DÉTOURNEMENT DE MÉDICAMENTS : médicaments et addiction : potentiel de détournement et méthodes de surveillance du détournement des médicaments?

DÉTOURNEMENT DE MÉDICAMENTS : médicaments et addiction : potentiel de détournement et méthodes de surveillance du détournement des médicaments? Joëlle MICALLEF CEIP-Addictovigilance PACA-Corse Service de Pharmacologie Clinique & Pharmacovigilance CHU Timone, Assistance Publique Hôpitaux de Marseille http://www.observation-pharmacodependance.org Atelier Pharmacologie DESC PCET, Paris, 18 mai 2015

LE CONTEXTE L Addictovigilance a pour objet la surveillance des cas d'abus, d'usage détourné et de pharmacodépendance (art R.5132-97) liés à la prise de substances psychoactives Substances Psychoactives

LE CONTEXTE Substances Psychoactives Stimulants Amphétamines Cocaine «Dépresseurs» Hypnotiques Anxiolytiques Opiacés «Ecstasy» PCP Hallucinogènes (Cannabis, LSD, ) HORS CHAMP : TABAC ET ALCOOL

CONTEXTE L abus des médicaments : un problème de santé publique mondial

http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualitessociete/medicaments-psychotropes-consommations-etpharmacodependances-une-expertise-collective-de-l-inserm

Revue de la littérature sur les phénomènes européens d abus et de dépendance médicamenteuse Information venant de quelques «spots» : France et Allemagne France : système national spécifique d évaluation de la pharmacodépendance : «Addictovigilance»

Association Française des Centres Régionaux de PharmacoVigilance Association Française des Centres d'evaluation et d'information sur la Pharmacodépendance A network of 31 CRPV (Regional PV centres) working together Periodic meeting at the French Drug agency A unique database A network of 13 CEIP (centres for evaluation and information on drug abuse and dependence): Addictovigilance Periodic meeting at the French Drug Agency Specific tools adapted to the topic of drug abuse and dependence

Evaluation du potentiel d abus et de dépendance des substances psychoactives (Format standard selon OMS, 29ème ECDD, septembre 1994) 1. Substance identification A. International Nonproprietary Name (INN) B. Chemical Abstract Service (CAS) Registry number C. Other Names D. Trade Names E. Identification Characteristics F. WHO review History 2. Chemistry A. Chemical name. IUPAC Name. CA Name B. Chemical structure C. Stereoisomers 3. General Pharmacology (Psychoactive properties, other properties) 4. Toxicology including adverse reactions in Man 5. Pharmacokinetics 6. Dependance and abuse A. Preclinical studies B. Clinical studies

Evaluation du potentiel d abus et de dépendance des substances psychoactives (Format standard selon OMS, 29ème ECDD, septembre 1994) 7. Epidemiology of Drug and abuse with an estimate of the abuse potential 8. Nature and Magnitude of Public Health problems 9. National Control 10. Therapeutic and Industrial use 11. Production, consumption and International Trade 12. Illicit Manufacture, illicit traffic and related information (criminal use) 13. Abstract and bibliography 14. Miscellaneous Case reports Exemples d analyse selon cette grille dans les CR du comité OMS de la pharmacodépendance http://whqlibdoc.who.int/trs/who_trs_915_fre.pdf

Il ne suffit pas d être exposé pour devenir dépendant

Substances psychoactives et addiction Phénomène multifactoriel Propriétés pharmacologiques Substance Psychoactive Propriétés physico-chimiques Modalité de consommation Coût Disponibilité Règlementation Effet groupe Mode/Culture Milieu socio économique Environnement Individu Histoire de vie Traits de personnalité Pathologie psychiatrique Importance d évaluer l abus et le détournement dans la «vraie vie» Gerada et al 1997, Carter et al 2009

Notifications Spontanées par les professionnels de Santé Difficultés d avoir des informations, difficultés d estimer dans la vraie vie le potentiel de pharmacodépendance d un produit

EN ADDICTOVIGILANCE environ 0.5% des cas d abus et pharmacodépendance sont notifiés en France Problème de SOUS-SOUS notification +++

Quelles approches pharmacoépidemiologiques pour l évaluation de l abus de produits psychoactifs? Quelle population l utilise? Quelle importance de son usage et de son détournement? Quel est le profil des sujets? Quelles modalités de consommation? Quel(s) mode(s) d obtention(s)? Quel(s) effet(s) recherché(s)? Quelle(s) conséquence(s) sanitaire(s)? Données de la littérature Notifications des professionnels de santé Experts médicauxlégaux Produit X Pharmaciens Services hospitaliers Patients vus par les CSAPA/CCARUD Patients vus par les médecins généralistes DRAMES Décès en Relation avec l Abus de Médicaments et de Substances Notifications spontanées Enquête SOUMISSION CHIMIQUE OSIAP Ordonnances Suspectes Indicateur d un abus et de Pharmacodépendance ASOS Antalgiques stupéfiants et ordonnances sécurisées

METHODES DE SURVEILLANCE - Ordonnances suspectes Pharmaciens d officine OSIAP Ordonnances Suspectes Indicateur d un abus et de Pharmacodépendance - Patients consommateurs Structures sanitaires spécialisées dans La prise en charge de l addiction OPPIDUM Observation des Produits psychotropes illicites ou détournés de leur Utilisation Médicamenteuse - Patients consommateurs Médecins généralistes OPEMA Observation des Pharmacodépendances en Médecine Ambulatoire

METHODES DE SURVEILLANCE - Prescription et délivrances d antalgiques stupéfiants Pharmaciens d officine ASOS Antalgiques Stupéfiants et Ordonnances Sécurisées - Décès-substances Experts médico-légaux DRAMES Décès en Relation Avec les Médicaments et les Substances - Soumission chimique Service d Urgences SOUMISSION CHIMIQUE

LA MISE AU POINT DE CES ETUDES 1990 1995 ASOS OPPIDUM Joelle Micallef Marseille 1997 OSIAP 2001 Maryse Lapeyre-Mestre Toulouse 1998 DRAMES 2002 Michel Mallaret Grenoble 2001 1998 2003 2004 2008 ASOS Françoise Haramburu Bordeaux SOUMISSION CHIMIQUE Samira Djezzar Paris OPEMA Xavier Thirion Centre associé Marseille

POINTS COMMUNS DE CES ETUDES - Etude transversale, répétée, à périodicité fixe - OSIAP : Mai & Novembre - OPPIDUM : Octobre - OPEMA : Novembre - Analyses nationale & Régionale 12000 10000 8000 6000 4000 10715 11027 10344 10408 10727 10251 9536 9625 7514 6875 6867 6968 5926 7737 5149 5542 5189 5245 3969 4334 3422 3373 36583743 4774 5155 4836 4969 - Constitution de «Base de données» - Dégager des tendances évolutives - Interrogation systématique 2000 0 n produits 2030 2858 2159 3299 n sujets Etudes = Outils de travail De 1990 à 2014 : 70 991 fiches sujets décrivant les modalités de consommation de 143 627 produits

POINTS FORTS DE CES ETUDES OSIAP ASOS DRAMES Produit X NOT S SOUMISSION CHIMIQUE OPPIDUM OPEMA Quelle population l utilise? Quelles(s) voie d administration Quelle dose est consommée? Quel(s) mode(s) d obtention(s) Quel(s) effet(s) recherché(s) Quelle(s) conséquence(s) sanitaire(s) Quelle est l importance de son usage? Quelle est l importance de son détournement? - La combinaison de leur contribution permettant de «pallier» à leur limite individuelle -L accès quasi-immédiat à ces informations (Réactivité) - Le territoire Français.même si analyse des données européennes et internationales

Lapeyre-Mestre et al, Drug and Alcohol Dependance, 2003 Victorri-Vigneau et al, Eur J Clin Pharmacology, 2006

Septembre 2013

Joëlle Micallef, Elisabeth Frauger, Aurore Palmaro, Quentin Boucherie, Maryse Lapeyre Mestre. Un exemple d investigation d un phénomène «émergent» en addictovigilance : à propos du méthylphénidate. Therapie 2015, n spécial d Addictovigilance

DEVELOPPEMENT D OUTILS Mise au point d un indicateur de Polyprescription ou doctorshopping (Pradel et al, 2004-2009-2010) Obtention simultanée par un patient, d ordonnances de plusieurs médecins différents pour le même médicament (chevauchements) Considérée comme une des principale source de détournement (Inciardi et al, 2007, Horgan et al, 2003) - La quantité totale de médicament délivrée - La quantité prescrite - La quantité polyprescrite (recours simultanée à plusieurs médecins) Indicateur de polyprescription (IP) (%) Quantité polyprescrite totale Quantité délivrée totale

Nomadisme et Polyprescription Polyprescription prescriptions simultanées de médecins médecin 1 prescrit 16mg/j pendant un an médecin 2 prescrit 8mg/j pendant un an Dose reçue = somme des doses Le patient reçoit 24mg/j pendant un an Nomadisme sans polyprescription prescriptions successives de médecins médecin 1 prescrit 16mg/j pendant 6 mois médecin 2 prescrit 8mg/j pendant les 6 mois suivants Dose reçue = moyenne des doses Le patient reçoit 12 mg/j pendant un an Médecin 1 16 mg/j ET Médecin 2 8mg/j Médecin 1 16 mg/j PUIS Médecin 2 8mg/j Patient 24 mg/j Patient 12 mg/j

4 mg of the medication M dispensed (according to prescription by prescriber A) 8 mg of M dispensed (according to prescription by prescriber B) 0 14 28 42 56 70 Time (days) Prescriber A Prescriber A Prescriber A Prescriber B Prescriber B Step 1: determination of prescription periods (from the first to the last prescription by a prescriber) Prescriber B Period of prescription by prescriber A = 56 days 0 14 28 42 56 70 Time (days) Period of prescription by prescriber B = 56 days Step 2: calculation of the number of simultaneous prescription periods at the date of dispensing i, n i for each dispensing For example, n i =2 at days 14, 28, 42 and 56 because of overlap of prescription periods from prescribers A and B and n i = 1 at days 0 and day 70. 0 14 28 42 56 70 Time (days) n i = 1 2 2 2 2 1 Step 3: Doctor Shopping Quantity (DSQ) and Doctor Shopping Indicator (DSI) calculation Doctor shopping quantity calculation To take into account that a proportion of the quantity of M is medically legitimate (for example, if there is 3 overlapping prescription periods, one third is legitimate), at each dispensation date i, the DSQi is computed using this formula DSQi is null when ni =1 (at dates of dispensing 0 and 70) DSQi is equal to Qi when ni =2 (at dates of dispening 14, 28, 42 and 56) At the patient level, At the medication level, the DSQ is the total quantity of doctor shopping quantities obtained by all medication users Doctor shopping indicator calculation

Matériels et méthodes Calcul de 3 paramètres pour molécule Volume de remboursement Quantité de doctor shopping (QDS) Σ des quantités obtenues par chevauchement d ordonnances Notion d ampleur de l abus (dépend du volume remboursé) Indicateur de doctor shopping IDS = QDS / volume de remboursement total Notion de médicament à risque de doctor shopping (indépendamment du volume remboursé) Exprimé en %; Signal d abus si IDS 1% 1-3 1. Pradel et al, 2011; 2. Rouby et al., 2012 ; 3. Nordmann et al., 2013

18,6% de la quantité remboursée de BHD obtenue par le recours à la polyprescription (Bouches du Rhônes, 2000) 87 patients avec des quantités supérieures à 16mg impliquées dans plus de 45% de la QDS

DÉTERMINANTS DE L ABUS DE MÉDICAMENTS - Effet dosage : IP plus élevé pour le dosage élevé - Effet de la formulation - IP clonazepam cp : 4.8% - IP clonazepam buvable : 0.8% - Effet de la forme Polyprescription supérieure pour les formes à libération immédiate par rapport aux formes à libération prolongée - Effet princeps / générique

Classement de 98 molécules psychoactives issues de 10 classes de médicaments en fonction de l indicateur de doctor shopping Sandra Nordmann 1, Vincent Pradel 2, Vanessa Pauly 2, Xavier Thirion 2, Michel Mallaret 3, Elisabeth Frauger 1, Joëlle Micallef 1 1. Centre d Evaluation et d Information de la Pharmacodépendance-Addictovigilance PACA-Corse, Service de Pharmacologie Clinique, Aix-Marseille Université, Institut des Neurosciences Timone UMR 7289 CNRS, Marseille, France 2. Centre d Evaluation et d Information de la Pharmacodépendance-Addictovigilance PACA-Corse, Centre associé, EA3279, Laboratoire de Santé Publique, Aix Marseille Université, Marseille France 3. Centre d Evaluation et d Information de la Pharmacodépendance-Addictovigilance, Centre hospitalouniversitaire de Grenoble, France

Matériels et méthodes Base de données de remboursement du régime général de l assurance maladie 77% de couverture Localisation Trois régions du sud de la France Provence-Alpes-Côte d Azur, Rhône-Alpes, Corse 9 millions d habitants assurés Période : 2012 Aucune donnée extraite directement ou indirectement nominative Données extraites Patient (identifiant des patients) Médicaments délivrés pendant l année, par code cip et ATC Délivrances (date de délivrance, identifiants prescripteur et pharmacien) Quantité exprimée en DID (DDD/1000 habitants assurés/jour)

Matériels et méthodes 98 molécules issues de 10 classes thérapeutiques (ATC) Opioïdes N02A Anxiolytiques N05B Hypnotiques N05C MSO N07BC Buprénorphine analgésique Codéine Dihydrocodéine Fentanyl Hydromorphone Morphine oxycodone tramadol Antidépresseurs N06A agomélatine, amitriptyline, amoxapine, citalopram, dosulépine, doxépine, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, imipramine, maprotiline, mianserine, milnacipran, mirtazapine, moclobémide, oxitriptan, paroxétine, sertraline, tianeptine, trimipramine, venlafaxine Alprazolam Bromazepam Clobazam Clorazépate clotiazépam, diazépam Ethyle loflazépate Loprazolam Nordazépam Oxazépam prazépam Buspirone hydroxyzine Antiépileptiques clonazépam, gabapentine, prégabaline, topiramate Relaxants musculaires Tetrazépam baclofène estazolam Flunitrazépam lormetazépam Lorazépam Nitrazépam Temazépam Zolpidem zopiclone Antiparkinsoniens N04 amantadine, apomorphine, bipéridene, bromocriptine, entacapone, levodopa, piribedil, pramipexole, rasagiline, ropinirole, rotigotine, selegiline, tolcapone, trihexyphenidyl, tropatepine buprenorphine haut dosage buprenorphine/naloxone méthadone Antipsychotiques N05A amisulpride, aripiprazole, chlorpromazine, clozapine, cyamémazine, fluprentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomepromazine, lithium, loxapine, olanzapine, periciazine, pimozide, pipamperone, pipotiazine, quétiapine, risperidone, sulpiride, tiapride,, zuclopenthixol Stimulants N06A Méthylphénidate modafinil

Résultats Par molécule Classement des molécules en fonction de l indicateur de doctor shopping (si 1%) Flunitrazepam Buprenorphine HD Morphine Zolpidem Methylphenidate Oxazepam Diazepam Fentanyl Bromazepam Dihydrocodeine Lormetazepam Alprazolam Clonazepam Cyamemazine Oxycodone Oxitriptan Apomorphine Zopiclone Lorazepam Trihexyphenidyl Codeine Loxapine Nitrazepam 1.3% 1.3% 1.3% 1.2% 1.2% 1.2% 1.1% 1.1% 1.0% 1.0% 1.0% 2.2% 2.1% 2.0% 1.9% 1.8% 1.6% 1.6% 1.6% 1.5% 4.0% MSO Opioïdes 7.9% Hypnotiques Anxiolytiques Autres médicaments 9.3% Sur 98 molécules, 23 avaient un IDS 1% 10 anxiolytiques/hypnotiques 5 opioïdes analgésiques 2 antipsychotiques 2 antiparkinsoniens 1 stimulant 1 antiépileptique 1 antidépresseur 1 MSO 0% 1% 2% 3% 4% 5% 6% 7% 8% 9% 10% Indicateur de doctor shopping (%)

METHODE DE CLASSIFICATION

Méthodes de Classification Regroupement, a postériori, des sujets en différents sous groupes, menant à l identification, à la caractérisation et à la quantification de différents profils de comportements dont le comportement «déviant» (Frauger et al, 2006-2009-2011) Frauger et al, 2006 Caractéristiques (variables explicatives) profils : - Nbre de prescripteurs différents - Nbre de pharmacies différentes - Nbre de délivrance total - Nbre de doses délivrées (DDD) Caractéristiques -variables illustratives

2 sous groupes de sujets «déviants»

CONCLUSION - «L addiction du XXI ième siècle sera médicamenteuse» avec ses risques et implications médicales - Différentes typologies : Toxicomanies médicamenteuses des toxicomanes, Toxicomanies médicamenteuses souvent méconnues (dérive d une prescription médicamenteuse...) - Approche populationnelle : détecter, repérer ce mésusage et analyser pour mieux agir et informer

Que faut il retenir? Ce qui signe l addiction : c est n est pas le produit en lui même mais l utilisation qu en fait le sujet Addictovigilance : vigilance qui s intéresse aux produits mais aussi à l utilisation qu en fait le patient : Vigilance Produits et Pratiques Addictovigilance intègre à la fois des données sur la potentialité de l abus (risque) et des données d utilisation Données de l Assurance Maladie & Approches pharmacoépidémiologiques ne sont contributives que si leur conception et leur interprétation sont guidées par les données pharmacologiques expérimentales et cliniques ++++.sous peine de passer à coté de l essentiel

Haramburu F. Journéés des CEIP-AddictoVigilance, P2T 2011

Haramburu F. Journées des CEIP-AddictoVigilance, P2T 2011

N spécial Addictovigilance Comment identifier un signal en Addictovigilance? Neurobiologie et modèles animaux : apports pour l investigation en addictovigilance Système de surveillance en addictovigilance : quelles données pharmacoépidémiologiques à l échelle de l Europe? Drogues de synthèse en addictovigilance Un exemple d investigation d un phénomène émergent en addictovigilance : à propos du méthylphénidate Nouvelle formulation de la méthadone : Résultats de 5 ans d utilisation