Faut-il intensifier la prise en charge néoadjuvante des cancers du rectum localement

Mini-revue Faut-il intensifier la prise en charge néoadjuvante des cancers du rectum localement avancés? doi: 10.1684/hpg.2014.1031 Induction chemotherapy in locally advanced rectal cancer: a new paradigm? Thierry Conroy, Anne Kieffer, Didier Peiffert Institut de Cancerologie de Lorraine, 6 avenue de Bourgogne, CS 30519, 54519 Vandœuvre-les-Nancy Cedex, France e-mail : <t.conroy@nancy.unicancer.fr> HEPATO GASTRO et Oncologie digestive y Tires a part : T. Conroy Resume Les cancers du rectum sont frequents et graves. Les progres therapeutiques ont, jusqu a present, porte sur l amelioration du contr^ole local des tumeurs localement avancees gr^ace a la radiochimiotherapie, suivie d une chirurgie d exerese complete avec dissection du mesorectum. Le contr^ole local est ainsi obtenu pour plus de 90 % des patients. Cependant, 25 a 30 % des patients ont a une evolution metastatique a l origine de la plupart des deces, d ou l emergence de nouvelles approches therapeutiques. Malheureusement, intensifier la radiochimiotherapie neoadjuvante a jusqu ici conduit a augmenter les toxicites sans benefice apparent. L objectif d une chimiotherapie neoadjuvante serait de reduire le risque d evolution metastatique en delivrant precocement des doses optimales afin d eradiquer les metastases avant la realisation du traitement curatif local. Les arguments d une telle strategie sont exposes et l etude clinique prospective de phase III PRODIGE 23/ACCORD 23, en cours, est detaillee. Elle consiste arealiser une chimiotherapie neoadjuvante de type mfolfirinox pendant 3 mois suivie d une radiochimiotherapie preoperatoire delivrant 50 Gy en 25 fractions sensibilises par la capecitabine, traitement compare a une radiochimiotherapie premiere suivie d une chimiotherapie adjuvante. La chimiotherapie neoadjuvante, en cours d etude, ne doit pas ^etre administree en dehors d un essai clinique. n Mots cles : chimiotherapie neoadjuvante, cancers du rectum localement avances, PRODIGE 23 Abstract Locally advanced rectal adenocarcinomas are frequent and remain of poor prognosis. Improvements in treatments have mainly focused on increased local control of locally advanced rectal cancer using concomitant radio-chemotherapy followed by surgery with total excision of the mesorectum. The local control is obtained for more than 90% of the patients. But at 5 years follow up, 25% to 30% present a metastatic failure, cause of death of majority of the patients. The intensification of preoperative radiochemotherapy regimens has resulted in increased toxicities, without survival benefit. The goal of a neoadjuvant chemotherapy should be to reduce the risk of metastatic spread by early delivering of optimal doses of chemotherapy, then Pour citer cet article : Conroy T, Kieffer A, Peiffert D. Faut-il intensifier la prise en charge neoadjuvante des cancers du rectum localement avances? Hepato Gastro 2014 ; 21 : 439-447. doi : 10.1684/hpg.2014.1031 439

preventing the metastatic seeding before the curative treatment of the primary by irradiation and surgery. The rational of such a strategy is presented, and a focus is made on the ongoing phase III trial named PRODIGE 23/ACCORD 23. In this study, a neoadjuvant chemotherapy consisting on mfolfirinox during 3 months, followed by a radio-chemotherapy delivering 50 Gy in 25 fractions and capecitabine as radiosensitiser, compared to an upfront radiochemotherapy followed after surgery by adjuvant chemotherapy. This experimental neoadjuvant schedule should be delivered only within clinical trials, the standard preoperative treatment remaining chemoradiotherapy. n Key words: neoadjuvant chemotherapy, locally advanced rectal cancer, PRODIGE 23 Introduction Les donnees des registres de cancer ont permis d estimer a 42 150 le nombre de nouveaux cas de cancers colorectaux en France en 2012. Le cancer du rectum represente environ un tiers des cas, soit 14 000 nouveaux cas et reste un probleme de sante publique pour sa frequence et sa gravite. En effet, d apres les donnees du registre FRANCIM sur les cas diagnostiques entre 2001 et 2004, la survie nette par cancer du rectum n est que de 55 % a tous stades confondus, soit une amelioration de survie de 3 % par rapport aux cas diagnostiques en 1989-1991 [1]. Ces resultats sont decevants en regard de l amelioration considerable de l imagerie, des progres des traitements neoadjuvants et chirurgicaux depuis 20 ans, et surtout a l ere du depistage organise, du suivi des populations a risque et de la diffusion des referentiels (Thesaurus national de cancerologie digestive [TNCD]). Selon les donnees du registre de C^ote-d Or, l amelioration de la survie constatee entre 1976 et 1995 a surtout resulte de la reduction de la mortalite operatoire, passee de 9,9 % dans la periode 1976-1980 a 4,1 % pour les annees 2001-2005 [2]. La survie nette par cancer du rectum n est que de 55 % à tous stades confondus La strategie therapeutique des cancers du rectum localement avances (ct3-t4 ou cn+m0), en particulier du bas et du moyen rectum, associe une radiochimiotherapie preoperatoire, une chirurgie avec exerese totale du mesorectum et la discussion en RCP d une eventuelle chimiotherapie adjuvante. La radiochimiotherapie preoperatoire a base de 5-fluorouracile (5-FU) et acide folinique des adenocarcinomes rectaux de stade ct3-t4 a permis une regression du stade, voire une sterilisation de 15 % des pieces operatoires (stade ypt0n0). Elle a egalement conduit a une reduction significative des recidives locales, devenues tres rares (1 a 4 %) avec l optimisation du bilan d extension et la diffusion de la chirurgie d exerese totale du mesorectum. Par contre, la radiochimiotherapie preoperatoire n a pas permis d ameliorer la conservation sphincterienne ni la survie a. L incidence a des evolutions metastatiques des patients de stade ct3-t4 reste elevee depuis 20 ans, autour de 25 a30 %[3, 4], et est a l origine des deces. De ce fait, l intensification de la radiochimiotherapie preoperatoire ou l introduction d une chimiotherapie neoadjuvante ou d intervalle ont fait l objet d essais therapeutiques visant a ameliorer la survie. Effet dose en radiothérapie? Augmenter la dose d irradiation sur les tumeurs entraîne une plus grande probabilite de sterilisation, donc de contr^ole local, au prix d un risque plus eleve d atteinte des tissus sains avoisinants. L inter^et de delivrer une dose plus elevee de radiotherapie preoperatoire des cancers du rectum est suggere par deux essais de petit effectif. L essai lyonnais R96-02 sur 88 patients de stade T2-T3 du bas rectum [5] demontre que l adjonction d une radiotherapie de contact endocavitaire (85 Gy en 3 fractions) ou d une curietherapie a la dose de 25 Gy a une radiotherapie preoperatoire hypofractionnee (39 Gy en 13 fractions et 17 jours) augmente significativement les chances de conservation sphincterienne, mais sans amelioration de la survie a 10 ans. La comparaison entre 3 essais consecutifs de phase II menes au Princess Margaret Hospital et portant sur 134 patients de stade ct3-t4 ou cn1-n2 montre un meilleur contr^ole local et une amelioration de survie lorsque la dose de radiotherapie preoperatoire est de 46 ou 50 Gy plut^ot que 40 Gy. Un essai randomise danois ayant inclus 248 patients de stade ct3-t4 [6] a teste l apport 440

Traitements neoadjuvants des cancers du rectum d une curietherapie endorectale complementaire a la dose de 10 Gy en complement d une radiochimiotherapie preoperatoire a la dose de 50,4 Gy en 28 fractions, sensibilisee par l association UFT et acide folinique. Avec ou sans curietherapie, le taux de sterilisation de la piece operatoire reste de 18 %. Une amelioration de la radicalite de la chirurgie (R0) et constatee pour les stades ct3, mais pas pour les stades ct4, probablement moins accessibles a la curietherapie. Un suivi plus long sera necessaire afin de connaître les resultats en termes de survie. Une etude retrospective portant sur 2 essais cliniques de la m^eme equipe conclut a une relation dose-reponse, du fait d une correlation significative entre la dose reçue de radiotherapie et la regression tumorale sur piece operatoire, mais il s agit de resultats mono-institutionnels exploratoires, ne permettant pas la generalisation des resultats. L etude ACCORD 12-PRODIGE 2 a compare une radiotherapie preoperatoire a la dose de 45 Gy ou 50 Gy en 25 fractions de 1,8 ou 2 Gy sensibilisee par la capecitabine (bras 45 Gy) ou l association capecitabine-oxaliplatine (bras 50 Gy). A 3 ans, aucune difference significative de survie n a ete observee entre les 2 bras [3]. De ces etudes, et connaissant l utilite de la radiotherapie preoperatoire, il resulte que la dose de radiotherapie preoperatoire doit ^etre 45 Gy. La dose de radiothérapie préopératoire doit ^etre 45 Gy Intensification de la chimiothérapie associée à la radiothérapie Les fluoropyrimidines (5-FU, capecitabine) sont de puissants radiosensibilisants, en particulier lorsque l exposition aux cytotoxiques debute plusieurs heures auparavant et est prolongee apres l irradiation. Les mecanismes de radiosensibilisation sont complexes et impliquent en particulier l inhibition de la reparation des lesions radio-induites et une progression inappropriee du cycle cellulaire en phase S. La capecitabine, qui presente l avantage d une administration orale, a une efficacite equivalente a celle du 5-FU [7, 8] et est devenue ainsi la fluoropyrimidine de reference pour la radiochimiotherapie preoperatoire du cancer du rectum. Comme le 5-FU, elle necessite une evaluation minutieuse du risque coronarien avant toute administration (tableau 1). Cinq essais therapeutiques incluant 4 957 patients (ACCORD 12/PRODIGE 2, AIO-04, NSABP R-04, STAR-01, PETACC 6) [3, 7, 9, 11] ont teste l inter^et d ajouter de l oxaliplatine au 5-FU ou a la capecitabine et ont abouti a des resultats concordants (tableau 2) : Tableau 1. Recommandations : comment évaluer les risques vasculaires des fluoropyrimidines (5-FU, capécitabine)? Évaluer les risques cardiovasculaires (tabagisme, hérédité, dyslipidémie, diabète, antécédents d artérite, de sténose carotidienne, etc.). Réaliser un examen clinique complet : prise de tension artérielle, examen des pouls périphériques (en particulier aux membres inférieurs), examiner l état des artères au scanner (calcifications coronariennes, aortiques, iliaques). Effectuer un électrocardiogramme à la recherche de signes d ischémie Prendre un avis cardiologique en cas de facteurs de risque, ou systématiquement après 60 ans : le cardiologue demandera si nécessaire un test d effort, une tomoscintigraphie myocardique d effort ou sous test pharmacologique, voire une coronarographie en cas de doute. L échocardiographie ne visualise pas l état des coronaires, mais permet une évaluation des fonctions ventriculaires gauches et de la cinétique segmentaire, dont les anomalies peuvent orienter vers une souffrance ischémique myocardique. l addition d oxaliplatine au 5-FU n augmente pas le taux de reponse complete histologique (dans 4 essais sur 5), ne reduit pas l incidence de marge circonferentielle envahie et n augmente pas le taux de conservation sphincterienne, mais accroît significativement les toxicites de grade 3-4. Dans l etude PETACC 6 [11], l addition d oxaliplatine reduit l observance a la radiotherapie et diminue l acces a la chirurgie. L actualisation des donnees de l essai NSABP R-04 confirme l absence de difference de survie sans rechute et de survie avec ou sans oxaliplatine [7].De m^eme, l irinotecan, en association avec le 5-FU, a fait l objet d etudes de recherche de phase II de radiochimiotherapie avec des resultats peu concluants : de ce fait, l irinotecan ne doit ^etre utilise que dans le cadre de la recherche clinique. Les therapies ciblees ont egalement ete etudiees en association avec la radiochimiotherapie preoperatoire. Les etudes de phase II n ont pas suggere d augmentation du taux de reponse complete histologique par l adjonction de bevacizumab a une radiochimiotherapie preoperatoire et une toxicite accrue, notamment des troubles de cicatrisation. L association a des therapies ciblees anti- EGFR (cetuximab, panitumumab) a fait l objet d etudes pilotes avec des resultats contradictoires, mais generalement avec une toxicite accrue et des resultats plut^ot decevants. En dehors d essais cliniques, les anti- EGFR ne doivent pas ^etre utilises en association avec la radiotherapie ou la radiochimiotherapie. De plus, aucun essai randomise de phase III n est disponible. Il n y a donc aujourd hui aucune place pour l irinotecan ou l oxaliplatine (TNCD, grade A), ni pour les therapies ciblees, en 441

Tableau 2. Principaux résultats des essais de radiochimiothérapie préopératoire avec ou sans oxaliplatine pour des tumeurs T3-T4 ou N+ Étude Protocole Nombre de patients %de patients opérés % résection R0 %réponse complète histologique % de toxicités grade 3-4 Différences significatives dans le bras oxaliplatine PRODIGE 2/ ACCORD 12 Gérard JP et al. 2012 [3] 45 Gy + capécitabine 50 Gy + capécitabine/ oxaliplatine 299 299 98 % 98 % 87,3 % 92,3 % 13,9 % 19,2 % 10,9 % 25,4 %* Moins de marge circonférentielle envahie (9,9 % vs 19,3 %). Plus de tumeur stérilisée ou avec peu de cellules tumorales résiduelles (39,4 % vs 28,9 %) pas de différence de survie à 3 ans STAR-01 Aschele C et al. 2011 [9] CAO/ARO/AIO-04 R odel C et al. 2012 [10] NSABP R-04 Allegra CJ et al. 014 [7] PETACC-6 Schmoll HJ et al. 2013 [11] 50,4 Gy + 5-FU continu 50,4 Gy + 5-FU continu/oxaliplatine 379 368 96 % 95 % 94 % 97 % 16 % 16 % 8 % 24 %* Observance à la radiothérapie réduite. Moins de métastases abdominales (0,5 % vs 2,9 %). Recul insuffisant pour évaluer la survie. 50,4 Gy + 5-FU continu 623 97 % 95 % 13 % 20 % 50,4 Gy + 5-FU continu/oxaliplatine 46 Gy + 5,4 10,8 Gy + capécitabine ou 5-FU 46 Gy + 5,4 10,8 Gy + capécitabine ou 5-FU + oxaliplatine 45-50,4 Gy + capécitabine 45-50,4 Gy + capécitabine/ oxaliplatine * p < 0,05. yprc = réponse complète histologique. association a une radiochimiotherapie preoperatoire des stades ct3-t4. L irinotécan, l oxaliplatine et les thérapies ciblées ne doivent pas ^etre associés à une radiochimiothérapie préopératoire Limites de la chimiothérapie adjuvante Contrairement a la situation du cancer colique de stade III, l inter^et d une chimiotherapie adjuvante apres chirurgie d un cancer du rectum reste controverse. Avant l ere de la radiochimiotherapie preoperatoire, plusieurs etudes ont montre son efficacite. L etude randomisee de phase III QUASAR [12] a compare l evolution apres chirurgie curative de 948 cancers du rectum (dont 84 % de stades II) entre simple surveillance et 613 96 % 94 % 17 % 23 % 924 93,3 % 17,8 % 28,2 % 643 94 % 19,5 % 41,1 %* 544 95,6 % 92,3 % 11,5 % 15,2 % 529 90,7 % 87,2 %* 13 % 37, % Recul insuffisant pour évaluer la survie. Pas de différence de contrôle tumoral locorégional, de survie ni de survie sans rechute à. Recul insuffisant pour évaluer la survie. chimiotherapie adjuvante par 5-FU et acide folinique pendant 6 mois. Elle a conclu a unbenefice de survie sans rechute en cas de chimiotherapie adjuvante (hazard ratio 0,68 [0,52-0,88] ; p = 0,004) et a une amelioration de survie globale a la limite de la significativite (hazard ratio 0,77 ; p = 0,05). Cependant, dans cette etude, plus de la moitie des patients n avaient pas reçu de radiotherapie. Une meta-analyse Cochrane [13], portant sur 9 221 patients inclus dans 21 etudes comparant surveillance et chimiotherapie adjuvante, montre une reduction du risque de deces de 17 % avec une chimiotherapie adjuvante par une fluoropyrimidine (hazard ratio : 0,83 ; p < 0,0001). Cependant, apres radiotherapie ou radiochimiotherapie preoperatoire, l inter^et d une chimiotherapie adjuvante reste controverse. Dans ce contexte, l etude de l EORTC 22921 a teste selon un plan factoriel 2 2 une radiotherapie preoperatoire versus une radiochimiotherapie preoperatoire, et l inter^et de 4 cures adjuvantes de 5-FU et acide folinique versus une simple surveillance apres chirurgie [14, 15]. Un total de 1 011 patients de stades 442

Traitements neoadjuvants des cancers du rectum ct3-t4 ou cn+ a ete inclus. Moins de 43 % des patients ont reçu de façon protocolaire les 4 cures prevues, et 28 % ne l ont jamais debutee. Les resultats a 10 ans ne montrent pas de difference significative de survie [15]. Dans ces conditions, la chimiotherapie est-elle sans effet ou l observance mediocre explique-t-elle l absence d impact sur la survie? Après radiochimiothérapie préopératoire, la chimiothérapie adjuvante reste controversée L une des hypotheses est que la chimiotherapie associee a une radiotherapie preoperatoire est effectuee a des doses radiosensibilisantes, soit environ les deux tiers des doses utilisees en maladie metastatique. Ces doses de chimiotherapie seraient-elles insuffisantes pour permettre seules l eradication des micrometastases? D autres hypotheses peuvent ^etre avancees : le long delai (4 a 5 mois) de la chimiotherapie adjuvante par rapport au diagnostic de la maladie en cas de radiochimiotherapie preoperatoire ; l immunosuppression postoperatoire peut favoriser l implantation des micrometastases et la progression tumorale ; l observance mediocre : nombre de patients ne debutent jamais la chimiotherapie adjuvante prevue par l essai therapeutique ou le referentiel en cours. L absence de chimiotherapie adjuvante est correlee a la duree de sejour lors de l intervention, et a d autres facteurs tels qu une reprise chirurgicale, une fermeture d ileostomie ou un ^age eleve. De plus, 29 a 50 % des patients ne terminent pas le traitement [15]. Rationnel d une chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer du rectum localement avancé Apres radiochimiotherapie preoperatoire d un cancer du rectum localement avance et chirurgie a visee curative, le risque d evolution metastatique demeure eleve, avec ou sans chimiotherapie adjuvante. D autres situations de cancerologie digestive (cancers de l œsophage et de l estomac, metastases hepatiques de cancers colorectaux) suggerent qu une chimiotherapie premiere est capable de detruire les micrometastases et d ameliorer la survie. Par son efficacite sur la tumeur primitive, la chimiotherapie neoadjuvante conduit aundownstaging et peut ameliorer les chances de radicalite de l intervention chirurgicale (exerese R0). Elle permet aussi theoriquement de mieux selectionner les patients qui beneficieraient d une chimiotherapie adjuvante, a partir de la reponse observee en preoperatoire. Realisee a pleines doses et avec une dose-intensite correcte, la chimiotherapie neoadjuvante permet une couverture plus precoce du risque metastatique. Les autres avantages potentiels sont une mise en traitement plus rapide et une meilleure observance, la chimiotherapie etant administree a l ensemble des patients eligibles a l utilisation d une fluoropyrimidine (tableau 1). Une chimiothérapie première couvre plus précocement le risque métastatique A l inverse, les detracteurs de la chimiotherapie neoadjuvante soulignent l allongement du delai avant chirurgie, un risque potentiel de reduction de l observance de la radiochimiotherapie, voire de selection de clones radioresistants. Seuls des essais randomises comportant un effectif suffisant de patients pourront repondre a ces questions. Les études de chimiothérapie néoadjuvante De multiples etudes de phase II ont montre la faisabilite d une chimiotherapie neoadjuvante. De rares etudes prospectives et des etudes retrospectives ont evalue des protocoles de chimiotherapie neoadjuvante sans irradiation preoperatoire. Comme la radiochimiotherapie, la chimiotherapie seule permet des reponses completes histologiques, 7 a 35 % selon les etudes. Cependant, en l absence d etude randomisee disponible, son impact sur les recidives locales et metastatiques et sa place par rapport a la radiochimiotherapie ne peuvent ^etre evalues. Les experiences preliminaires de chimiotherapie premiere, precedant une radiochimiotherapie preoperatoire, sont encourageantes en termes d observance, de toxicite, et de maintien de l efficacite de la radiochimiotherapie. Il faut rester toutefois vigilant sur le risque coronarien et celui d embolie pulmonaire (eleve dans tout cancer pelvien en place) [16]. De plus, ces etudes pilotes ne permettent pas de repondre a la question de la reduction des evolutions metastatiques. Cette approche de chimiotherapie premiere a ete testee dans 5 essais randomises, resumes tableau 3. L etude randomisee de phase III (NSABP R-03) portant sur 267 patients de stade T3-T4 ou N+ a teste une chimiotherapie hebdomadaire par 5-FU et acide folinique 7 semaines sur 8 suivie d une radiochimiotherapie preoperatoire, versus cette m^eme sequence de chimiotherapie, puis de radio- 443

Tableau 3. Principaux résultats des essais randomisés de chimiothérapie première pour des cancers du rectum de pronostic défavorable. Étude Protocole Nombre de patients Observance à la chimio Toxicités gr 3-4 de la chimio Résection R0 %réponse complète histologique Survie sans progression Survie globale Observations NSABP-R03 Roh MS et al. 2009 [17] Chirurgie-radiochimiothérapie postopératoire 4 cures 5FU/AF adjuvant 6 semaines de chimiothérapie première 5FU/AF Radiochimiothérapie préopératoire-chirurgie 131-52 % - 0 % 53,4 % à 123-49 % - 15 % 64,7 % à * 65,6 % à Étude comparant à la fois radiochimiothérapie préopératoire et postopératoire et chimiothérapie 74,5 % à ** adjuvante et néoadjuvante. Schéma hebdomadaire 5FU/AF toxique (diarrhée) GCR-3 Fernandez-Martos et al. 2010 [18] Radiochimiothérapie préopératoire (Xelox)-chirurgie 4 cures Xelox adjuvant 4 cures Xelox néoadjuvantradiochimiothérapie préopératoire (Xelox)-chirurgie 52 57 % 54 % 87 % 13 % 64,3 % à 56 94 %* 19 %* 86 % 14 % 62 % à 77,9 % à 74,7 % à Pas de différence de downstaging. Pas de différence de taux de métastases dans les 2 bras (21,1 % vs 23,2 %) Maréchal R et al. 2012 Radiochimiothérapie postopératoire 2 cures mfolfox6 puis radiochimiothérapie préopératoire 29 - - - 28 % - - 28 96 % 21 % - 25 % - - Étude arr^etée prématurément pour futilité, car objectif d augmenter de 20 % le taux de downstaging en ypt0-1 N0 non atteint. INOVA Bosset JF et al. 2012 Radiochimiothérapie préopératoire +bévacizumab 6 cycles de Folfox +bévacizumab, puis radiochimio préop +bévacizumab 46 94 % - - 23,8 % - - 45 - - - 11,4 % - - EXPERT-C Dewdney A et al. 2012 Xelox 4 cyclesradiochimiothérapiechirurgie-xelox 4 cycles Idem avec cétuximab hebdomadaire 81 (KRAS WT : 44) 84 (KRAS WT : 46) 93 % - 62 % 15 % - - 95 % - 96 % 18 % - - Amélioration du taux de réponse radiologique après chimiothérapie dans la population KRAS WT recevant le cétuximab (71 % vs 51 % ; p = 0,038). *Significatif p < 0,05 ; **p = 0,065 ; Xelox = capécitabine + oxaliplatine ; 5FU/AF = 5-fluorouracile/acide folinique ; WT = wild type. 444

Traitements neoadjuvants des cancers du rectum chimiotherapie, mais en postoperatoire [17]. La survie sans progression est significativement amelioree en cas de strategie preoperatoire. Le taux de recidive locale est identique, que la radiochimiotherapie soit pre- ou postoperatoire (10,7 %). Dans la mesure ou il n y a pas de difference d incidence de contr^ole local, la chimiotherapie d induction pourrait avoir contribue a l amelioration de la survie sans rechute a. Une etude randomisee de phase II espagnole a teste l apport de 4 cycles de l association capecitabine-oxaliplatine (CAPOX ou XELOX) avant radiochimiotherapie et l a compare a une strategie de radiotherapie premiere ou les 4 cycles de CAPOX etaient administres en postoperatoire chez 108 patients de stade ct3 ou ct4 [18]. Les taux de reponse histologique complete sur la piece operatoire et de chirurgie R0 se sont averes similaires dans les deux bras. Par contre, l incidence de toxicites de grade 3-4 a ete significativement diminuee en cas de chimiotherapie d induction (19 % vs 56 % ; p = 0,0004) ; de plus, l observance de la chimiotherapie neoadjuvante etait meilleure (94 % vs 57 % ; p = 0,0001). A, il n y a pas de difference de survie sans rechute ni de survie globale, mais le schema de type CAPOX n est probablement pas optimal. Une etude de plus grande envergure avec un recul superieur est necessaire avant de conclure. L etude de phase II randomisee INOVA a compare une radiochimiotherapie (45 Gy associee a une chimiotherapie par 5-FU et bevacizumab) precedee ou non d une chimiotherapie neoadjuvante selon l association FOLFOX et bevacizumab (6 cycles) [19]. Le taux de sterilisation histologique est meilleur dans le bras chimiotherapie premiere, mais au prix de plus de toxicites de grade 3-4 (59 % vs 36 %). L etude EXPERT-C a teste l adjonction d un inhibiteur du recepteur de l EGF, le cetuximab, a une chimiotherapie neoadjuvante de type CAPOX portant sur 90 patients 50 GY + capécitabine 6-8 sem Chirurgie (TME) atteints de cancer du rectum sans mutation KRAS et de stade T3 a haut risque de recidive locale ou T4 [20]. L addition de cetuximab ne permet pas d ameliorer le taux de sterilisation de la piece operatoire, ni la survie sans progression. Avec un suivi median de 63,8 mois, le benefice initial de survie en faveur du bras CAPOX + cetuximab a disparu. Les expériences préliminaires de chimiothérapie première sont encourageantes Le protocole de chimiothérapie néoadjuvante NEOFIRINOX Les resultats de chimiotherapie premiere paraissant globalement prometteurs, l etude prospective de phase III NEOFIRINOX (PRODIGE 23/ACCORD 23) compare une chimiotherapie neoadjuvante mfolfirinox pendant 3 mois, suivie d une radiochimiotherapie, a la m^eme radiochimiotherapie effectuee d emblee (figure 1). Seuls les patients ayant une tumeur relevant d une radiochimiotherapie preoperatoire, indication validee en reunion de concertation pluridisciplinaire, sont eligibles pour l etude. L objectif principal est d augmenter la survie sans recidive a 3 ans, les objectifs secondaires etant de reduire le taux de recidive metastatique, et d ameliorer la survie globale. L etude, portee par le groupe PRODIGE (UNI- CANCER Gastrointestinal Group + Federation Francophone de Cancerologie Digestive, en collaboration avec le Groupe de REcherche Chirurgicale sur le CAncer du rectum, GRECCAR), est promue par UNICANCER. La radiochimiotherapie choisie pour PRODIGE 23 comporte Capécitabine ou FOLFOX 6 mois R mfolfirinox 3 mois 50 GY + capécitabine 6-8 sem Chirurgie (TME) Capécitabine ou FOLFOX 3 mois Figure 1. Schema de l essai randomise NEOFIRINOX (PRODIGE 23/ACCORD 23). TME : excision totale du mesorectum. 445

l association d une radiotherapie a la dose de 50 Gy en 25 fractions sensibilisee par la capecitabine [7, 8]. Cette dose de 50 Gy est la plus souvent utilisee dans les essais therapeutiques recents [4, 7, 8]. Le protocole FOLFIRINOX (oxaliplatine, irinotecan et 5-FU en perfusion continue) a ete choisi en raison de son taux de reponse tres eleve, autour de 65 % en maladie metastatique. Le 5-FU en bolus a ete supprime pour augmenter la securite du traitement et reduire le risque de neutropenie febrile. Tous les patients reçoivent une m^eme duree de chimiotherapie, de façon a ce que la difference eventuelle entre les deux bras ne soit due qu au changement de sequence, chimiotherapie premiere plut^ot que postoperatoire. Une etude satellite de qualite de vie prend en compte le vecu du patient et une etude de pharmacogenetique evalue les polymorphismes predictifs de toxicite ou de reponse a la radiochimiotherapie et au FOLFIRINOX. Conclusion L amelioration de la survie des patients traites pour un adenocarcinome localement avance du rectum necessite de reduire le risque d evolution metastatique. La chimiotherapie a montre son efficacite en situation metastatique et son utilisation optimale est en cours d evaluation. Son administration precoce avant le traitement local est etudiee par le protocole PRODIGE 23/ACCORD 23, visant a ameliorer la survie sans maladie a 3 ans. Dans l attente des resultats qui seront disponibles vers la fin de la decennie, l orientation des patients presentant des cancers du rectum localement avances vers des centres de cancerologie participant a cet essai doit ^etre privilegiee, conformement aux orientations du Plan cancer 2014-2019, afin de permettre de repondre au plus vite a cette question et de faire beneficier les patients de cette strategie innovante. Hors essai clinique, le traitement standard T ake home messages & La radiochimiotherapie preoperatoire reste le traitement neoadjuvant de reference pour les cancers du rectum T3-T4 ou N+. & La dose de radiotherapie preoperatoire doit ^etre d au moins 45 Gy. & L oxaliplatine et les therapies ciblees ne doivent pas ^etre associes a une radiochimiotherapie preoperatoire. & La chimiotherapie neoadjuvante est une approche novatrice qui releve de la recherche clinique. preoperatoire des patients atteints d adenocarcinome rectal T3-T4 ou N+ reste la radiochimiotherapie preoperatoire. Liens d inter^ets : TC : coordonnateur de l essai PRODIGE 23/ ACCORD 23. Intervention ponctuelle pour les laboratoires Roche. AK et DP declarent n avoir aucun lien d inter^et en rapport avec l article. & Références Les references importantes apparaissent en gras. 1. Grosclaude P, Remontet L, Belot A, et al. Survie des personnes atteintes de cancer en France - 1989-2007. 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