Les apolipoprotéines C-III

Les apolipoprotéines C-III Les apolipoprotéines C-III, normalement réparties sur les lipoprotéines riches en triglycérides et sur les HDL, participent au métabolisme des triglycérides. Ce sont les échanges de ces apolipoprotéines entre lipoprotéines plasmatiques qui permettent la modulation de la vitesse d épuration des triglycérides selon le stade métabolique. En effet, cette apolipoprotéine inhibe l hydrolyse par la lipoprotéine lipase des lipoprotéines les contenant ainsi que leur capture hépatique. A jeun, les apoc-iii sont principalement portées par les HDL qui les cèdent aux chylomicrons en phase post prandiale. Une altération de leur quantité ou distribution dans les lipoprotéines à jeun a été identifiée comme un facteur de risque cardiovasculaire, indépendant. 1 - Les apoc-iii Les apolipoprotéines C-III sont des composants protéiques (79 acides aminés) que l on trouve associées à différentes lipoprotéines, notamment les HDL et les lipoprotéines riches en triglycérides. Elles sont synthétisées principalement au niveau hépatique et minoritairement au niveau intestinal. Les lipoprotéines sont des assemblages de lipides et de protéines présentant une haute solubilité. La fraction lipidique qui sera véhiculée est principalement constituée de phospholipides, de cholestérol, de cholestéryl esters et de triglycérides. La fraction protéique est représentée par une douzaine d apolipoprotéines de composition chimique et de fonctionnalité biologique différentes. Il existe deux types de classification des lipoprotéines : l une, la plus couramment utilisée en biologie classique, est basée sur les propriétés physicochimiques (principalement leur densité) mais ne reflète pas forcément la très grande diversité fonctionnelle de ces molécules et l autre, plus fonctionnelle, est basée sur leur composition en apolipoprotéines qui conditionne le devenir métabolique des lipoprotéines et a été proposé il y a une dizaine d années par Alaupovic, Puchois et Fruchart (31). Les apolipoprotéines ont plusieurs rôles : structural pour le maintien de la solubilité des lipides des lipoprotéine mais aussi métabolique, chaque apolipoprotéine permettant par ses caractéristiques biochimiques et sa spécificité enzymatique l orientation et l utilisation de la partie lipidique des lipoprotéines. Selon la classification utilisée, les lipoprotéines riches en TG dans lesquelles on retrouve beaucoup d apoc-iii sont les chylomicrons, VLDL et les IDL ou les LpB :C, Lp B :C :E et les Lp B :C :D :E. Ce sont généralement des lipoprotéines riches en apolipoprotéine B. Les apoc-iii sont présentes dans toutes les lipoprotéines, mais sont majoritairement Médiprevent Reproduction interdite, document est protégé par la loi du 11 Mars 1957 sur les droits d auteur 1/8

représentées dans les VLDL (30 à 70% en contiennent), les chylomicrons et peu dans les LDL (quelques % seulement en portent). Pour ces raisons, la mesure des apoc-iii dans les lipoprotéines riches en TG (VLDL, chylo et LDL) est plus représentatif qu un dosage des apoc-iii plasmatique. 2 - Signification et intérêt des taux d apoc-iii Les triglycérides et notamment leur excès au niveau plasmatique représentent un facteur de risque d athérosclérose et de maladies cardiovasculaires. Néanmoins, leur taux plasmatique n est pas un marqueur pertinent de leur athérogénicité, et cette lacune est d autant plus pénalisante que l on souhaite avoir une attitude préventive. Le taux de triglycérides plasmatiques est en effet considéré comme un élément prédictif du risque cardiovasculaire, mais bien moins puissant que le taux de LDL cholestérol ou que celui de HDL cholestérol (1). En effet, chez l homme, une modification de 30% de la concentration lipidique plasmatique correspond à une diminution de 7% du risque coronaire associé aux TG mais à 30 % de diminution du risque associé au LDL cholestérol ou au HDL cholestérol (12, 14). La difficulté pour établir une relation indépendante claire entre TG et risque cardiovasculaire est principalement due au manque de spécificité de la mesure des TG plasmatiques qui ne constitue par un bon reflet du métabolisme réel des TG. La recherche de marqueurs plus pertinents a mis en exergue le rôle des lipoprotéines riches en TG et notamment les apolipoprotéines impliquées dans ce métabolisme (18). L apoc-iii et l apo E sont les principaux déterminants du métabolisme des VLDL dans le plasma, et chez l animal, elles accélèrent ou ralentissent le processus athérosclérotique, respectivement (17, 23). La surexpression de l apoc-iii humaine dans le plasma de souris transgéniques résulte en une hypertriglycéridémie et des phénomènes d athérosclérose. A l inverse, les souris déficientes en apoc-iii sont protégées de l hypertriglycéridémie postprandiale et ont des concentrations plasmatiques de TG réduites (15, 16). De nombreuses études ont depuis lors confirmé chez l homme l implication de l apoc-iii dans l hypertriglycéridémie et dans le risque cardiovasculaire. L étude menée par Sacks et al. (33) sur la cohorte de plus de 4500 personnes de l étude CARE a mis en évidence que les deux seuls éléments prédictifs indépendants statistiquement significatifs étaient le taux de VLDL-apoB (RR de 3,2 pour le dernier quintile) et celui d apoc-iii dans les VLDL+LDL (RR de 2,3). De même, Gerber et al., au vu des résultats de leur étude cas-témoin sur 300 sujets, ont proposé d utiliser le taux d apoc-iii dans les VLDL+LDL comme marqueur de risque cardiovasculaire. Ils ont en effet trouvé un OR de 2,44 pour cette variable, bien plus discriminant que les TG (OR de 2,19) ou les VLDL (OR de 2,05) (9). L utilisation des données de l étude MONICA a également montré qu en France et en Irlande, les taux d apoc-iii dans les LpB étaient plus élevés chez les patients qui avaient eu un infarctus que chez les témoins (1,03 vs 0,93 bmg/dl) et cette variable était la seule du bilan lipidique qui Médiprevent Reproduction interdite, document est protégé par la loi du 11 Mars 1957 sur les droits d auteur 2/8

présentait une différence significative entre les deux groupes (22). De même, Delplanque et al. ont observé dans une étude cas-témoins que si les différences d apoc-iii totale n étaient pas significativement différentes entre les contrôles et les patients atteints de maladies cardiovasculaires, en revanche, les apoc-iii étaient en quantité deux fois plus importante dans les VLDL+LDL chez les malades, cette distribution anormale représentant donc un facteur de risque significatif de maladies cardiovasculaires (8). Tsuji et al. dans une étude sur des sujets décédés de mort soudaine ont montré que le taux d apoc-iii (de même que l apob) était significativement plus élevés chez les sujets décédés d arrêt cardiaque, que chez les sujets morts subitement pour d autres motifs. De plus, le taux d apoc-iii était corrélé au degré de sténose de ces sujets (39). Cette association avec l évolution de la maladie a été retrouvée dans plusieurs autres études : ainsi, Thompson a réalisé une méta-analyse de 12 études présentant l évolution angiographique des lésions artérielles coronaires et il a pu établir que le facteur prédictif le plus significatif était le taux d apoc-iii (37). De même, dans l étude CLAS, les analyses multivariées ont mis en évidence un rôle majeur des liporpotéines riches en TG dans la progression des lésions athérosclérotiques (3). L étude MARS a également démontré que plus le taux d apoc-iii dans les lipoprotéines riches en TG était élevé, plus le risque relatif de progression des lésions artérielles coronaires était élevé, notamment les lésions de faible à moyenne ampleur (sténose<50%) (13). Enfin, Gervaise et al. chez des diabétiques, ont montré que le taux d apoc-iii était un facteur indépendant associé aux complications macroangiopathiques (10). Le taux d apoc-iii dans les VLDL+LDL a également été associé au risque de récurrence des évenements cardiovasculaires dans l étude CARE (RR= 2,25) (33). De plus, des études ont établi que chez des sujets normolipidémiques et non obèses, sans aucun trouble métabolique classiquement évalué (hyperinsulinémie, hyperleptinémie, hypertriglycéridémie, ), une quantité préprandiale élevée d apoc-iii liées à des liproprotéines riches en TG et non aux HDL est associée à une augmentation de l amplitude de la réponse postprandiale des TG (r= 0,62) et à un ralentissement de l épuration des TG en phase postprandiale (19). Les auteurs ont donc proposé de considérer cet indicateur comme un marqueur précoce de risque cardiovasculaire chez des sujets apparemment sains. Les apoc-iii ont également été impliqués, plus récemment dans le syndrome métabolique, pathologie caractérisée par une nébuleuse d anomalies métaboliques (dysfonctionnement insulinique et/ou hypertriglycéridémie et/ou hypercholestérolémie et /ou obésité et/ou hypertension...). Ainsi, Onat et al. ont établi l utilité du dosage des apoc-iii total ou non HDL comme marqueur du syndrome métabolique tant chez l homme que la femme (28). De même Olivieri et al. ont observé que les taux d apoc-iii étaient couramment augmentés dans les phénotypes de syndrome métabolique : dans une population de 270 sujets, l OR pour le syndrome métabolique était de 2,7 pour des taux d apoc-iii > 10,3 mg/dl et de 6,2 au-delà de 11,5 mg/dl (25). Médiprevent Reproduction interdite, document est protégé par la loi du 11 Mars 1957 sur les droits d auteur 3/8

Le mécanisme d action de l implication des apoc-iii dans la triglycéridémie semble impliquer une perturbation d une part de la lipolyse des lipoprotéines riches en TG et d autre part de la reconnaissance des lipoprotéines par les récepteurs. En période préprandiale, les apoc-iii sont majoritairement transportées par les HDL mais face à l afflux de triglycérides dû à la fraction lipidique d un repas, elles sont transférées aux chylomicrons. Alors qu en conditions physiologiques normales un équilibre existe entre l activation par les apoc-ii de la lipolyse des lipoprotéines riches en TG par la lipoprotéine lipase et l inhibition de cette activation par les apoc-iii, en situations d excès d apoc-iii, il se produit une nette inhibition de la LPL (5) et donc un ralentissement de la libération d AGL dans la circulation sanguine, sans pour autant que le processus de lipolyse qui évite l engorgement intravasculaire en triglycérides source d oxydation ne soit totalement interrompu. Par ailleurs, la lipolyse des particules riches en TG étant modifiée, leur reconnaissance par des récepteurs hépatiques et donc leur capture hépatique sont rendues difficiles, augmentant le temps de résidence de ces particules dans le compartiment intravasculaire (9). Or, le temps d exposition des cellules vasculaires aux lipoprotéines riches en TG est un facteur participant à l athérogenèse (13). Cette reconnaissance des lipoprotéines fait intervenir, entre autres, l apoe. Or, des études in vitro et chez l animal ont montré que l apoc-iii modulait la clairance des lipoprotéines médiée par l apo-e et que la concentration relative de l apoc-iii et de l apoe était un élément déterminant de cette clairance (34). De plus, des études sur des sujets ayant un déficit héréditaire en apoc-iii ont un taux plasmatique de triglycéride bas et une clairance accélérée des VLDL en période postprandiale (11). Enfin, certains auteurs suggèrent que les apoc-iii jouent également un rôle dans l épuration du cholestérol en modulant les liaisons aux récepteurs des lipoprotéines (6, 8). La distribution des apoc-iii représente donc une source d informations sur le métabolisme des lipoprotéines riches en TG. En effet, un taux élevé d apoc-iii dans les HDL indique une clairance récente des VLDL et chylomicrons, alors qu une forte concentration en apoc-iii dans les VLDL+LDL inhibera l activité lipoprotéine lipase et prolongera le temps de résidence des VLDL et remnants dans le compartiment intravasculaire (9). On a pu mettre en évidence un impact de la génétique sur l effet de la concentration en apoc-iii sur la triglycéridémie et donc le risque cardiovasculaire. Ainsi, on a proposé que des variants du gène de l apoc-iii situé sur le chromosome 11 pourraient participer à la variabilité des profils lipoprotéiques et de nombreux polymorphismes du gène de l apoc-iii ont été identifiés. Plusieurs polymorphismes bialléliques ont été décrits dans la région promotrice 5 (-455C, C-482T, la délétion T-625, G-630A et G-641A), sur l exon 3 (C1100T) et sur la région non transcrite 3 (Sstl) (27). Parmi ces variants, le Sstl est le mieux documenté et le seul qui ait été constamment associé à une hypertriglycéridémie (29, 35). Néanmoins, récemment, deux équipes ont mis en évidence une association entre hypertriglycéridémie et le variant - 455C (27, 38). Ainsi, le taux d apoc-iii dans les lipoprotéines riches en TG, en particulier les VLDL+LDL, est associé aux maladies cardiovasculaires dans des études cas-témoins, est prédictif de la progression de la maladie coronaire et de la récurrence des événements coronariens et est Médiprevent Reproduction interdite, document est protégé par la loi du 11 Mars 1957 sur les droits d auteur 4/8

reconnu comme étant un marqueur précoce de maladies cardiovasculaires chez des sujets normolipidémiques. 3 - Facteurs influençant le taux d apoc-iii Différents facteurs génétiques, biologiques et environnementaux peuvent influencer le taux d apoc-iii. Si le sexe et la cigarette ne semblent pas affecter significativement le taux d apoc-iii, l alcool et l âge sont associés à une augmentation significative de ce taux (20, 30, 38). L alimentation, et notamment l apport de n-3 à longue chaîne des huiles de poisson, peut réduire la concentration en apoc-iii, probablement par une action sur PPARα. Néanmoins, le fait que ces effets bénéfiques de l huile de poisson ne soient pas obtenus chez tous les individus a suggéré une part génétique à la réponse individuelle au régime alimentaire: Olivieri et al. ont d ailleurs montré une interaction significative gène-régime entre l homozygotie pour le variant -455C et le taux érythrocytaire de n-3, en particulier le DHA (26). Dans la majorité de la population (environ 85%) qui ne porte pas le génotype -455C, un régime riche en huile de poisson induit une augmentation des n-3 dans les membranes érythrocytaires et une plus faible probabilité d avoir un taux élevé d apoc-iii. L effet est inverse chez les homozygotes -455C. De même, Brown et al. ont établi que l effet bénéfique d un régime pauvre en AGS sur le profil lipidique n était observé que chez les homozygotes 455T-625T du gène promoteur de l apoc-iii et non chez les variants (4). Les statines ont été récemment identifiées comme des molécules capables de réduire le taux d apoc-iii dans les VLDL+LDL. Sacks et al. ont en effet mis en évidence une diminution moyenne de 19% des apoc-iii dans les VLDL+LDL. Cet effet était d autant plus marqué que les patients avaient une triglycéridémie importante au début du traitement (32). En cas d hypertriglycéridémie, la quantité d apoc-iii augmente, le taux d apoc-iii dans les VLDL+LDL étant très fortement corrélé à celui des TG plasmatiques (r=0,84) alors que celui des apoc-iii dans les HDL est inversement corrélé au taux de TG plasmatique. Le taux d apoc-iii est également significativement augmenté dans de nombreuses situations pathologiques : diabètes de type 2 (2, 21), hyperbilirubinémie (7), déficience rénale (24), et dysfonction thyroïdienne (36). Chez les diabétiques, dont le risque cardiovasculaire lié à des complications vasculaires est communément très élevé, on trouve des taux d apoc-iii plus élevé que chez les sujets sains qui sont de plus associés à une triglycéridémie plus élevée (21). Gervaise et al. ont de plus montré que cette variable était un marqueur de maladie cardiovasculaire dans cette population particulière (10). Plusieurs auteurs ont suggéré un rôle particulier des apoc-iii chez les diabétiques d une part du fait de la présence d un élément de réponse à l insuline sur le gène promoteur de l apoc-iii et d autre part parce que la résistance à l insuline ou le déficit d insuline altère l expression de l apoc-iii au niveau hépatique (21). Médiprevent Reproduction interdite, document est protégé par la loi du 11 Mars 1957 sur les droits d auteur 5/8

Conclusion Le contenu relatif en apoc-iii des lipoprotéines riches en TG constitue un facteur essentiel du métabolisme vasculaire des triglycérides. Les études cliniques ont montré qu un taux élevé d apoc-iii était associé à un retard d épuration de ces lipoprotéines, dont le taux est directement relié au développement et à la progression des maladies cardiovasculaires. La mesure de l apoc-iii, et notamment dans les lipoprotéines riches en TG constitue donc un marqueur précoce et pertinent pour la détection de la survenue de ces maladies. Médiprevent Reproduction interdite, document est protégé par la loi du 11 Mars 1957 sur les droits d auteur 6/8

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