciences,paris,2003: 867 84. 39 BirnbaumJ.Allergieauxveninsd hymenoptères.qui,commentetcombiende tempsdésensibiliser?revfrallerg2005;45:489 492. 40 ALYOSTALVeninsAbeilleApisMellifera,Guêpesvespula,guêpespolistes,VIDAL 2011,p107. 41 BourrainJL,Methodologyforrapidreadouttests.Annalesdedermatologieetde veńéréologie2009;136:661 667. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 83

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg 42 CoMinhHB,DemolyP.Méthodologieetpréparationdestestscutanés:prick tests etintradermoréactionsàlectureimmé diate.diagnosticdel allergieauxmédicaments. Paris:JohnLibbeyEurotext;2005.p.43 54 43 BilòMB,BonifaziF.Thenaturalhistoryandepidemiologyofinsectvenom allergy:clinicalimplications.clinexpallergy.2009;39:1467 76. 44 CharpinD,BirnbaumJ,VervloetD.Epidemiologyofhymenopteraallergy.Clin ExpAllergy.1994;24:1010 5. 45 RobertA.Wood,MD*;NathanSegall,MD ;StaffanAhlstedt,PhD ;andp.brock Williams,PhD.AccuracyofIgEantibodylaboratoryresults.AnnAllergyAsthma Immunol.2007;99:34 41. 46 GoldenDBK.Practicalconsiderationsinvenomimmunotherapy.AllergyAsthma Proc1997;18:79 80. 47 GoldenDB,Kagey SobotkaA,ValentineMD,LichtensteinLM.Dosedependence ofhymenopteravenomimmunotherapy.jallergyclinimmunol.1981;67:370 374. 48 KonstantinouGN,ManoussakisE,DouladirisN,HatziioannouA,GiaviS,Saxoni PapageorgiouP,PapadopoulosNG.A5 yearvenomimmunotherapyprotocolwith50 μgmaintenancedose:safetyandefficacyinschoolchildren.pediatrallergyimmunol. 2011;22:393 7. 49 RueffF,WenderothA,PrzybillaB.Patientsstillreactingtoastingchallengewhile receivingconventionalhymenopteravenomimmunotherapyareprotectedby increasedvenomdoses.jallergyclinimmunol2001;108:1027 32. 50 CarballadaF,BoqueteM,NúñezR,LombarderoM,delaTorreF.Follow upof venomimmunotherapy(vit)basedonconventionaltechniquesandmonitoringof immunoglobulinetoindividualvenomallergens.jinvestigallergolclinimmunol. 2010;20:506 13. 51 http://apiculteurs.info 52 GoldenDB,TracyJM,FreemanTM,HoffmanDR;InsectCommitteeoftheamerican academyofallergy,asthmaandimmunology.negativevenomskintestresultsin patientswithhistoriesofsystemicreactiontoasting.jallergyclinimmunol.2003; 112:495 8. 53 GoldenDB,MarshDG,Kagey SobotkaA,FreidhoffL,SzkloM,ValentineMD, LichtensteinLM.Epidemiologyofinsectvenomsensitivity.JAMA.1989;262:240 4. 54 DayJ,BuckeridgeD,WelschA.Riskassessmentindeterminingsystemicreactivity tohoneybeestingsinsting threatenedindividuals.jallergyclinimmunol1994; 93:691 705. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 84

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg 55 ParkerJL,SantrachPJ,DahlbergMJE,YungingerJW.EvaluationofHymenoptera stingsensitivitywithdeliberatestingchallenge.jallergyclinimmunol1982;69:200 7. 56 SobotkaAK,AdkinsonNFJr,ValentineMD,LichtensteinLM.Allergytoinsect stings,iv:diagnosisbyradioallergosorbenttests(rast).jimmunol.1978;121:2477 84. 57 HoffmanDR.Comparisonoftheradioallergosorbenttesttointradermalskintesting inthediagnosisofstinginginsectvenomallergy.annallergy1979;43:211 3. 58 MosbechH,MullerU.Side effectsofinsectvenomimmunotherapy:resultsfrom aneaacimulticenterstudy.europeanacademyofallergologyandclinical Immunology.Allergy2000;55:1005 1010. 59 PatellaV,FlorioG,Giulinao,OricchioC,SpadaroG,MaroneG,GenoveseA. HymenopteraVenomImmunotherapy:toleranceandEfficacyofanUltrarushProtocol versusarushandaslowconventionalprotocol.jallergy(cairo)2012;2012;192. Epub2012. 60 MullerU,HelblingA,BerchtoldE.Immunotherapywithhoneybeevenomand yellowjacketvenomisdifferentregardingefficacityandsafety.jallergyclinimmunol 1992,89;529 535. 61 YoultenL,AtkinsonB,LeeT.Theincidenceandnatureofadverseréactionto injectionimmunotherapyinbeeandwaspvenomallergy.clinexpallergy1995;25: 159 165. 62 IncorvaiaC,FratiF,Dell albanii,robinoa,cattaneoe,maurom,davidm,qualizza R,PastorelloE.SafetyofhymenopteravenomImmunotherapy:asystematicreview. ExpertOpinPharmacother,2011;12:2527 32. 63 LockeyRF.,TurkeltaubPC,OliveES,HubbardJM,BairdWarrenIA,BukantzSC.The hymenopteravenomstudy.iii:safetyofvenomtherapy.jallergyclinimmunol1990; 86:775 80. 64 BirnbaumJ,RamadourM,MagnanA,VervloetD.Hymenopteraultrarushvenom immunotherapy(210min.):asafetystudyandriskfactors.clinexpallergy.2003; 33:58 64. 65 MorenoC,BarasonaMJ,SerranoP,JusticiaJL,RuzJM,GuerraF.Alternating Polistes Vespulavenomimmunotherapy:atherapeuticstrategytoresolveadiagnostic deficiency.jinvestigallergolclinimmunol.2011;21:28 33. 66 RossRN,NelsonHS,FinegoldI.Effectivenessofspecificimmunotherapyinthe treatmentofhymenopteravenomhypersensitivity:amétaanalysis.clinther 2000;22:351 8. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 85

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg 67 LerchE,MullerUR.Long termprotectionafterstoppingvenomimmunotherapy: Resultsofre stingsin200patients.jallergyclinimmunol.1998;101:606 12. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 86

L immunothérapie spécifique au venin d hyménoptère : étude comparative de deux protocoles, à 100 et 150µg Philippe LANG Mardi 13 Novembre 2012 87

L immunothérapie spécifique au venin d hyménoptère : étude comparative de deux protocoles, à 100 et 150µg Annexe 1: planches iconographiques pour la reconnaissance de l insecte piqueur ( STALLERGENES ) Philippe LANG Mardi 13 Novembre 2012 88

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg PATIENT Codepatient:.. N dedossier:. Profession: Apiculteur,oufamilled apiculteur Agriculteur Autres Ageaudébutdeladésensibilisation:. ALLERGIEAUVENIND HYMENOPTERE Centre: Montpellier Grenoble REACTIONINITIALE: Date:../ /.Sitedelapiqûre:... Nombredepiqûres: Insecte: Nonidentifié Identifié: Abeille Guêpe Frelon Bourdon Délaidelaréaction(min):.. Gradedelaréaction(selonMuller): 1 2 3 4 Traitementassocié: Bétabloquant IEC ARA2 BILANDIAGNOSTIQUE: Testscutanés:0,0010,010,11Négatif Abeille GuêpeVespula GuêpePoliste IgEspécifiques:Technique:CAPouRASTImmulite Abeille:.kU/L Vespula:.kU/L Poliste:.kU/L PhilippeLANGMardi13Novembre2012 89

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg DESENSIBILISATION: Protocoledemontéededose: érance de la montée de dose : Grade de la réaction.. Dose de la réaction Dose d entretien : BILANA1AN: Testscutanés:0,0010,010,11Négatif Abeille GuêpeVespula GuêpePoliste IgEspécifiques:Technique:CAPouRASTImmulite Abeille:.kU/L Vespula:.kU/L Poliste:.kU/L Tolérancedesrappels: Bonne Mauvaise Nouvellepiqûre: Non Oui=>Insecteidentifié: Non Oui ` Nombredepiqûres: Gradedelaréaction: 1 2 3 4 locorégionale Nouveautraitement: Non Oui=> Bétabloquant IEC ARA2 PhilippeLANGMardi13Novembre2012 90

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg BILANA2ANS: Testscutanés:0,0010,010,11Négatif Abeille GuêpeVespula GuêpePoliste IgEspécifiques:Technique:CAPouRASTImmulite Abeille:.kU/L Vespula:.kU/L Poliste:.kU/L Tolérancedesrappels: Bonne Mauvaise Nouvellepiqûre: Non Oui=>Insecteidentifié: Non Oui ` Nombredepiqûres: Gradedelaréaction: 1 2 3 4 locorégionale Nouveautraitement: Non Oui=> Bétabloquant IEC ARA2 BILANA3ANS: Testscutanés:0,0010,010,11Négatif Abeille GuêpeVespula GuêpePoliste IgEspécifiques:Technique:CAPouRASTImmulite Abeille:.kU/L Vespula:.kU/L Poliste:.kU/L Tolérancedesrappels: Bonne Mauvaise Nouvellepiqûre: Non Oui=>Insecteidentifié: Non Oui ` Nombredepiqûres: Gradedelaréaction: 1 2 3 4 locorégionale Nouveautraitement: Non Oui=> Bétabloquant IEC ARA2 PhilippeLANGMardi13Novembre2012 91

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg BILANA4ANS: Testscutanés:0,0010,010,11Négatif Abeille GuêpeVespula GuêpePoliste IgEspécifiques:Technique:CAPouRASTImmulite Abeille:.kU/L Vespula:.kU/L Poliste:.kU/L Tolérancedesrappels: Bonne Mauvaise Nouvellepiqûre: Non Oui=>Insecteidentifié: Non Oui ` Nombredepiqûres: Gradedelaréaction: 1 2 3 4 locorégionale Nouveautraitement: Non Oui=> Bétabloquant IEC ARA2 BILANA5ANS: Testscutanés:0,0010,010,11Négatif Abeille GuêpeVespula GuêpePoliste IgEspécifiques:Technique:CAPouRASTImmulite Abeille:.kU/L Vespula:.kU/L Poliste:.kU/L Tolérancedesrappels: Bonne Mauvaise Nouvellepiqûre: Non Oui=>Insecteidentifié: Non Oui ` Nombredepiqûres: Gradedelaréaction: 1 2 3 4 locorégionale Nouveautraitement: Non Oui=> Bétabloquant IEC ARA2 PhilippeLANGMardi13Novembre2012 92

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg Après5ans: Arrêtdeladésensibilisation: Oui Non Sinon,raisondelapoursuite: Facteurd exposition Arrêtdeladésensibilisationà: IgEsélevées Testscutanéspositifs 7ans 8ans 9ansouplus Annexe2:Fichederecueildedonnéesdepatient,utiliséedansles2centres. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 93

L immunothérapie spécifique au venin d hyménoptère : étude comparative de deux protocoles, à 100 et 150µg Annexe 3: Notice d usage des venins ALYOSTAL Philippe LANG Mardi 13 Novembre 2012 94

L immunothérapiespécifiqueauvenind hyménoptère:étudecomparativededeuxprotocoles,à100et150µg SERMENT D HIPPOCRATE En présence des Maîtres de cette Faculté, de mes chers condisciplines et devant l effigie d HIPPOCRATE, Je promets et je jure d être fidèle aux lois de l honneur et de la probité dans l exercice de la Médecine. Je donnerais mes soins gratuitement à l indigent et n exigerai jamais un salaire au dessus de mon travail. Je ne participerai à aucun partage clandestin d honoraires. Admis dans l intimité des maisons, mes yeux n y verront pas ce qui s y passe ; ma langue taira les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs, ni à favoriser le crime. Je ne permettrai pas que des considérations de religion, de nation, de race, de parti ou de classe sociale viennent s interposer entre mon devoir et mon patient. Je garderai le respect absolu de la vie humaine. Même sous la menace, je n admettrai pas de faire usage de mes connaissances médicales contre les lois de l humanité. Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants l instruction que j ai reçue de leurs pères. Que les hommes m accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert d opprobre et méprisé de mes confrères si j y manque. PhilippeLANGMardi13Novembre2012 95