Cancer de la prostate

Cancer de la prostate Essai de phase III CHAARTED (1) Chimio-hormonothérapie versus privation androgénique (ADT) seule dans le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible 79 patients inclus Stratification Volume de la maladie Important versus faible Âge > 7 versus < 7 ECOG PS -1 versus 2 BAC > 3 jours Oui Non Délai depuis hormonothérapie adjuvante > 12 mois < 12 mois Médicaments à visée osseuse Oui Non R Bras A : 397 patients Hormonothérapie Docétaxel 75 mg/m 2 J1-J21 6 cycles Bras B : 393 patients Hormonothérapie seule BAC : blocage anti-androgénique complet ADT : Androgen Deprivation Therapy Congrès américain d oncologie 214 - D après Sweeney C, LBA 2, actualisé

Patient characteristics Presented By Christopher Sweeney at 214 ASCO Annual Meeting

Cancer de la prostate Essai de phase III CHAARTED (2) Survie globale (objectif principal) 1,,8,6 Médiane SG : ADT + docétaxel : 57,6 mois ADT seule : 44, mois HR =,61 (,47-,8) ; p =,3,4,2, 12 24 36 48 6 72 84 Mois Congrès américain d oncologie 214 - D après Sweeney C, LBA 2, actualisé

Cancer de la prostate Essai de phase III CHAARTED (3) Important volume métastatique Faible volume métastatique 1, 1,,8,8,6,6,4,2, p =,6 HR =,6 (,45-,81) Médiane SG : ADT + docétaxel : 49,2 mois ADT seule : 32,2 mois,4,2, p =,1398 HR =,63 (,34-1,17) Médiane SG : ADT + docétaxel : non atteinte ADT seule : non atteinte 12 24 36 48 6 72 84 12 24 36 48 6 72 84 Mois Mois Congrès américain d oncologie 214 - D après Sweeney C, LBA 2, actualisé

ADT + Docetaxel benefited all subgroups Presented By Christopher Sweeney at 214 ASCO Annual Meeting

Secondary Endpoints Presented By Christopher Sweeney at 214 ASCO Annual Meeting

PEACE-1: European Phase III Trial of Abiraterone in patients with newly diagnosed metastatic prostate cancer Androgen deprivation therapy (ADT) Patients with newly diagnosed (hormone naïve) metastatic prostate cancer 916 patients planned R A N D O M I Z E D ADT + Abiraterone 1mg Prednisone 5mg BID ADT + Local radiotherapy Co-primary end points: OS and PFS (HR:.75) ADT + Local radiotherapy + Abiraterone-Pred Study sponsor: Unicancer PI: Karim Fizazi Ouverte aux inclusion debut 213

Cancer de la prostate Essai GETUG 12 (1) Schéma de l étude ADT (3 ans) Stratification Gleason > 8 PSA > 2 T3 pn+/pn- R 1:1 DE x 4 cycles ADT (3 ans) Traitement local à 3 mois Traitement local à 3 mois ADT : déprivation androgénique DE : docétaxel/estramustine Congrès américain d oncologie 214 - D après Fizazi K, abstr. 55, actualisé

Cancer de la prostate Essai GETUG 12 (2) % 1 Survie sans progression (critère principal) 8 6 4 53 % [45-6] 62 % [55-69] ADT + DE ADT Patients à risque ADT + DE ADT 2 p =,6 HR =,75 (,55-1,1) 2 4 6 8 1 27 26 19 187 171 167 14 137 51 49 6 3 Années Congrès américain d oncologie 214 - D après Fizazi K, abstr. 55, actualisé

Proportion de patients en SSP (%) Cancer de la prostate Essai GETUG 12 (3) Survie sans progression % 1 T3-T4 % 1 PSA > 2 8 8 6 4 ADT + DE ADT 6 4 ADT + DE ADT 2 2 Patients à risque ADT + DE 14 ADT 139 2 4 6 8 1 128 124 115 15 95 86 32 3 4 2 Années 123 121 2 4 6 8 1 112 18 99 95 81 76 31 23 4 2 Congrès américain d oncologie 214 - D après Fizazi K, abstr. 55, actualisé

Proportion de patients en SSP (%) Cancer de la prostate Essai GETUG 12 (4) Survie sans progression radiographique Score de Gleason < 7 Score de Gleason > 8 % 1 8 6 4 52 % (41-61) 69 % (6-78) ADT + DE ADT % 1 8 6 4 ADT + DE ADT 2 HR =,55 (,36-,84) 2 4 6 8 1 Années 2 2 4 6 8 1 Patients à risque ADT + DE ADT 12 118 113 18 13 96 87 78 34 26 5 2 87 88 77 79 68 71 53 59 17 23 1 1 Congrès américain d oncologie 214 - D après Fizazi K, abstr. 55, actualisé

Cancer de la prostate Quels sont les principaux bénéficiaires de la chimiothérapie dans GETUG 12? T3, Gleason 7, PSA élevé Bénéfice en SSP? Gleason 8 Pas de bénéfice Base du rationnel de choix de 2 critères de gravité dans les critères d inclusion de l étude en cours PEACE-2 Congrès américain d oncologie 214 - D après Fizazi K, abstr. 55, actualisé

Nouveaux agents thérapeutiques L Acétate d Abiratérone : Inhib CYP 17 Essai GETUG AFU 21/ PEACE 1 En remplacement du GETUG-AFU 15 prospective randomised phase III study of androgen deprivation therapy with or without local radiotherapy with or without abiraterone acetate and prednisone in patient with metastatic hormone-naïve prostate cancer Le Cabazitaxel Essai GETUG-AFU 23/ PEACE 2 En remplacement du GETUG-AFU 12 Etude de phase III, randomisée, d évaluation du cabazitaxel et d une radiothérapie pelvienne chez des patients présentant un cancer de prostate localisé à haut risque de progression, selon un plan factoriel de volume irradié (prostate ou pelvis) et HT ou HT + Cabazitaxel.

GEP12 CARLHA (Combined Abiraterone Radiotherapy and LH-RH Agonists) Safety and efficacy radiotherapy combined with a 6-months LH-RH agonist and abiraterone hormone therapy treatment in biochemicallyrelapsing prostate cancer following surgery Médecin coordonnateur : Statisticien : Dr Stéphane SUPIOT Institut de cancérologie de l ouest/ René Gauducheau Nantes Dr Loic CAMPION ICO René Gauducheau Nantes LOGO PARTENAIRE LOGO PARTENAIRE

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Cancer de la prostate Méta-analyse de 5 essais de phase III (1) Le site des métastases, facteur prédictif de survie globale dans le CPRCm traité par docétaxel 1,,8 Médiane SG en mois (IC 95 ) Ganglionnaires 27 (25-32) Osseuses 2 (19-21) Viscérales 14 (13-15),6,4,2 Patients à risque Ggl seuls 187 Osseux 3 147 Viscérales 635 12 24 36 157 2 296 37 15 982 139 56 381 56 48 34 157 19 Mois Congrès américain d oncologie 214 - D après Halabi S, abstr. 52, actualisé

Cancer de la prostate 132 Méta-analyse de 5 essais de phase III (2) 1,,8,6 Métastases pulmonaires versus osseuses Médiane SG en mois (IC 95 ) Osseuses 2 (19-21) Pulmonaires 17 (14-18) HR = 1,2 (IC 95 = 1,1-1,4) ; p <,2,4,2 Patients à risque Osseux Pulmonaire 12 24 36 3 147 3 2 296 199 982 85 381 37 48 157 13 Mois Congrès américain d oncologie 214 - D après Halabi S, abstr. 52, actualisé

Quelle est l efficacité des taxanes après abiraterone? Les premières données sont assez contradictoires. Récemment l équipe du Royal Marsden (Mazynski J, Ann Oncol Jul 212) vient de rapporter des taux de réponse biologique plus faible qu attendu du docetaxel après abiraterone (26% avec une médiane de TTP de 4.6 mois) dans une série limitée Par contre une expérience multicentrique française (Albiges L, ESMO 212, Abstr 951) retrouve un taux de réponse de 56% (18/32) avec le cabazitaxel après docetaxel et abiraterone

Fig 7. Cancer de prostate métastatique résistant à la castration traité par cabazitaxel après abiraterone Baisse maximale du PSA sous cabazitaxel chez 89 patients présentant un CPRC métastatique Préalablement traités par docetaxel et acétate d abiraterone Taux de réponse biologique =49% ASCO GU 213 D après Pezaro C et al., abstr. 155 actualisé

Proportion en vie (%) Cancer de la prostate Hormonothérapie immédiate versus différée dans le cancer de la prostate en rechute biologique isolée : résultats à 1 ans 1, Toute cause de mortalité 1, Mortalité spécifique,8,6,4 Différence à 5 ans : -2,1 % (IC 95 : -1,2 % à 6, %) Différence à 1 ans : % (IC 95 : -16,4 % à 16,4 %),8,6,4 Différence à 5 ans : -2,7 % (IC 95 : -7,4 % à 2, %) Différence à 1 ans : -,9 % (IC 95 : -8,2 % à 6,4 %),2 Retardée Immédiate 2 4 6 8 1 12 Mois,2 2 4 6 8 1 12 Étude observationnelle réalisée à partir des données de CAPSURE sur 2 12 hommes traités par une ADT immédiate ou différée à la progression Progression définie par l apparition de métastases, de symptômes cliniques sévères liés au cancer, d un temps de doublement < 12 mois si PSA > 1 ng/ml ou d un temps de doublement PSA < 6 mois (sur 3 mesures) Congrès américain d oncologie 214 - D après Garcia-Albeniz X, abstr. 53,actualisé

Incidence cumulée de progression PSA (%) Cancer de la prostate Essai TROG 3.4 (RADAR) comparant 6 et 18 mois d hormonothérapie avec ou sans zolédronate : impact du score de Gleason sur la progression du PSA Score de Gleason < 7 5 6 ADT (n = 181) 6 ADT + Z (n = 18) 4 18 ADT (n = 163) 18 ADT + Z (n = 176) Score de Gleason 8-1 5 6 ADT (n = 87) 6 ADT + Z (n = 88) 4 18 ADT (n = 15) 18 ADT + Z (n = 91) 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 Temps depuis randomisation (années) 18 ADT vs 6 AS : SHR,65 (,43-,98) ; p =,4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 Temps depuis randomisation (années) 18 AS + Z vs 6 ADT : SHR,59 (,37-,94) ; p =,3 18 mois AS + Z réduit la progression du PSA pour les cancers avec un score de Gleason (GS) > 7 d approximativement 4 % mais pas pour les cancers GS < 7 18 mois AS réduit la progression du PSA d approximativement 35 % pour les cancers GS < 7 Congrès américain d oncologie 214 - D après Denham JW, abstr. 54, actualisé

Cancer de la prostate Étude PREVAIL (1) Phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo Patients chimio-naïfs avec CPRCm Schéma de l étude Population de patients : n = 1 717 CPRCm évolutif Progressant après HT Chimio-naïfs Peu/pas symptomatiques Corticostéroïdes autorisés (non requis) R 1:1 Enzalutamide 16 mg une fois par jour (n = 872) Placebo (n = 845) Cocritères principaux SSP radiologique SG Critères secondaires Délai d'apparition du 1 er événement osseux Délai d instauration de la chimiothérapie Congrès américain d oncologie 214 - D après Armstrong AJ, abstr.57, actualisé

Cancer de la prostate Étude PREVAIL (2) (%) 1 8 6 Survie sans progression radiologique [1 er cocritère principal] HR =,186 (IC 95 :,15-,23) ; p <,1 65 % Enzalutamide médiane estimée = NA (IC 95 : 13,8-NA) 4 2 14 % Placebo : médiane estimée = 3,9 mois (IC 95 : 3,7-5,4) NA : médiane non encore atteinte 3 6 9 12 15 18 21 Nombre de patients à risque Enzalutamide 832 514 256 128 34 5 1 Placebo 81 35 79 2 5 Mois Congrès américain d oncologie 214 - D après Armstrong AJ, abstr.57, actualisé

Cancer de la prostate Étude PREVAIL (3) (%) 1 Survie globale (2 e cocritère principal) 8 6 Placebo médiane estimée = 3,2 mois (IC 95 : 28,-NA) 73% 82% Enzalutamide médiane estimée = 32,4 mois (IC 95 : 3,1-NA) 4 2 HR =,76 (IC 95 :,6-,84) ; p <,1 Mois 3 6 9 12 15 18 21 24 27 3 33 36 Nombre de patients à risque Enzalutamide 872 863 85 824 797 745 566 395 244 128 33 2 Placebo 845 835 781 744 71 644 484 328 213 12 27 2 Congrès américain d oncologie 214 - D après Armstrong AJ, abstr.57, actualisé

PROSPER : enzalutamide chez les patients atteints d un CPRC M Essai randomisé de phase III Critère principal : survie sans métastase N=156 pts CPRC M Asymptomatiques Progression après HT R 2:1 Enzalutamide 16 mg x1/j. Placebo x1/j. Evaluations planifiées : Survie sans métastase Survie globale Progression de la douleur Utilisation d opiacés pour douleur Initiation d'une chimio. cytotoxique 1 er recours à un traitement antinéoplasique Progression du PSA Taux de réponse du PSA FACT-P; EQ5D; EORTC QLQ 25 Date prévue : Q3 213 Étude en préparation (non référencée sur clinicaltrials.gov en date du 3/1/213)

STRIVE enzalutamide versus bicalutamide chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate progressant après une 1 ère ligne d hormonothérapie Essai randomisé de phase II, en double-aveugle Stratification par stade: MN, MN1, M1 Critère principal: SSP (PSA ou radio.) N=4 pts avec CaP Progression pdt une 1 ère ligne d HT PSA 5 ng/ml, ou PSADT 1 mois si 2 PSA < 5 ng/ml R 1:1 Enzalutamide 16 mg QD Bicalutamide 5 mg QD Evaluations planifiées : SSP biochimique ou radiographique Temps de progression du PSA Réponse du PSA (baisse 5% ) Temps à progression radiographique Qualité de vie (FACT-P) Tolérance Recrutement en cours NCT1664923. disponible sur www.clinicaltrials.gov (NCT1664923). Accédé pour la dernière fois en janvier 213

Variation du PSA depuis l inclusion (%) Variation du PSA depuis l inclusion (%) Fig 4. ARN-59 : antiandrogène, sans activité agoniste Réponse PSA dans l étude de phase II 27 Patients CPRC (n = 9) Non métastatique (M) Métastatique naïf de traitement Métastatique post-abiratérone Critère principal : réponse PSA à 12 semaines Autres critères : délai avant progression du PSA, tolérance 1 8 6 4 2-2 -4-6 -8-1 S12 1 8 6 4 2-2 -4-6 -8-1 S24 Résultats des 47 premiers patients, 91 % d entre eux ont une réponse biologique de plus de 5 % à 12 et 24 semaines Correspondances en Onco- Urologie ASCO GU 213 D après Smith MR et al., abstr. 7 actualisé

BM.H BM.H P-Na.H P-Na.H Enzalutamide + Acétate d Abiraterone, CPRCm CPRCm évolutif Accepte les Biopsies Osseuses T 5ng/ml n=6 ENZA 16 mg / jour + AA 1mg / jour + Prednisone 5 mg x2 Exposition médiane 5,5 mois 1 8 6 Blood & Bone Marrow Androgens (comparison Baseline at week 8) Baseline et sem 8 Androgènes sanguin et médullaire Testostérone Baseline Week 8 2 16 12 Androsténedione Baseline Week 8 4 8 2 4 Evaluation (sang, myélogramme, BOM) Baseline Sem. 8 Arrêt du traitement (optionnel) Sang 1 8 6 4 Patients Baseline Week 8 Sang 2 16 12 8 Patients Baseline Week 8 2 4 Moelle Patients Moelle Patients Activité hormonale de l association / Réponse PSA 5%: 75% et tolérance acceptable E. Efstathiou et al., ECCO 213, Abstract 2854

Variation maximale du PSA (%) Cancer de la prostate Enzalutamide en association avec l abiratérone dans le CPRCm 1 75 5 25 Réduction maximale du PSA : Baisse PSA 5 : 78 % des patients (47/6) Baisse PSA > 9 : 5 % des patients (3/6) PSA <,1 ng/ml : 13 % des patients (8/6) 3 5 75 9 1 Réduction du PSA mesurée chez une majorité de patients traités par enzalutamide + abiratérone (+ prednisone) Congrès américain d oncologie 214 - D après Efstathiou E, abstr. 5, actualisé

Cancer de la prostate Variant-7 d épissage du récepteur androgénique (AR-V7) et résistance à l enzalutamide et à l abiratérone dans le CPRCm Conversion AR-V7 Évolution AR-V7- AR-V7- (n = 36) AR-V7- AR-V7+ (n = 6) AR-V7+ AR-V7+ (n = 16) Réponse PSA 68 % (IC 95 : 52-81 %) 17 % (IC 95 ; 4-58 %) % (IC 95 : -19 %) SSP PSA 6,1 mois (IC 95 : 5,9-NA) 3 mois (IC 95 : 2,3-NA) 1,4 mois (IC 95 :,9-2,6) SSP 6,5 mois (IC 95 : 6,1-NA) 3,2 mois (IC 95 : 3,1-NA) 2,1 mois (IC 95 : 1,9-3,1) Facteur prédictif de résistance permettant la sélection des patients Développement d inhibiteurs ciblant la partie N-terminale du RA Congrès américain d oncologie 214 - D après Antonarakis ES, abstr. 51, actualisé

Mécanisme de résistance à l acétate d abiraterone. Induction rapide de variants d épissage du récepteur aux androgènes Le modèle humain de xénogreffe résistant à la castration VCaP utilisé exprime le gène de fusion TMPRSS2-ERG et répond initialement à l AA avec une rechute survenant au bout d un à deux mois. Les résultats montrent que la réactivation du RA lors de la résistance à l AA n est pas associée à une restauration des androgènes intra-tumoraux Il n a également pas été observé d augmentation de coactivateurs ou de baisse de co-répresseurs.. Yu Z. Clin Cancer Res. 214 Jan 21. 2854

Induction rapide de variants d épissage du récepteur aux androgènes Par contre, une induction du principal variant d épissage (AR- V7) apparaît rapidement par un phénomène de feed-back. Alors qu émergent expérimentalement des traitements ciblant les variants d épissage du RA, ces résultats suggèrent que ces derniers devraient être plus efficaces en cas d utilisation précoce en association avec des inhibiteurs du RA au niveau du domaine de fixation du ligand, avant l émergence de mécanismes de résistance additionnels. Yu Z. Clin Cancer Res. 214 Jan 21. 2854

Induction rapide de variants d épissage du récepteur aux androgènes Yu Z. Clin Cancer Res. 214 Jan 21.

L'extinction du RA La voie des AA MDV31 La voie du cholestérol abiratérone Agonistes,antagonistes La cible N terminale?? EPI 1 Sintokamides La voie de la testostérone Andersen RJ et al, Cancer Cell 21, 17:535-543

LES CTC en tant que biomarqueur dans le mcprc PRONOSTIC (1) EVALUATION DE LA REPONSE (1-4) CARACTERISATION DE LA TUMEUR (5-7) Nb CTC < 5: Bon pronostic Nb CTC 5: Mauvais pronostic Si le nombre de CTC est 5 avant le traitement et devient < 5 après le traitement = survie Analyse moléculaire des CTC (profilage de la tumeur) pourrait permettre de prédire la réponse au traitement Analyse FISH des CTC: Caractérisation moléculaire des CTC de patients traités par Acétate d Abiratérone: CTC Cellule normale (lymphocyte) - Gène de fusion TMPRSS2-ERG - Copies RA - Statut PTEN Récepteur aux androgènes (orange) Amplification du récepteur aux androgènes D après (6) Sensibilité aux agents anti-androgéniques D après (7) 1- De Bono et al., Clin Cancer Res, 28; 14: 632-9 2- Danila et al.,j Clin Oncol, 21; 17: 393-13 3- Reid et al., J Clin Oncol, 21; 28(9): 1489-1495 4- Scher et al., Lancet, 21; 375: 1437-1446 3 5- Danila et al., Clin Cancer Res, 211; 17: 393-13 5 6- Attard et al., Cancer Res, 29; 69(7): 2912-8 7- Shaffer et al., Clin Cancer Res, 27; 13: 223-29