Immunothérapie : une nouvelle

avancée Immunothérapie : une nouvelle arme contre le cancer de la prostate Rev Med Suisse 2013 ; 9 : 1070-5 M. Pracht F. Herrera T. Tawadros D. Berthold Drs Marc Pracht et Dominik Berthold Département d oncologie médicale Dr Fernanda Herrera Département de radio-oncologie Dr Thomas Tawadros Département d urologie CHUV, 1011 Lausanne marc.pracht@chuv.ch dominik.berthold@chuv.ch fernanda.herrera@chuv.ch thomas.tawadros@chuv.ch Immunotherapy : a therapeutic revolution against prostate cancer? The interaction between the immune system and cancer was an area of research interest for several decades. The recent U.S. Food and Drug Administration approval of sipuleucel-t and ipilimumab stimulated broader interest in manipulating immunity to fight cancer. In the context of prostate cancer, the immunotherapy strategies under development are therapeutic vaccination strategies, such as sipu leucel-t and PROSTVAC-VF, or immune checkpoint blockade of CTLA-4. Improved understanding of the immune responses generated by the development of predictive biomarkers for patient selection will guide rational combinations of these treatments and provide new treatment options in prostate cancer. Une véritable révolution thérapeutique s annonce dans l adénocarcinome de la prostate avec l arrivée récente de nouvelles armes de traitement : hormonothérapies actives en phase de résistance à la castration, chimiothérapies et stratégies innovantes de radiothérapie. A côté de ces armes, toutes «conventionnelles», le cancer de la prostate est le premier cancer pour lequel une immunothérapie antitumorale, arme pour l instant encore «non conventionnelle», a été validée en 2010 : le sipuleucel-t. Depuis, l immunothérapie du cancer de la prostate concentre des efforts de recherches translationnelle et clini que intenses. introduction L adénocarcinome prostatique représente la tumeur maligne primitive la plus fréquente et la troisième cause de décès par cancer chez les hommes dans les pays développés. 1 En Suisse, il est dénombré près de 6000 nouveaux cas par an, avec une incidence croissante sur les trois dernières décennies. Il représente environ 15% des décès toutes causes confondues chez les hommes. 2 Le diagnostic est le plus souvent effectué au stade localisé sur la base d un dosage du PSA (antigène spécifique de la prostate) ou d un toucher rectal pathologique. La prise en charge est alors curative, chirurgicale ou par radiothérapie. 3 Une alternative, pour les formes de très bon pronostic, consiste en une surveillance «active». 4 La prise en charge des tumeurs métastatiques est basée sur la privation androgénique, 5 mais une résistance à la castration devient inéluctable après un délai moyen de dix-huit mois, nécessitant classiquement l introduction d une chimiothérapie systémique par docétaxel. 6 Les formes résistantes à la castration bénéficient à présent de nouvelles hormonothérapies (acétate d abiratérone 7 et enzalutamide 8 ), d une nouvelle chimiothérapie systémique (cabazitaxel) 9 et de thérapies ciblées à tropisme osseux luttant contre les métastases osseuses telles que le dénosumab. 10 Cette révolution thérapeutique dans la prise en charge des adénocarcinomes prostatiques résistant à la castration (APRC) est également marquée par la première autorisation de mise sur le marché (aux Etats-Unis), en 2010, d une immunothérapie anticancéreuse thérapeutique contre le cancer de la prostate : le sipuleucel-t, immunothérapie cellulaire active autologue. 11 Cet article s attache à synthétiser les raisons pour lesquelles l adénocarcinome de la prostate représente une excellente cible pour l immunothérapie anticancéreuse, les stratégies possibles pour une telle immunothérapie et les données actuellement disponibles concernant de tels traitements. l adénocarcinome de la prostate : un cancer immunogénique Le fait que le cancer de la prostate soit la cible de la première immunothérapie antitumorale validée, volant la vedette aux mélanomes, est finalement tout sauf 1070 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 22 mai 2013 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 22 mai 2013 0 06_11_37197.indd 1 16.05.13 09:34

un hasard. En effet, l adénocarcinome prostatique exprime fortement de très nombreux antigènes associés aux tumeurs (TAA) comme le plus connu d entre eux, le PSA, mais aussi la PAP (phosphatase acide prostatique), le PSMA (antigène membranaire spécifique de la prostate), le PSCA (antigène des cellules souches prostatique), MUC-1, STEAP-1 (Six- Trans mem brane Epithelial Antigen of the Prostate 1). 12 Ces TAA constituent des cibles spécifiques de l immunité cellulaire antitumorale, et tout particulièrement des lymphocytes T CD8 cytotoxiques (CTL). 13,14 D autre part, le cancer de la prostate montre classiquement une histoire naturelle prolongée, même en phase métastatique, et de résistance à la castration où la survie globale atteint le plus souvent vingt mois. Cette lente évolution est idéale pour une prise en charge par immunothérapie antitumorale qui, recherchant le développement d une immunité cellulaire spécifique, nécessite (comme les hormonothérapies) un délai d action beaucoup plus long que les chimiothérapies cytotoxiques. De plus, les traitements conventionnels du cancer de la prostate, radiothérapie et hormonothérapie antiandrogénique, induisent des modifications immunologiques favorables à l immunité antitumorale. Ainsi, la radiothérapie induit une expression accrue des molécules du complexe majeur d histo compatibilité (CMH), des TAA et des chimiokines à l origine du homing dans la tumeur des effecteurs cellulaires de la réponse antitumorale. 15 De même, les antiandrogènes augmentent ce homing intratumoral et induisent une production accrue de lymphocytes T naïfs. 14 stratégies d immunothérapie antitumorale du cancer de la prostate Immunothérapies en développement clinique dans le cancer de la prostate L immunothérapie antitumorale repose conjointement sur l immunité innée via les lymphocytes Natural Killer (NK et NKT) et sur l immunité adaptative par le biais des cellules présentatrices d antigènes (CPA), les cellules dendritiques (CD) essentiellement, 16 puis des effecteurs cellulaires T, et tout particulièrement des CTL (lymphocytes CD8) infiltrant la tumeur, les TIL. 17 Trois étapes principales doivent se succéder pour obtenir une réponse immunitaire antitumorale : la présentation antigénique, l activation des effecteurs cellulaires et le homing au sein de la tumeur de ces effecteurs cytotoxiques. Lors de chacune de ces étapes, des mécanismes de résistance immunologique peuvent être mis en œuvre par la tumeur et le microenvironnement tumoral. 14 Toutes les étapes de la réponse immunologique antitumorale peuvent être la cible d une intervention thérapeutique visant à favoriser et amplifier cette réponse, au détriment de l immunotolérance induite par la tumeur. De façon théorique, ces interventions sont classées en stratégies d immunothérapies passives et actives. L immunothérapie passive correspond à l administration d anticorps spécifiques et à la thérapie cellulaire adoptive. L immunothérapie active vise l amplification d une réaction immunitaire cellulaire spécifique vis-à-vis d un antigène tumoral par une vaccination thérapeutique. Le cancer de la prostate est au cœur de nombreux travaux de recherche clinique explorant ces deux modalités d immunothérapie. Immunothérapies passives Concernant l immunothérapie passive, les stratégies basées sur l administration d anticorps monoclonaux spécifiques de TAA et sur le transfert cellulaire adoptif sont actuellement développées. Les anticorps inhibiteurs des checkpoints immuns sont déjà utilisés dans les mélanomes métastatiques et sont très prometteurs dans d autres tumeurs solides comme le cancer de la prostate. Ces checkpoints ont un rôle fondamental dans le contrôle de la réponse cellulaire T. Ils favorisent cette réponse via des corécepteurs activateurs (CD28, OX40 ) devant absolument être activés en parallèle à la reconnaissance antigénique spécifique via le récepteur lymphocytaire T (TCR) afin de rendre le lymphocyte T actif et/ou inhibent à l inverse cette réponse via des corécepteurs inhibiteurs tels CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4), PD1 (Programmed Death 1) et d autres. 18 Un anticorps anti-ctla-4 totalement humanisé, l ipilimumab (Yervoy), représente le précurseur de ces anticorps inhibiteurs des checkpoints immuns destinés à accentuer la réponse cellulaire T. 19 Il a reçu une autorisation de mise sur le marché après deux études de phase 3, chez les patients porteurs de mélanomes métastatiques prétraités 20 ou non, 21 démontrant chacune un bénéfice en survie globale, sans bénéfice (et c est inhabituel en oncologie) en survie sans progression (tableau 1). Les don nées concernant l ipilimumab dans le cancer de la prostate sont à ce jour peu nombreuses. Seules deux étu des de phases 1-2 (l une avec et l autre sans radiothérapie associée) rapportent des taux de réponses biologiques (tableau 1) basées sur le dosage du PSA. 22,23 Deux études de phase 3 sont cependant en cours de recrutement dans les APRC métastatiques, l une en monothérapie versus placebo, chez les patients n ayant jamais reçu de chimiothérapie et peu ou pas symptomatiques (NCT01057810), et l autre, toujours en monothérapie versus placebo après radiothérapie, chez les patients préalablement traités par docétaxel (NCT00861614). Un deuxième anticorps anti-ctla-4, le tremelimumab, est actuellement en développement clinique moins avancé, en phases 1-2, mais en association avec le bicalutamide, entre autres. 24 De même, pour le corécepteur inhibiteur PD1, des anticorps inhibiteurs sont en développement, tels que le BMS-936559/MDX-1106. Les données de phase 1, publiées avec cet anticorps chez 207 patients porteurs de tumeurs solides avancées (aucun cancer de la prostate), sont prometteuses. 25 Des essais spécifi ques dans le cancer de la prostate devront être développés. Thérapie cellulaire adoptive La thérapie cellulaire adoptive est une forme d immunothérapie passive se basant sur le transfert de lymphocytes cytotoxiques autologues spécifiques de la tumeur, généralement après lymphodéplétion. Les lymphocytes concernés peuvent être des TIL prélevés du site tumoral et amplifiés in vitro, ou des cellules T cytotoxiques autologues modifiées, porteuses de récepteurs T clonés ou de récepteurs antigéniques chimériques (les CAR) et enrichies en molécules de costimulation accentuant l activation de la réaction 0 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 22 mai 2013 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 22 mai 2013 1071 06_11_37197.indd 2 16.05.13 09:34

Tableau 1. Résultats publiés des essais de phases 2 et 3 des anticorps monoclonaux en développement dans le cancer de la prostate (Phase 3 en cours pour ipilimumab et cancer de la prostate). PSA : antigène spécifique de la prostate. Traitements et Type d étude (référence) Objectif primaire Résultat unité Hazard-ratio p design expérimental Population Objectif secondaire Ipilimumab Phase 3 20 Survie globale (médiane) 10,1 vs 10 0,66 ipilimumab 0,003 vs ipilimumab r gp100 n = 676 vs 6,4 mois vs gp100 vs vaccination peptidique Mélanome prétraité vis-à-vis de l antigène gp100 Ipilimumab r dacarbazine Phase 3 21 Survie globale (médiane) 11,2 vs 9,1 mois 0,72 l 0,001 vs n = 502 dacarbazine r placebo Mélanome non prétraité Ipilimumab Phase 2 22 Diminution du PSA M 50% 2/12 (16,7%) n = 12 Cancer de la prostate Toxicité M grade 3 1/12 Ipilimumab r Phase 2 23 Diminution du PSA M 50% 8/50 (16%) radiothérapie n = 50 Taux de contrôle de la maladie 7/50 (14%) Cancer de la prostate Toxicité M grade 3 Max. 16% immunitaire cellulaire. Les CAR permettent de s af franchir de la présentation des TAA via les molécules du complexe majeur d histocompatibilité de classe I ou II et, par conséquent, de contourner un des mécanismes d échap pement immunologique tumoral qui consiste à réprimer l expression de molécules du CMH. 14 Très peu de données sont disponibles concernant cette stratégie dans les APRC en dehors de rares études de phases 1-2 de petits effectifs (moins de vingt patients) et plutôt anciennes (antérieures à 2008) de transfert de CD autologues couplées à un antigène tumoral. Les données les plus importantes pour cette stratégie sont fournies par l équipe de Rosenberg du National Cancer Institute-Nationwide Children s Hospital (NCH-NCI), aux Etats-Unis, qui a montré des réponses complètes prolongées (supérieures à un an) et des taux de réponses objectives cliniques inégalés auparavant, de plus de 50% dans des mélanomes et des sarcomes réfractaires. 26 Des études analogues, chez des patients porteurs d APRC, sont attendues avec impatience. Immunothérapies actives Il s agit là de stratégies vaccinales thérapeutiques destinées à activer les effecteurs cellulaires immuns à l encontre des TAA. Ces vaccins peuvent être cellulaires, basés sur des CPA ou des CD autologues sur lesquelles un ou plusieurs TAA ainsi qu un adjuvant (destiné à accentuer la réponse immunitaire) auront été chargés ex vivo (Antigenspecific vaccines) ou sur des lignées de cellules d adénocarcinomes prostatiques allogéniques (Whole-tumor-cell vaccines). En parallèle à ces vaccins cellulaires, se développent des vaccins non cellulaires véhiculant des TAA via des vecteurs viraux recombinants (Recombinant viral vector-based vaccines) codant pour différents antigènes tumoraux, des vaccins à ADN (DNA-based vaccines) codant eux aussi pour un TAA spécifique et des vaccins peptidiques (Peptide-based vaccines) contenant des peptides oncogéniques. 13,27,28 La vaccination cellulaire a offert à l oncologie la première validation (par la Food and Drug Administration, en 2010) d une immunothérapie thérapeutique active avec le sipuleucel-t (Provenge). Ce traitement consiste en la réinjection de cellules mononucléées autologues du sang périphérique 1072 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 22 mai 2013 (incluant des CPA) prélevées par leucaphérèse, puis activées in vitro par une protéine de fusion recombinante contenant l antigène tumoral PAP lié au GM-CSF. Cette grande première oncologique a toutefois nécessité pas moins de trois études de phase 3 contrôlées, randomisées en double aveugle avant sa validation. 29-31 En effet, les deux premières 29,30 étaient négatives sur leur objectif primaire, le temps jusqu à progression, mais positive pour la survie globale, objectif secondaire (tableau 2). Ces deux études n ont pas été construites pour apprécier la survie globale, d où un manque de puissance statistique pour définitivement affirmer un gain en survie globale. Une troisième étude 31 a été effectuée, avec la survie globale comme objectif primaire et un effectif adéquat : l étude IMPACT. Celle-ci confirme, sur 512 patients, un gain significatif de 4,1 mois en médiane de survie globale (tableau 2), avec une tolérance satisfaisante (l 7% de toxicité de grade 3, le plus souvent : syndrome grippal ou nausées). Dans cette étude, comme dans les deux précédentes et comme pour l ipilimumab, 20,21 un gain en survie globale, inhabituel en l absence de bénéfice en temps jusqu à progression, a été observé. Le sipuleucel-t a, pour ces résultats, reçu aux Etats-Unis exclusivement une autorisation de mise sur le marché pour les APRC asymptomatiques ou peu symptomatiques. L autre approche de vaccination cellulaire est celle basée sur l injection de cellules carcinomateuses prostatiques allogéniques. Le vaccin le plus avancé dans cette stratégie est le GVAX, associant deux lignées cellulaires génétiquement modifiées pour sécréter du GM-CSF, puis irradiées pour supprimer toute réplication. Deux études de phase 3 ont respectivement comparé, sur de larges populations (plus de 400 patients), le GVAX à la chimiothérapie par docétaxel, chez les patients asymptomatiques, 32 et le GVAX associé au docétaxel versus le docétaxel seul, chez les patients symptomatiques. 33 L objectif primaire était toujours la survie globale. Ces deux études se sont avérées négatives (tableau 2). La première par manque d efficacité dès la première analyse intermédiaire et la deuxième par excès de mortalité dans le bras expérimental. Ces résultats négatifs ont stoppé définitivement le développement de ce vaccin mais ne condamne pas pour autant cette stratégie. Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 22 mai 2013 0 06_11_37197.indd 3 16.05.13 09:34

Tableau 2. Résultats publiés des essais de phases 2 et 3 des immunothérapies actives en développement dans le cancer de la prostate PSA : antigène spécifique de la prostate. Traitements et Type d étude (référence) Objectif primaire Résultat unité Hazard-ratio p design expérimental Population Objectif secondaire Sipuleucel-T Phase 3 31 Survie globale (médiane) 25,8 vs 21,7 mois 0,78 0,032 vs n = 512 placebo Cancer de la prostate GVAX Phase 3 32 Survie globale (médiane) 20,7 vs 21,7 mois Fermée pour défaut 0,78 vs n = 626 d efficacité lors de docétaxel/prednisone Cancer de la prostate l analyse intermédiaire GVAX/docétaxel Phase 3 33 Survie globale (médiane) 12,2 vs 14,1 mois Fermée pour 0,0076 vs n = 408 excès de décès docétaxel/prednisone Cancer de la prostate PROSTVAC-VF Phase 2 34 Réponse immunologique :q 13/29 (44,8%) q survie globale si n = 32 réponse cellulaire T PSA réponse M 6 x témoin Cancer de la prostate spécifique (M 2 x témoin) (p = 0,055) PROSTVAC-VF Phase 2 35 Survie sans progression 3,8 vs 3,7 mois 0,6 vs n = 125 placebo Cancer de la prostate Survie globale (médianes) 25,1 vs 16,6 mois 0,56 0,0061 Vaccin peptidique r faible Phase 2 37 Survie sans progression 8,5 vs 2,8 mois 0,28 0,0012 dose estramustine vs n = 57 estramustine dose standard Cancer de la prostate Toxicité M grade 3 21 vs 41% L immunothérapie active par vaccination non cellulaire du cancer de la prostate a surtout été explorée au travers d un vaccin basé sur un vecteur viral recombinant contenant un fragment d ADN codant pour le PSA et pour trois molécules de costimulation des cellules T, le vaccin PROSTVAC- VF TRICOM. Ce vaccin repose sur deux poxvirus recombinants. Le virus de la vaccine est injecté par voie sous-cutanée une seule fois, le premier jour, afin d induire une réponse immunitaire contre le PSA, puis les injections suivantes se font avec le virus fowlpox, non réplicatif chez l homme (pour éviter l apparition d anticorps neutralisants antivaccine). Les résultats disponibles pour cette stratégie sont rapportés dans le tableau 2. Il s agit de ceux de deux études de phase 2 de 32 et 125 patients 34,35 porteurs d APRC métastatiques pauci-symptomatiques et non prétraités par chimiothérapie. Ces résultats montrent un bénéfice en survie globale médian de 8,5 mois 35 (tableau 2), à confirmer par une étude de phase 3 actuellement en cours de recrutement, dont les résultats sont attendus pour 2016 (NCT1322490). Comme pour le sipuleucel-t, la tolérance a été satisfaisante en dehors de réactions cutanées au site d injection, d un syndrome grippal et de nausées, tous d intensité faible à modérée. 28 De même et encore une fois, comme pour l ipilimumab et le sipuleucel-t, un bénéfice en survie globale sans gain en temps jusqu à progression a été observé. D autres vaccins non cellulaires ont été évalués dans les APRC, comme les vaccins à ADN codant pour la PAP 36 et les vaccins peptidiques pouvant contenir plusieurs peptides antigéniques dérivés du PSA, de la PAP, du PSMA, de MUC-1 ou de nombreux autres TAA 37 (tableau 2). limites actuelles et perspectives Limites actuelles Ces limites sont inhérentes à toute nouvelle stratégie thérapeutique hautement spécialisée, à savoir un coût de 0 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 22 mai 2013 développement colossal, une standardisation et une reproductibilité encore difficiles et des résultats chez l homme encore limités (tableaux 1 et 2). 28 Le coût de ces immunothérapies est en effet conséquent : CHF 27 000. pour une injection d ipilimumab (quatre injections minimum en théorie), $US 100 000. pour une procédure de sipuleucel-t (trois procédures habituellement), et plus encore pour les thérapies cellulaires adoptives. Certaines stratégies échappent cependant à cette inflation des coûts des traitements oncologiques, comme le dénosumab (CHF 430. l injection mensuelle) ou les vaccins peptidiques, très aisés à produire. La standardisation peut constituer un écueil important pour la thérapie cellulaire adoptive ou même le sipuleucel-t qui nécessite des moyens humains spécialisés et des moyens matériels lourds et coûteux (leucaphérèse ), difficiles à déployer dans des centres hospitaliers non spécialisés. 14 Certaines de ces immunothérapies sont toutefois aisément reproductibles, comme les stratégies passives par anticorps monoclonaux (dénosumab, ipilimumab ) ou les vaccins peptidiques à ADN et de la famille de PROSTVAC-VF TRICOM. 28 Une autre limite de ces immunothérapies est l évaluation de la réponse tumorale. Classiquement, en oncologie, l appréciation de la réponse tumorale s appuie sur des mesures objectives cliniques (lorsqu il existe des lésions palpables) et morphologiques. Ces dernières reposent sur les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 38 basés sur la somme des diamètres des lésions cibles, critères adaptés aux chimiothérapies conventionnelles et sur ceux dérivés des critères RECIST mesurant la partie viable des lésions cibles, plus adaptés aux thérapies ciblées antiangiogéniques, appelés modified-recist. 39 Les difficultés rencontrées dans l appréciation de la réponse aux immunothérapies anticancéreuses sont liées à des profils de réponse nouveaux, propres à ces traitements et prenant en défaut les critères morphologiques classiques. En Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 22 mai 2013 1073 06_11_37197.indd 4 16.05.13 09:34

effet, outre les progressions manifestes, les maladies stables et les réponses franches retrouvées avec les immunothérapies, il est possible d observer des réponses après progression initiale des lésions connues ou après réponse des lésions connues et apparition concomitante de nouvelles lésions. Ce constat a abouti à l élaboration de critères morphologiques dérivés des critères RECIST, spécifiques aux immunothérapies, les irrc (immune-related Response Criteria). 40 De même et à l image de ce que l on peut observer avec les antiangiogéniques, il manque à l immunothérapie antitumorale des marqueurs prédictifs de réponse permettant de savoir avant même de prescrire ces traitements, quels patients en bénéficieront. 41 Ces biomarqueurs permettraient en outre d éviter des coûts de santé inutiles et surtout des toxicités non justifiées. Perspectives Les perspectives sont alléchantes car il s agit tout de même d associer une nouvelle classe thérapeutique à l arsenal antitumoral actuel, qui s est déjà enrichi lors de la dernière décennie des thérapies ciblées. Les données d efficacité commencent à s accumuler, à l image de ce qui est résumé ici pour le cancer de la prostate, avec des tolérances tout à fait acceptables en monothérapie à côté de ce qui peut être observé avec des chimiothérapies cytotoxiques. La question va rapidement se poser de chercher à améliorer ces premiers résultats encourageants en associant les immunothérapies disponibles entre elles ou avec une chimiothérapie, une hormonothérapie, une thérapie ciblée ou une radiothérapie. Le risque de ces approches combinées est la toxicité, à l image de ce qui a été observé avec les combinaisons de thérapies ciblées ou lors de l essai de phase 2 combinant le vaccin GVAX et le docétaxel, essai clos par excès de mortalité dans le bras expérimental. 33 Cependant, les rationnels biologiques pour de telles combinaisons, comme déjà énoncé ici pour la radiothérapie et l hormonothérapie, sont forts. 13,14 De nombreuses études de phases 1 et 2 sont en cours afin d apprécier la tolérance et l efficacité de ces approches combinées et les premiers résultats disponibles pour le cancer de la prostate sem blent satisfaisants en termes de toxicité pour des combinaisons radiothérapie/vaccin, 42 hormonothérapie/vaccin, 43 ipilimumab/ vaccin, 44,45 ipilimumab/radiothérapie, 23 entre autres. Des triples stratégies thérapeutiques sont également en cours de recrutement : inhibiteurs de checkpoints (CT-011 et anti- OX40)/cyclophosphamide et sipuleucel-t (NCT01420965) ou radiothérapie (NCT01303705). En parallèle à ces stratégies combinées, d autres voies de recherche visant à améliorer l efficacité antitumorale des immunothérapies sont explorées. Plus particulièrement en Suisse, à Lausanne, grâce à la collaboration entre l Institut Ludwig de recherche sur le cancer de l Université de Lausanne et le Département d oncologie du CHUV, un essai académique de vaccination personnalisée est actuellement mis en place pour les cancers prostatiques avancés localisés et métastatiques. Une autre approche innovante mise en place au CHUV de Lausanne est la vaccination par un vaccin à ARNm, CureVac (CV9104, RNActive). Ce vaccin code pour six TAA majeurs du cancer de la prostate : PSA, PAP, PSMA, PSCA, MUC-1 et STEAP1. Les résultats des phases 1-2a initiales sont favorables tant en tolérance qu en efficacité (76% d immunisation contre l un des TAA au moins). 46 conclusion Les stratégies d immunothérapie antitumorale vont probablement bouleverser le traitement du cancer de la prostate. Le pronostic de ce cancer, déjà révolutionné par les avancées thérapeutiques de ces dernières années, 7-9 devrait ainsi encore s améliorer dans la décennie à venir. Même si aucune immunothérapie cellulaire n est encore validée en Europe, l autorisation du sipuleucel-t, aux Etats-Unis, consacre des décennies de travaux de recherche dans ce domaine et ouvre la porte aux dizaines de vaccins et autres techniques de transfert adoptif actuellement en phase de développement clinique pour tout type de cancer. Les auteurs n ont déclaré aucun conflit d intérêt en relation avec cet article. > > > Implications pratiques Le cancer de la prostate réfractaire à la castration a bénéficié ces dernières années d avancées thérapeutiques majeures : hormonothérapie, chimiothérapie, radiothérapie Le cancer de la prostate est le premier cancer à avoir bénéficié d une autorisation de mise sur le marché pour une immunothérapie anticancéreuse : le sipuleucel-t Le sipuleucel-t a ouvert la voie à de nombreuses modalités d immunothérapie par anticorps monoclonaux, vaccinations ou transferts adoptifs en cours d évaluation clinique dans le cancer de la prostate Bibliographie 1 Jemal A, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011;61:69-90. 2 Bouchardy C, et al. Le cancer en Suisse, évolution de 1983 à 2007. OFS, NICER & SCCR 2011;14:1-92. 3 Walsh PC, et al. Localized prostate cancer. N Engl J Med 2007;357:2696-705. 4 Holmberg L, et al. 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