VARIABILITÉ DE LA RÉPONSE AUX MÉDICAMENTS Céline VERSTUYFT Celine.verstuyft@aphp.fr CHU Bicetre, AP-HP, Pharmacologie Faculte de médecine PARIS SUD Formation des DESC de Pharmacologie Médicale Tronc commun Nantes, 23 & 24 novembre 2016
Plan 1) Variabilité environnementale : Interactions Médicamenteuses A) Pharmacodynamiques B) Pharmacocinétiques (absorption, métabolisme, clairance rénale). C) Notion d Index thérapeutique étroit. 2) Variabilité génétique : Polymorphismes des CYPs A) Les enzymes du métabolisme B) Les transporteurs C) Le phénomène de phenoconversion 3) Variabilité dans les populations particulières :
Pharmacocinétique et sujets sains 300 250 200 ng/ml 150 100 50 0 0.1 1 10 Time (h)
Posologie Observance Cible : Récepteurs Canaux Enzymes Ac nucléiques Pathologie : Insuffisance rénale Hépatite - cirrhose Environnement : Médicaments Alimentation polluants Métabolisme Transport Physiologie : Enfant Vieillard Sexe Grossesse génétique Clairance Détoxication
Variabilité environnementale: Interactions médicamenteuses 2 types : A) Les IM d ordre pharmacodynamique - cumul de l effet de 2 médicaments ex : 1 anticoagulant + aspirine - ou antagonisme entre 2 médicaments (un agoniste + un antagoniste : B+ pour l asthme et B- pour la pression art. B) Les IM d ordre pharmacocinétique un composé X va modifier la pharmacocinétique d un médicament Y
Médicament A) Interactions médicamenteuses Pharmacodynamiques ABSORPTION DISTRIBUTION METABOLISME Bile Urine EFFET Récepteurs Clairance ELIMINATION
Interactions médicamenteuses via compétition sur un même récepteur Interaction Pharmacodynamique sans modification de la pharmacocinétique des 2 médicaments impliqués - Soit : un antagonisme entre 2 médicaments (un agoniste + un antagoniste : Un patient asthmatique est traité pour son asthme par un agoniste beta adrénergique (bronchodilatateur) Ce patient reçoit par la suite un antagoniste beta adrénergique pour le traitement de son hypertension artérielle L antagoniste + agoniste sur le récepteur beta = crise d asthme +++
B) Interactions médicamenteuses Médicament pharmacocinétiques ABSORPTION DISTRIBUTION METABOLISME Bile Urine Clairance EFFET ELIMINATION Récepteurs
Médicament ABSORPTION Alcalinisation, achlorhydrie, pansements, médicaments modifiant vidange et transit inhibition Pgp, repas, atrophie villositaire DISTRIBUTION METABOLISME Bile Urine Clairance EFFET ELIMINATION Récepteurs
mg/l INTERACTIONS AU NIVEAU NTESTINAL Médicaments modifiant le ph. Médicaments modifiant la contractilité du tube digestif. Chélation digestive (sels phosphore, calcium, pansements). Pansements gastriques (ph, barrière mécanique à l absorption, chélation). TETRACYCLINE, 250 mg 3 2 1 + Eau Cimétidine Bicabonate Gel d hydroxyde d aluminium et de magnésium 0 1 2 3 4 5 6 7 8 24 Heures
ABSORPTION Médicament DISTRIBUTION Bile Urine Clairance METABOLISME Inhibition, induction ou répréssion des enzymes du métabolisme hépatique des médicaments EFFET ELIMINATION Récepteurs
Biotransformation
Enzyme du Métabolisme Hépatique et intestinal
Inhibition du métabolisme Induction du métabolisme CYP3A4 CYP3A4 + Médicament substrat Médicament Inhibiteur Médicament substrat Médicament inducteur
Concentrations plasmatiques (ng/ml) En l absence d interaction 400 300 200 100 0 J0 J1 J2 J3 Jours
Concentrations plasmatiques (ng/ml) Induction du métabolisme conséquences 400 300 200 100 inefficacité 0 J0 J1 J2 J3 Jours
INDUCTEURS DU CYP CYP Médicaments CYP1A Oméprazole, ritonavir, fumée de cigarette CYP2C9 Phénobarbital, griséofuline, phénytoine CYP2E1 Alcool CYP3A4 Tisane Millepertuis, Rifampicine, Rifabutine Phenobarbital, Carbamazépine, Phénytoine Efavirenz, Névirapine, Griseofulvine
INDUCTEURS DU CYP 3A4 CONSEQUENCES : AUGMENTATION DE LA CLAIRANCE DES MEDICAMENTS METABOLISES PAR LE CYP 3A4 Grossesse sous oestroprogestatifs Rejets de greffe sous ciclosporine Convulsions sous anti-convulsivants
Acute heart rejection due to St John s wort F. Ruschitzka,Lancet 2000; 355:548-9
Felodine
Concentrations plasmatiques (ng/ml) 400 Inhibition du métabolisme conséquences 300 200 Toxicité 100 0 J0 J1 J2 J3 Jours
INHIBITEURS DES CYPs CYP Médicaments CYP1A2 F u ra f y l l i n e, CYP2C9 f l u v o x a m i n e, e n o x a c i n e s u l f a p h e n a z o l e, f l u v a s t a t i n e CYP2C19 O m é p ra z o l e, t i c l o p i d i n e CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 q u i n i d i n e, f l u o x é t i n e D i s u l f i ra m K é t o c o n a z o l e, C l a ry t h ro m y c i n e, E ry t h ro m y c i n e, g e s t o d è n e
Inhibiteurs CYP3A4 Jus de pamplemousse, Amiodarone, Ditiazem, Verapamil, Kétoconazole, Itraconazole, Fluconazole, Miconazole, Ritonavir, Nelfinavir, amprenavir, indinavir Erythromycine, Clarythromycine, Josamycine
Interaction médicamenteuse par inhibition du métabolisme CYP3A4: simvastatine diltiazem Mousa et al. Clin Pharmacol Ther 2000
Interaction médicamenteuse par inhibition du métabolisme CYP3A4: atorvastatine jus de pamplemousse atorvastatine pravastatine Lilja et al. Clin Pharmacol Ther 1999
Les transporteurs
Transporteurs et barrières tissulaires Source: DeGorter et al., 2012 (Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol,)
INDUCTION : Interaction Digoxine -Rifampicine Digoxine (1mg) per os ± Rifampicine (600mg) Digoxine IV (1mg) ± Rifampicine (600mg) Greiner et coll. J Clin Invest, 1999 (a) Mean (n = 8) plasma concentration (mean ± SD) time curves of orally administered digoxin (1 mg) before (open circles) and during (filled circles)coadministration of rifampin (600 mg). (b) Mean (n = 8) plasma concentration (mean ± SD) time curves of intravenously administered digoxin (1 mg) before (open circles) and during (filled circles)
INDUCTION : Interaction Digoxine -Rifampicine - rifampin + rifampin Greiner et coll. J Clin Invest, 1999
BLOOD OATP et Statines Drugs OATP Drugs Drugs Drugs Drugs Drugs BILE
Interaction Rosuvastatine et ciclosporine transplantés cardiaques traités : rosuvastatine et CsA AUCrosuva X 10.6 AUCrosuva X 7.1 Interaction Ciclosporine Rosuvastatine chez des patients à l état d équilibre Simonson et al., Clin Pharm Ther, 2004.
Interaction Transporteur Hepatique Limited F Rosuvastatine Cyclosporine 7X AUC0-24 10X Cmax F Pgp? H 3 C N N N O S O CH 3 CH 3 CH 3 OH OH O O OATP1B1 BCRP MRP2? Hepatic portal vein Bile
Inhibiteurs de transporteur d influx Ciclosporine
Inhibition des transporteurs renaux
Nephron glomérule Filtration passive Urine primitivesécrétion Active de médicaments Oatp4c1 Oatp1a1 Oatp1a3 Rat OATP1A2 Renal Tubular Cell OATP4C1 Human Urine
Blood OATP1A2 MRP2 MDR1 MRP2/4 OAT1 OAT3 Antivirals : Ganciclovir, Adefovir, Cidofovir, Acyclovir, Tenofovir Others : PAH, MTX, NSAIDs Tetracycline, cephalosporine, Diuretics, Probenicid Antivirals : Valacyclovir, Zidovudine, Ganciclovir, Acyclovir, Adefovir Tenofovir Proximal tubular cells Others : Peni G, ES1, Cimétidine, salicylate, tetracycline, cephalosporine, MTX, Ciprofoxacine
Apex Elimination rénale : Transporteurs d influx et interactions AINS Méthotrexate Basolateral OATs Urine Le méthotrexate est également éliminé par sécrétion tubulaire active, la plupart des AINS bloquent son captage basolateral.
Ténofovir et transporteurs rénaux
concentrations Médicament à index (marge) thérapeutique étroit Sur dosage : toxicité Sous dosage : inefficacité Temps
concentrations Médicament à index (marge) thérapeutique large Temps
Plan 1) Variabilité environnementale : Interactions Médicamenteuses A) Pharmacodynamiques B) Pharmacocinétiques (absorption, métabolisme, clairance rénale). C) Notion d Index thérapeutique étroit. 2) Variabilité génétique : Polymorphismes des CYPs A) Les enzymes du métabolisme B) Les transporteurs C) Le phénomène de phenoconversion 3) Variabilité dans les populations particulières :
Médicaments et facteurs de variabilité PHENOTYPE D Dose Absorption Target Metabolism/ Elimination Polymorphism Polymorphism Polymorphism GENOTYPE of transporter of target of enzyme (CYP)
A) Les enzymes du métabolisme
Variabilité génétique et Metabolisme des médicaments Polymorphisme génétique Fonctionel Phase I (Oxidation) Phase II (Conjugation) Transporteurs CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 CYP3A5 GSTM1 UGT1A1 TPMT NAT2 MDR1 MRP2 BCRP OATP1B1 CONSEQUENCE SUR LE METABOLISME = RAPIDE, NORMAL ou LENT
Homozygotes sauvages Génotype Hétérozygotes ACTGCCAAATACG- TGACGGTTTATGC- ACTGCCCAATACG- TGACGGTTTATGC- ACTGCCCAATACG- TGACGGCTTATGC- Homozygotes mutés
Polymorphismes Genetiques et adaptations doses
Variabilité Interindividuelle de la Warfarine Faible Dose? Forte Dose? D après les données du Consortium International Warfarin Pharmacogenetic adapté de Kurnik et al, Pharmacogenomics, 2010
Difference in time to reach steady- state blood concentration by CYP2C9 genotype Linder MW, J Thromb Haemost, 2002
Warfarin algorithm The International Warfarin Pharmacogenetics Consortium, N Engl J Med, 2009 Figure 2. Percentage of Patients with Dose Estimates within 20% of the Actual Dose, as Derived with the Use of a Pharmacogenetic Algorithm, a Clinical Algorithm, and a Fixed-Dose Approach.
Warfarin.org Algorithme de la warfarine CYP2C9 0 1 2 0 0 1 VKORC1 0 0 0 1 2 1 Male 70 year 1,7 m 6 mg/j 4 mg/j 1 mg/j 5 mg/j 3 mg/j 2 mg/j 78 kg
B) Les transporteurs
Effet du polymorphisme génétique OATP-C sur l élimination hépatique de la pravastatine OATP- genotype Muté AUC(0-12h) pravastatine 30% plus importante chez ceux ayant la mutation OATP Nishizato et al 2003 Clin Pharmacol Ther
C) Phenomène de phenocouversion
Effet des interactions médicamenteuses chez les métaboliseurs Intermédiaires CYP2D6 et antidépresseurs : ¼ porteur du genotype METABLISEUR RAPIDE OU INTERMEDIAIRE ont été convertis en phénotype METABOLISEUR LENT J Clin Psychiatry, 2013
Plan 1) Variabilité environnementale : Interactions Médicamenteuses A) Pharmacodynamiques B) Pharmacocinétiques (absorption, métabolisme, clairance rénale). C) Notion d Index thérapeutique étroit. 2) Variabilité génétique : Polymorphismes des CYPs 3) Variabilité dans les populations particulières :
Terrain à risque et populations particulières Nourissons: immaturité hépatique & rénale Viellards dégradation des fonctions d élimination polymédicamentation ++++ Grossesse : tératogénicité Allaitement Obeses Insuffisants hépatiques (cirrhose) Insuffisants rénaux