UNE CONCEPTION DES TRAITEMENTS DES CANCERS DE LA PROSTATE PRIS EN CHARGE DE 1989 A 2010 ---------------- LEURS RESULTATS

UNE CONCEPTION DES TRAITEMENTS DES CANCERS DE LA PROSTATE PRIS EN CHARGE DE 1989 A 2010 ---------------- LEURS RESULTATS Docteur Maurice DECLERCQ maj.declercq@gmail.com 992 av de la République F. 59700 MARCQ EN BAROEUL OCTOBRE 2013 Page 1 sur 84

UNE CONCEPTION DES TRAITEMENTS DES CANCERS DE LA PROSTATE PRIS EN CHARGE DE 1989 A 2010 ---------------- LEURS RESULTATS Documentation visible sur le site de l Association pour la Recherche en Pathologie Urologique (A.R.P.U) http://donnees-arpu.asso-web.com/ Docteur Maurice DECLERCQ maj.declercq@gmail.com 992 av de la République F. 59700 MARCQ EN BAROEUL OCTOBRE 2013 Page 2 sur 84

A- DONNEES D ENSEMBLE DES TRAITEMENTS DES CANCERS DE LA PROSTATE 1- Le schéma général de prise en charge du patient. 2- Les orientations thérapeutiques et leurs effets indésirables. 3- Les évolutions secondaires de la maladie. B- NOS RESULTATS DES TRAITEMENTS DES CANCERS DE LA PROSTATE 4- CEUX QU IL NE FAUDRAIT PLUS RENCONTRER Une conception de la prise en charge des patients victimes de métastases des cancers de la prostate. 5- CEUX QUI POUVAIENT ETRE VUS PLUS TOT Le traitement combiné des cancers de la prostate au stade loco régional T3 Nx M0. 6- CEUX QU IL FAUT DIAGNOSTIQUER Le cancer de la prostate au stade localisé T2 Nx M0. Page 3 sur 84

CLASSIFICATION TNM T tumeur primitive T1 T2 tumeur non palpable et non visible à l imagerie T1a 5% des copeaux T1b 5% des copeaux T1c découverte par biopsies tumeur limitée à la prostate (apex et capsule compris) T2a atteinte de la moitié d un lobe T2b atteinte d un lobe T2c atteinte des deux lobes prostatiques. T3 T extension au delà de la capsule T3a tumeur primitive T3b extension extra capsulaire extension aux vésicules séminales T4 extension aux organes adjacents (vessie, rectum ) N ganglions régionaux N0 N1 absence de métastases atteinte ganglionnaire régionale M métastases à distance M0 M1 absence de métastases à distance métastases à distance M1a ganglions non régionaux M1b Os M1c autres sites R reliquat tumoral R0 R1 R2 absence de marge marge positive microscopique (focale ou étendue) marge positive macroscopique PRECISION IMPORTANTE Afin de faciliter la lecture des tableaux récapitulatifs, dans la notion du «stade clinique», nous considérerons l aspect de l adénocarcinome après imagerie médicale. De ce fait, l ensemble des lésions d adénocarcinome intra prostatique sont regroupées sous la dénomination stade T2. Les lésions avec atteinte périprostatique Page sont 4 nommées sur 84 T3.

A- DONNEES D ENSEMBLE DES TRAITEMENTS DES CANCERS DE LA PROSTATE RESUME DU CHAPITRE Les traitements et leurs évolutions. La diversité des cancers de la prostate, aussi bien leur stade clinique que leur état cellulaire, explique les nombreuses thérapeutiques proposées jusqu aux associations des traitements médicamenteux, chirurgicaux et ionisants. Si l attitude est actuellement bien codifiée pour les stades localisés (T2), ils bénéficient néanmoins d une meilleure approche, efficacité minimum de morbidité. Les stades localement évolués (T3) ont peut être trouvé leur point d équilibre. Les études récentes renforcent l idée d une efficacité optimale pour la majorité des patients dans l association du traitement hormonal et de la radiothérapie. Toutefois la survenue de la maladie chez des patients de plus en plus jeunes pose parfois l opportunité d une prostatectomie de première intention notamment pour les «petits T3». En présence d une maladie généralisée, le praticien s attachera à proposer au patient un traitement bien sûr palliatif, mais où la notion d une relation qualité de vie quantité de vie prend toute son importance, sans méconnaître, après la prise en charge générale du patient, le traitement de l origine de la maladie. REFLEXION Ce qu il faudra mieux préciser : Les traitements sont encore actuellement en pleine mutation, passant du traitement hormonal à la chirurgie, par la radiothérapie externe à la curiethérapie ; avec, dans les maladies localisées, une chance majeure de rémission. Dans les Ca-P évolués, notre expérience indique que le pronostic a été nettement amélioré par l utilisation des traitements combinés ; et essentiellement la notion de Blocage Androgénique Maximal néo adjuvant à la radiothérapie. Page 5 sur 84

1- LE SCHEMA GENERAL DE PRISE EN CHARGE DU PATIENT A la fin des années 80, au début des années 90, les différentes publications, permettant d apprécier le bénéfice thérapeutique des patients porteurs d un cancer de la prostate, étaient essentiellement basées sur des données rétrospectives ; tandis qu à la fin des années 80 et dans les années 90, apparaissaient successivement : Une amélioration notable du diagnostic de la maladie par le dosage du PSA. Des améliorations thérapeutiques médicamenteuses modifiant complètement l hormonothérapie avec l apparition des analogues de la LH RH et des antiandrogènes. Une meilleure approche thérapeutique à la fois chirurgicale et radiothérapique par le perfectionnement des technologies. C est donc à partir de cet état, que nous avions envisagé en 1988 une étude à visée prospective : En regroupant des dossiers homogènes et complets associant dosage de la concentration du PSA total, biopsies prostatiques, scintigraphie osseuse, un scanner abdomino pelvien, et un suivi régulier des patients. Dans cet esprit, les dossiers des années antérieures à 1989, ainsi que ceux où manquait l une des données, ont été volontairement écartés de notre synthèse. Ainsi depuis janvier 1989, tous les patients se sont vus proposer : Un dosage initial du PSA TOTAL + un suivi biologique régulier + le PSA LIBRE (depuis 2001). Une échographie prostatique dont le but est surtout d avoir une estimation volumétrique de l ensemble prostatique. Elle ne retrouve que rarement le néoplasme alors en règle générale fort évolué. Un scanner abdomino pelvien + une I.R.M (depuis 1998) nettement plus précise dans la stadification clinique de la maladie. Une scintigraphie osseuse et éventuellement des clichés centrés sur les foyers suspects. Au besoin, un scanner pour les segments mobiles ou une I.R.M. pour les segments fixes. Un schéma thérapeutique de première intention basé sur la notion d un blocage androgénique maximal après bilan radiologique complet et la décision thérapeutique réfléchie avec le patient, son médecin, parfois sa famille. En outre, le PSA Total sera l élément dominant du suivi du patient. Dans notre expérience, et quel que soit le stade clinique initial ou la thérapeutique proposée, le patient en «rémission complète apparente» stabilisera le plus souvent «son» PSA entre 0 et 0,20. Page 6 sur 84

12 ans 1999 2010 ( Série depuis la réalisation de l IRM ) PSA TOTAL ET STADE CLINIQUE DU CANCER PROSTATIQUE APRES BILAN D EXTENSION (scanner et / ou IRM) 867 Patients PSA Stade clinique 2,5 2,5 4 4 10 10 20 20 50 > 50 T2 Nx M0 24 60 352 62 10 0 508 T3 Nx M0 0 7 125 100 53 4 289 M1a b 0 1 6 2 21 40 70 N Ca-P 24 68 483 164 84 44 867 Ca-P LOCALISE (T2 Nx M0) 100 % 88,2 % 72,9 % 37,8 % 11,9 % 0 % 58,6% 74,7 % Page 7 sur 84

2- LES ORIENTATIONS THERAPEUTIQUES ET LEURS EFFETS INDESIRABLES Les différentes opportunités thérapeutiques, souvent bien codifiées, seront envisagées en fonction du stade clinique de la maladie ; et surtout dans les lésions localisées ou supposées peu évoluées après une interprétation précise de l IRM. Nos préférences seront précisées sans méconnaître la possibilité de traitements combinés. 2-1 LES GRANDS AXES THERAPEUTIQUES COMPORTENT : Le blocage androgénique maximal (analogues de la LH RH, anti androgène pur, anti enzyme). - Le blocage androgénique maximal a pour but la privation androgénique aussi complète que possible ; contrôlée par le dosage de la Testostérone circulante, même si son principe actif dans la cellule prostatique est le Dihydrotestostérone (DHT) que l on ne peut doser. - L essentiel de la testostérone provient des testicules (environ 80 85%). Elle agit directement sur la prostate ; et sera neutralisée : soit par la castration chirurgicale (jusque dans les années 90) soit actuellement par les analogues agonistes de la LH RH (ELIGARD, ENANTONE, DECAPEPTYL ) ou analogues antagonistes (FIRMAGON). - Les androgènes surrénaliens (DHEA) sont également actifs sur le tissu prostatique. Ils seront neutralisés par : les anti-androgènes stéroïdiens (ANDROCUR) ou surtout non stéroïdiens tels que : le BICALUTAMIDE (CASODEX, ORMANDYL), le plus utilisé en raison d un minimum d effets secondaires ; ou encore le FLUTAMIDE (EULEXINE) ou le NILUTAMIDE (ANANDRON). - Enfin un reliquat androgénique intra cellulaire peut être contrôlé en diminuant l activité du récepteur par les inhibiteurs de la 5 α réductase : o 5 α 1 : FINASTERIDE (CHIBROPROSCAR) o ou mieux car plus complet 5 α 1 et 5 α 2 le DUTASTERIDE (AVODART). Page 8 sur 84

SCHEMA SIMPLIFIE DU BLOCAGE ANDROGENIQUE HYPOPHYSE LH RH 1 Action des analogues TESTICULES SURRENALE Testostérone DHEA 2 Action des anti-androgènes PROSTATE Testostérone DHT 3 Action des anti-enzymes Page 9 sur 84

La prostatectomie totale, élargie aux vésicules séminales ; et au moins à un curage ilio obturateur. - La prostatectomie totale s est faite pendant longtemps par abord chirurgical classique ; avec au fil des années des améliorations techniques : soit par laparotomie médiane ; ou mieux par une incision transversale suspubienne d environ 15cm, sur un patient en léger pro-clive pour une bonne visualisation de la région rétro pubienne. - Elle pratique l exérèse en bloc de la prostate ; après, si possible, avoir libéré les axes vasculo-nerveux accolés à la partie postéro externe droite et gauche de la prostate et des vésicules séminales (voie de propagation précoce de la maladie). L intervention est complétée, selon les cas, au moins d un curage ilio obturateur bilatéral, pouvant au besoin s étendre aux axes iliaques. Citons pour mémoire la voie périnéale, peu utilisée ; et souvent source d incontinence. Les techniques modernes ont conduit bon nombre de praticiens à privilégier les actes de coelio chirurgie, parfois robot-assistés, dont les résultats font débat. La radiothérapie externe associant le champ pelvien sur les axes iliaques et le surdosage prostatique. Et ces dernières années la curiethérapie (depuis 2002) NB : l ABLATHERM ne fait pas encore partie de notre arsenal dans les périodes considérées. La décision thérapeutique doit être objective en prenant en compte, outre le bilan complet du patient déjà précisé, les notions de quantité de vie et de qualité de vie. Très ou trop schématiquement : Un sujet jeune, présentant une tumeur localisée (T1 T2) ou encore une tumeur T3 peu étendue ou «petit T3», justifiera d une prostatectomie totale dans un but curateur de la maladie. Un sujet âgé, ou un bilan évoquant un contexte clinique particulier et notamment cardiovasculaire, nous orientera vers une stratégie prudente par un blocage androgénique ; le plus souvent complété d une irradiation prostatique. Une tumeur d extension extra capsulaire, notamment vers l espace prostato-vésico-rectal (T3 d évolution localement étendue), nous orientera vers une radiothérapie externe associée au blocage androgénique prolongé. Page 10 sur 84

2-2 LES EFFETS INDESIRABLES. Les «complications» (tout au moins les effets indésirables) des traitements proposés ne doivent pas être méconnues ; et le patient en sera informé : Les effets indésirables de l HORMONOTHERAPIE. Les effets précoces inévitables : Des agonistes ou antagonistes de la LH RH : - Les troubles vasomoteurs (bouffées de chaleur) par vaso dilatation périphérique chez la grande majorité des patients, dont la tolérance est variable et peut altérer la qualité de vie. En cas de nécessité les progestatifs ont une efficacité réelle. - Les troubles sexuels, associant altération de la libido et dysfonction érectile, peuvent faire discuter d un traitement intermittent sans méconnaître alors le risque de réévolution de la maladie. - L anémie est fréquente et surtout précoce. Elle altère, par la fatigue qu elle génère, la qualité de vie. Sa correction biologique est parfois nécessaire (EPO). Des anti androgènes - La gynécomastie, parfois douloureuse, mais qui répond bien au traitement local (OSMOGEL voire TAMOXIFENE) Les effets secondaires plus tardifs. - L ostéopénie parfois précoce peut conduire à un risque fractuaire, en principe après 5 à 10 ans de traitement hormonal. Outre l activité physique indispensable, on peut assurer un apport calcique et en vitamines D (D3). Chez la personne d un certain âge ou sous traitement prolongé, la situation sera précisée par une densitométrie osseuse. - Le syndrome métabolique est fréquent ; et se caractérise par une augmentation de la glycémie et de l hémoglobine glyquée. Il existe une diminution de la masse maigre (muscles ce qui accentue la fatigue physique) et une augmentation de la masse grasse : Cette combinaison entraînant une prise de poids de 8% ; et se traduisant par une augmentation d environ 10% du cholestérol total et HDL ainsi que des triglycérides. - Un impact psychologique est bien sûr possible lié à la maladie ou au traitement (?) ; mais aussi des troubles cognitifs avec modification de l attention, voire des troubles de la mémoire. Page 11 sur 84

Les effets indésirables de LA PROSTATECTOMIE TOTALE. La dysfonction érectile dans 50 à 80% des cas (selon l âge et l état initial du patient) qui fera l objet d une prise en charge adaptée : o soit par les médications orales si les bandelettes vasculo-nerveuses ont été respectées mais moyennement efficaces : TADALAFIL (CIALIS 20), VARDENAFIL (LEVITRA) ou le classique SILDENAFIL (VIAGRA) o soit par les auto injections de Prostaglandines à dose progressive pour rechercher le seuil d efficacité ALPROSTADIL (EDEX 10 ou 20, ou CAVERJECT). Les fuites urinaires à l effort, fréquentes mais peu gênantes chez 20% à 30% des opérés régressent le plus souvent par une kinésithérapie périnéale post opératoire. En cas de persistance, elles feront l objet de coquilles absorbantes de clip de la verge. Par contre une incontinence sévère (< 3% des opérés) peut nécessiter une correction chirurgicale par bandelette sous urêtrale ou sphincter artificiel. Une sténose de l anastomose : 1% des cas ; traitée par incision endoscopique. Les effets indésirables de LA RADIOTHERAPIE EXTERNE. La dysfonction érectile dans 38% des cas à 3 ans (effet retardé de la sclérose pelvienne). Les troubles du transit colique dans 25% des cas, le plus souvent transitoires ; ou rectorragies (40% à 5 ans CHOE KS, CHICAGO, ASTRO 2007 # 2201). La cystite radique avec hématurie dans 20% des cas. Sans oublier les phénomènes hémorragiques dont l étiologie est confirmée par l histopathologie, jusqu à 8 ans après la thérapeutique dans notre série ; mais volontiers chez les patients sous anti agrégants plaquettaires. Les fuites urinaires à l effort par sclérose sphinctérienne. Possibilité de sténose urêtrale. Les effets indésirables de LA CURIETHERAPIE. Cystite et rectite, transitoires. Dysfonction érectile à distance du traitement (d apparition secondaire au-delà de 18 mois?). Sténoses urêtrales dans 20% des cas, 12 à 36 mois après le traitement (SULLIVAN, MELBOURNE, AUSTRALIE, ASTRO 2007 # 2251). Page 12 sur 84

3- LES EVOLUTIONS SECONDAIRES DE LA MALADIE A distance du «traitement proposé», les ré-évolutions biochimiques du PSA conduisent à craindre, à rechercher sans toujours retrouver une cible à traiter, un «échappement tumoral» au traitement. Soit à partir du foyer prostatique primitif (TR ± Biopsies). Soit le plus souvent à partir de localisations ganglionnaires secondaires, ilio obturatrices, iliaques primitives ou lombo aortiques (scanner et IRM). Soit par la généralisation sourde de la maladie (os, poumon, foie ). Ce qui induira un traitement de «deuxième ligne» : Par hormono-radiothérapie après prostatectomie. Par blocage androgénique après radiothérapie. Par «manipulations hormonales» dans les lésions étendues ou à distance (ANDROCUR, ESTRACYT, DISTILBENE, radiothérapie localisée). Sans oublier les thérapeutiques adjuvantes lors de localisations osseuses (CLASTOBAN, LYTOS, ZOMETA) ; ou les traitements essentiellement antalgiques des métastases osseuses douloureuses par le strontium radioactif. La phase d hormono-résistance bénéficiera de l apport des chimiothérapies à visée prostatique : DOCETAXEL (TAXOTERE), ou plus récemment CABAZITAXEL (JUVTANA) ; voire «ensuite» par l ABIRATERONE (ZYTIGA), ou à venir par le MDV 3100. Enfin, mentionnons les gestes de rattrapages des lésions évoluées, d emblée ou secondairement, nécessitant une résection endoscopique lors d une compression urêtrale ; la mise en place d endoprothèses urétérales temporaires ou durables ; ou bien sûr les différentes possibilités techniques en fonction des cas particuliers. NE PAS OUBLIER : Il semble exister 2 périodes «critiques» de réévolution pour les CaP que l on espérait guéris : Ces périodes d échappement (?) se situant 2 à 3 ans ; puis 5 à 7 ans après la prise en charge thérapeutique des patients «T2». Tandis que notre suivi voit apparaître des récidives «biologiques» 13-16 ans après la prise en charge initiale des maladies au stade T3. Ceci pose d ailleurs le problème du délai pré-thérapeutique de la maladie : - qui nous semble en fait une donnée extrêmement variable ; - et qui ne fait qu amplifier la nécessité d un diagnostic précoce de la maladie ; et surtout le besoin d un suivi attentif et durable de la biologie (PSA). Page 13 sur 84

L EVOLUTION DES RESULTATS DES TRAITEMENTS. Avant d envisager nos résultats actuels des thérapeutiques, par stade clinique, il est intéressant de se pencher rapidement sur l évolution dans le temps des traitements que chaque génération de praticiens croit la meilleure. Ainsi, un travail des années 60, époque du DISTILBENE, avait montré l effet très relatif de la thérapeutique sur la survie, limitée à 29% des patients à 5 ans et 16% à 7 ans. En parallèle, les traitements des années 90 évoqués précédemment, et dans notre série toujours associés à un blocage androgénique néo adjuvant au traitement de fond de la maladie, retrouvent une survie globale tous stades ou traitements confondus : 81,9% de survie à 5 ans (72,6% à 7 ans) 66,2% de survie à 10 ans Chacun attribuera ces progrès, à son approche de la médecine. Il est bien entendu nécessaire de relativiser ces chiffres en fonction du stade clinique initial lors de la prise en charge du patient ; et nous rapportons dans les tableaux ci joints les données de la littérature auxquelles nous comparons notre expérience. Comme nous le verrons en étudiant la stratégie thérapeutique de chaque groupe de cas cliniques, nous privilégions les traitements combinés aux «monothérapies» pour présenter actuellement chez les patients que nous avons suivis : Dans les stades T2 Nx M0 99,7% de survie spécifique au delà de 5 ans, et 99,3% au delà de 10 ans. Dans les stades T3 NxM0 97,8% de survie spécifique au delà de 5 ans, et 89,2% au delà de 10 ans (survie globale 67,6%). Dans les stades M1a M1b 57% de survie spécifique au delà de 5 ans, et 25% au delà de 10 ans. NOUS PENSONS AVOIR RENDU SERVICE A NOS PATIENTS. Page 14 sur 84

151 SUIVI de 151 patients Après Ca-P de 1961 à 1965 Les patients du DISTILBENE : Le traitement des années 60. 101 86 66 51 44 24 survie globale 43,7 % 29 % 16 % 3 ans 5 ans 7 ans WEMEAU L., MAZEMAN E., DELHAY J. BLANCKAERT J., DECLERCQ M. Lille Chir. 1972 ; 27 ; n 2 3 SURVIE GLOBALE AU DELA DE 10 ANS DE 398 PATIENTS Période 01 1989 / 12 2002 Les traitements des années 90 / 2000. 402 357 330 292 266 88,8 % 82,1 % 72,6 % 66,2 % 3 ans 5 ans 7 ans 10 ans Page 15 sur 84

SURVIE GLOBALE ET SPECIFIQUE SELON LE STADE CLINIQUE Période 1989 2007 Période 1989 2002 STADE LOCALISE T2 NX M0 STADE LOCO REGIONAL T3 NX M0 STADE METASTATIQUE M1a - M1b TOUS STADES CONFONDUS AU DELA DE 5 ANS Survie globale / spécifique Littérature Notre série 84 / 92 % 93,1 / 99,7 % 438 patients 50 / 78 % 86,8 / 97,8 % 312 patients 20 / 30 % 53,9 / 57 % 128 patients 85,2 / 92,7 % 878 patients AU DELA DE 10 ANS Survie globale / spécifique Littérature Notre série 70 / 90 % 81,4 / 99,3% 191 patients 40 / 60% 67,4 / 89,2 % 136 patients - 24,0 / 25,0 % 75 patients 66,2 / 80,4 % 402 patients Page 16 sur 84

LE DEVENIR CONNU A 10 ANS DES Ca-P PRIS EN CHARGE ENTRE 1989 ET 2002 T 2 T 3 M 1b T N. PATIENTS 191 136 75 402 DC par Ca-P 1 (ttt horm. Seul) 11 53 65 16,3% DC hors Ca-P 34 33 4 71 Causes du DC - Age (PSA normal) - pb cardiovasculaire - autres Ca hémopathies 7 11 12 5 15 13 2-2 14 26 27 dont : cerveau poumon digestif vessie / rein myélome leucémie mélanome - 2 5 3 1 1-1 3 5 3 - - 1-1 - - - 1-1 6 10 6 1 2 1 - diabète - neurologique - autolyse 1 2 1 - - - - - - 1 2 1 Survie globale Survie spécifique 156/191 81,7% 156/157 99,4% 92/136 67,6% 92/103 89,2% 18/75 24% 18/71 25% 266/402 66,2% 266/331 80,4% Page 17 sur 84

DU BON SENS CLINIQUE AU RESULTAT THERAPEUTIQUE.. UN BON TRAITEMENT DEPEND D UN BON DIAGNOSTIC. UN BON RESULTAT THERAPEUTIQUE DEPEND D UN BON TRAITEMENT. Page 18 sur 84

B- NOS RESULTATS DES TRAITEMENTS DES CANCERS DE LA PROSTATE 4- CEUX QU IL NE FAUDRAIT PLUS RENCONTRER Les Ca-P métastatiques (M) 5- CEUX QUI POUVAIENT ETRE VUS PLUS TOT Les Ca-P péri prostatiques (T3) 6- CEUX QU IL FAUT DIAGNOSTIQUER Les cancers localisés (T2) Page 19 sur 84

4- LES CANCERS PROSTATIQUES QU IL NE FAUDRAIT PLUS RENCONTRER LORS D UN PREMIER BILAN LES CANCERS METASTATIQUES M1b Page 20 sur 84

Jusque dans la fin des années 90, les Ca-P métastatiques concernaient l essentiel des Ca-P avec métastases osseuses (M1b) ; avant l identification plus précise des lésions ganglionnaires, notamment iliaques, classées dès lors M1a. Notre recrutement avant l an 2000 concerne donc dans le chapitre les stades avec métastases osseuses ; même si quelques patients «classés T 3» auraient été par la suite rattachés au stade de maladie généralisée : PSA >50, M1a, M1b (voir chapitre concernant les T3). Si les métastases osseuses sont rares, mais «pas impossibles» lorsque le PSA est peu élevé (7 patients / 575 avec un PSA <10 soit 1,2% et 2 patients / 164 avec un PSA de 10 à 20 soit également 1,2%) leur fréquence s accentue rapidement au delà de 20ng/ml avec dans notre série : 21 patients / 84 soit 25% pour un PSA compris entre 20 et 50ng/ml 40 patients / 44 soit 91% pour un PSA supérieur à 50ng/ml. Leur diagnostic, parfois caractéristique en scintigraphie osseuse, sera confirmé : soit par le scanner sur les segments osseux mobiles (les côtes) soit par l IRM centrée sur les segments osseux fixes (vertèbres, bassin). Page 21 sur 84

UNE CONCEPTION DE LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS VICTIMES DE METASTASES DES Ca-P LE TRAITEMENT DES CANCERS DE LA PROSTATE METASTASES PAR BLOCAGE ANDROGENIQUE MAXIMAL ET RADIOTHERAPIE ADJUVANTE SUR LE FOYER PRIMITIF. NOS RESULTATS RESUME Le but et l intérêt du travail est de tenter d évaluer le bénéfice substantiel retiré par les patients de l association d un blocage androgénique maximal à la radiothérapie dans le cancer de la prostate (Ca-P) métastasé (M1b). A la lumière d une première expérience réalisée dans les années 80 85, une étude prospective a été entamée en fin d année 1988, à la faveur d une «banalisation du PSA», pour aboutir en 2012 à une étude de dossiers complets sur la période 1989 2007 avec un recul d au moins 5 ans pour juger de l éventuel bénéfice thérapeutique. Ces résultats sont comparés : Au traitement conventionnel par hormonothérapie seule avec un pourcentage de survie d environ 20 à 30% à 5 ans. A l ensemble de notre série (128 patients sur cette période) avec 57% de survie spécifique à 5 ans. Toutefois les patients ayant bénéficié d un blocage androgénique maximal, avec réponse tumorale à l hormonothérapie, puis d une radiothérapie sur le foyer primitif (101 dossiers) fait ressortir une survie spécifique à 5 ans de 65 patients (65/95 : 68,4% - voir tableau). NE LES ABANDONNEZ PAS A UN SEUL TRAITEMENT HORMONAL DONT L INEFICACITE A MOYEN TERME EST CONNUE. Page 22 sur 84

1 LA PRISE EN CHARGE DU PATIENT METASTATIQUE LE CONTEXTE DES Ca-P METASTASES. L ensemble de la littérature s accorde pour admettre un pronostic différent selon l existence ou non de métastases osseuses associées au cancer de la prostate. Il est admis, et nous ne chercherons pas à le démontrer, que l hormonothérapie seule a un effet neutralisant des tumeurs prostatiques et/ou de leurs métastases de façon très temporaire : 1 à 4 ans selon le stade initial de la maladie. Et de ce fait, le traitement de ces cancers de la prostate ne peut se concevoir qu en essayant de combiner les possibilités thérapeutiques. Malgré cette évidence et un peu contre toute logique, les cancers de la prostate associés à des métastases osseuses au moment du diagnostic ne faisaient l objet que d un traitement purement hormonal. L Urologue était conforté en cela non seulement par les conférences de consensus, mais aussi par les références médicales opposables (référence 43.4) qui, au moins jusque fin 1998, donnaient bonne conscience pour «se décharger» ainsi de toute prise en charge réelle du patient en difficulté. LE CONCEPT DE LA THERAPEUTIQUE Cette «incohérence» nous a toujours intrigué conduisant à tenter de prendre le problème sous un autre angle ; à constater que, dans certains cas non négligeables, le cancer de la prostate et ses métastases régressaient objectivement (cliniquement, biologiquement et radiologiquement) sous l effet d une hormonothérapie. Et la question s est posée de savoir s il n était pas à ce moment là opportun d éradiquer le foyer primitif dans l espoir d une neutralisation durable des lésions secondaires (?). Cette rémission apparente de la maladie apportait ainsi au patient : au moins dans le court terme, et immédiatement, non seulement une certaine qualité de vie; mais à moyen terme, une quantité de vie dont nous avons pu, au travers de notre clientèle, apprécier l importance à la fois pour l intéressé et son entourage. Une première approche un peu erratique ou occasionnelle avait commencé vers 1980 1985 à l instigation d amis radiothérapeutes. A partir de quelques cas, cette stratégie, qui semblait «intéressante», s est progressivement développée ; tandis qu en parallèle l apport d un diagnostic plus précis, grâce au dosage de l antigène prostatique, a réactivé notre intérêt pour entreprendre une étude prospective commencée courant 1988. Dès lors, notre conviction a été qu il fallait donner au patient un maximum de chances thérapeutiques. Page 23 sur 84

Et, si le blocage androgénique maximal (analogues de la LH RH ou pulpectomie et anti androgènes non stéroïdiens) entraîne une régression voire une rémission apparente de la maladie : Pourquoi ne pas accentuer la thérapeutique en prenant le prétexte d une maladie peut-être redevenue loco régionale (??) ; Ou, en espérant une efficacité prolongée de l hormonothérapie sur les lésions osseuses secondaires, pourquoi ne pas compléter dès lors le traitement de la lésion primitive par une radiothérapie pelvienne, puis centrée sur la loge prostatique, dans l idée d enrayer la diffusion métastatique à partir d un foyer initial (?). Bien entendu, et nous y insistons, cette stratégie n a tout d abord été envisagée que s il existait une réponse tumorale et précise à l hormonothérapie ; avec, comme confirmation, les données de la clinique, du bilan biologique (PSA) et les données radiologiques. Toutefois, rapidement devant nos premiers résultats, nous avons été amenés à tenter de généraliser cette stratégie. 2 L EXPERIENCE PERSONNELLE Il est d ailleurs intéressant de noter que des études publiées par d autres se sont penchées sur ce problème. Et notamment un groupe de travail, dirigé par LACHAND (progrès en Urologie 1997 ; 7 : 254 258), a semble-t-il bien ciblé les difficultés de l orientation thérapeutique en rappelant d ailleurs l association dans une masse tumorale de clones cellulaires hormonodépendants, et de clones cellulaires hormono-résistants dont l importance pourrait aller croissante en fonction de l importance de la tumeur aussi bien que dans ses métastases. D ailleurs dans sa conclusion d une étude portant sur 71 dossiers suivis pour un cancer prostatique avec métastases osseuses, avec une survie de 28% à 5 ans, il pose très précisément la question de savoir si dans certains cas : «il serait logique d associer au traitement hormonal un traitement spécifique de la tumeur primitive, radiothérapie par exemple.» NOS RESULTATS, UN REEL BENEFICE? Nous apportons ainsi notre contribution à cette perspective avec : un recul de quelques années un suivi régulier des patients et de leur bilan une synthèse sur une période avec un recul de 5 ans ; mais aussi de 10 ans pour les premiers dossiers Pour tenter d en dégager quelques idées d orientation thérapeutique, avec bien entendu toute la modestie qu entoure un travail limité dans son recrutement ; et qui Page 24 sur 84

méritera non seulement d être complété à notre niveau, mais aussi d être contrôlé par d autres équipes. Sur 128 patients suivis au delà de 5 ans, et présentant initialement des métastases essentiellement osseuses, notre série fait état : De 38,8% de survie globale avec rémission apparente de la maladie tous patients confondus ; et quelque soit l orientation thérapeutique adoptée d emblée (hormonothérapie seule ou blocage androgénique maximal associé à la radiothérapie). Mais surtout 53,9% de survie globale à 5 ans ; et 57% de survie spécifique si on inclut les patients présentant une ré-évolution biologique, au moins transitoire, dont on sait qu elle peut être contrôlée plusieurs mois ou années par les modifications thérapeutiques possibles (reprise d anti androgènes stéroïdiens, oestrogénothérapie, chimiothérapie ). D ailleurs, si on isole de cette série les patients qui n ont bénéficié que d une hormonothérapie seule (27 patients), une série de 101 patients a donc bénéficié de l association du blocage androgénique maximal et d une radiothérapie pelvienne avec 65 patients en vie à 5 ans (survie spécifique «68,4%») dont 20 présentant à cette époque une ré-évolution au moins biologique de la maladie (survie spécifique sans ré-évolution biologique 45/95 : 47,4%). Les échappements à la thérapeutique bénéficient actuellement, au moins de façon temporaire : Tout d abord de différentes manipulations hormonales (ANDROCUR, ESTRACYT, DISTILBENE) Et surtout de l apport des nouvelles chimiothérapies (DOCETAXEL puis récemment CABAZITAXEL) puis d autres possibilités thérapeutiques telles que l ABIRATERONE lors d échappements biologiques. Nous ne souhaitons tirer aucune conclusion hâtive de cette courte série, mais simplement en rapporter les faits. Nous avons le sentiment que la radiothérapie adjuvante à l hormonothérapie par blocage androgénique maximal apporte non seulement une meilleure qualité de vie au patient, mais surtout une meilleure quantité de vie. Page 25 sur 84

LE DEVENIR DE NOS PATIENTS AU-DELA DE 10 ANS. Nous apportons de plus à votre réflexion une série de 75 patients dont le suivi est connu au-delà de 10 ans : Si pendant cette période les décès par Ca-P sont nombreux (53), nous observons une survie spécifique à 10 ans de 25% (18/71). Nous avons désormais la conviction d avoir rendu service à ces patients qui, sans aucun doute, bénéficieront ensuite des avancées thérapeutiques modernes en cas de réévolution de la maladie. AVEC BEAUCOUP D ESPOIR POUR CES PATIENTS EN DIFFICULTE. Page 26 sur 84

SUIVI AU DELA DE 5 ANS DE 128 PATIENTS TRAITES DE JANVIER 1989 à DECEMBRE 2007 AU STADE (M1a) M1b RESULTATS GLOBAUX 128 12 Ca-P 1 Ca Gastr. 22 Ca-P 115 1 Ca Côlon 1 Lymphome 6 Ca-P 91 1 inf 8 Ca-P 84 1 inf 1 neuro 4 Ca-P 74 1 an. Ao. 69 (47+22E) 3 ans 5 ans 52 DC par Ca-P (dont 40 à 3 ans) 7 DC autres causes : 1 Ca gastrique (1 an) 1 Ca Côlon (2 ans) 2 infarctus (3 ans et 4 ans) 1 Anévrisme Aorte abdominale (4 ans) 1 Lymphome (2 ans) 1 Neurologique E = échappement biologique Survie globale 69 / 128 53,9 % Survie spécifique 69 / 121 57,0 % Rémission spécifique sans révolution biologique 47 / 121 38,8 % Page 27 sur 84

RESULTATS SELON LA THERAPEUTIQUE Au stade (M1a) M1b TRAITEMENT PAR BAM + RT : 100 dossiers 101 2 Ca-P 99 17 Ca-P 1 Ca Côlon 1 Lymphome 80 3 Ca-P inf 76 6 Ca-P inf neuro 68 2 Ca-P rupture An Ao. 65 (45+ 20 E) 1 2 3 4 5 30 DC par Ca-P Survie spécifique totale 65/95 : 68,4% 6 autres causes DC : 2 infarctus 1 rupture anévrisme aortique 1 Ca Côlon 1 lymphome Survie spécifique à 5 ans sans récidive 1 neurologique biologique 45/95 : 47,4% Page 28 sur 84

TRAITEMENT HORMONAL SEUL : Patients en début d étude, ou avec état général précaire, ou absence de réponse au BAM ou refus RT. 27 dossiers. Stratégie abandonnée. 27 10 Ca-P Ca Gast 16 5 Ca-P 11 3 Ca-P 8 2 Ca-P 6 2 Ca-P 4 (2 + 2 E) 1 2 3 4 5 22 DC par Ca-P Survie spécifique 4/27 14,8% 1 DC par Ca gastrique 4 survies au delà de 5 ans (dont 2 échappements biologiques) Page 29 sur 84

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LES Ca-P D EMBLEE METASTATIQUES M1b SURVIE DES PATIENTS SELON LE TRAITEMENT PROPOSE RECOMMANDATIONS OFFICIELLES RECUL 5 ANS RECUL 10 ANS Blocage androgénique seul 25 % BA + TAXOTERE EN COURS D EVALUATION Survie spécifique Série MD N. dossiers Période 1989-2006 Recul 5 ans 127 patients Période 1989-2001 Recul 10 ans 75 patients Blocage androgénique maximal associé à la radiothérapie sur le foyer primitif 68 % * N: 100 25 % ** Traitement hormonal seul (cas anciens ou d emblée péjoratifs) N : 27 10 % * survie globale 64% (6 DC autres causes) ** survie globale 24% (4 DC autres causes) Parmi les «128» Ca-P (M1) un cas rare parmi d autres, ou «un exemple concret». Page 31 sur 84

FALLAIT-IL «S EN OCCUPER»?... POURQUOI PAS? VAN René réf. : 56.2000 76 ans Bilan sanguin d une altération de l état général (amaigrissement de 6 kg ) PSA confirmé 8235 (fallait-il le faire compte tenu de l âge?). BP : Gleason 3+3/6 > T3 Nx M1b OSTEOCANCEROSE DIFFUSE QUE FAUT-IL FAIRE? Nous proposons un blocage androgénique complet. PSA 3 mois 18,99 6 mois 2,39 QUE PROPOSER ALORS Dans notre logique, une radiothérapie pelvienne, puis «des manipulations hormonales». PSA 1 an 0,6 puis 2,60 ST 52 PSA 0,60 (juin 2002) PSA 2 ans 0,75 puis 1,12 ESTRACYT / DISTILBENE PSA 1,11 (mai 2003) PSA 3 ans 2,35 puis 3,78 ANDROCUR 100x4 PSA 1,30 (janvier 2004) PSA 4 ans 1,46 puis 2,36 CASODEX 150mg en continu PSA 5 ans 0,08 scintigraphie «subnormale» ; petite lésion fémur gauche PSA 7 ans 0,08 DECES PAR LEUCEMIE. 84 ans (2008) QU AURIEZ-VOUS FAIT? QUE FALLAIT-IL FAIRE? Page 32 sur 84

LES CANCERS METASTATIQUES. FALLAIT-IL LES IGNORER? DES TRAITEMENTS HORS PROTOCOLES PARFOIS LOURDS NOUS PENSONS TOUTEFOIS LEUR AVOIR RENDU SERVICE. Page 33 sur 84

5- LES CANCERS PROSTATIQUES QUI POUVAIENT ETRE VUS PLUS TOT LES CANCERS PERI PROSTATIQUES SANS ATTEINTE METASTATIQUES DECELABLES T3 Nx M0 Page 34 sur 84

LES TRAITEMENTS COMBINES DES CANCERS DE LA PROSTATE AU STADE LOCO REGIONAL T3 Nx M0 (BAM prolongé et Radiothérapie) NOS RESULTATS. RESUME Les stades T3! Un sujet longtemps controversé, peut être spécialiste dépendant, où le bon sens médical prend toute son importance. Après quelques tâtonnements, déçus des traitements «classiques» de l époque, nous avons adopté dès 1978 une stratégie, alors empirique ou peut être basée sur le bon sens, associant l hormonothérapie (oestrogénothérapie) et la radiothérapie. Les résultats nous étonnaient pour conduire à proposer couramment, et plus encore à partir de 1988 grâce à l avènement des analogues et des anti androgènes, une stratégie de blocage androgénique prolongé, voire continu, associé à la radiothérapie de nécessité, pour optimiser les résultats sur la base de la notion de quantité de vie. Précisons toutefois que notre expérience, et surtout le rajeunissement de notre clientèle, nous conduisent à partir de 2003, dans l espoir d une rémission durable, à parfois proposer une prostatectomie totale pour les «T3 débutants». Nous aimerions connaître les résultats à long terme d autres protocoles. Page 35 sur 84

1 LA PRISE EN CHARGE DU PATIENT «T3» LEUR CONTEXTE Le cancer prostatique localement avancé selon la terminologie officielle, ou tout simplement le cancer prostatique avec atteinte périprostatique mais sans localisations secondaires décelables, manque de repères précis bibliographiques dans l idée encore vraie il y a quelques années où : Bien des chirurgiens cherchaient avant tout à opérer les malades porteurs d un cancer de la prostate. D autres, radiothérapeutes incitaient vers la radiothérapie isolée. L un et l autre oubliant souvent les bienfaits de l hormonothérapie adjuvante. LE CONCEPT THERAPEUTIQUE. Dès avant les années 80, les séries américaines attestaient de l apport de la radiothérapie dans la survie potentielle des patients porteurs du cancer de la prostate ; et à une époque où le Distilbène était encore bien souvent considéré comme le seul traitement possible de la maladie. En Europe et notamment en France, jusqu aux alentours de l an 2000, la plupart des patients ont été traités par radiothérapie exclusive ; tandis que depuis, sous l influence de BOLLA (Grenoble), les praticiens se sont orientés vers l association de la radiothérapie et du blocage androgénique dont le protocole reste toutefois à définir listant actuellement : L hormonothérapie courte (6 mois) L hormonothérapie longue (3 ans) Alors que d autres équipes proposent une hormonothérapie prolongée (PILEPICH Californie) ou d au moins 6 ans (SOUHAMI Montréal). Page 36 sur 84

L EXPERIENCE PERSONNELLE. A partir de ces concepts, et à la lumière des différentes publications d ailleurs parfois contradictoires, nous avons acquis la conviction de la nécessité d une prise en charge complète de la maladie : En donnant au patient un maximum de chances à partir des données connues de l évolution naturelle de la tumeur (sans et sous traitement hormonal), et des possibilités thérapeutiques actuelles. A partir de l année 1988, nous avons entrepris un travail prospectif basé sur les notions : D une fonte tumorale initiale de la maladie, sous traitement hormonal néo-adjuvant (2 à 3 mois avant la radiothérapie) : Dans le but de minorer le volume tumoral pour réduire le volume cible, et optimiser la radiothérapie. D un traitement complémentaire par radiothérapie : Dans le but d un traitement que l on voudrait curateur. En fait, nous avions déjà entrepris cette stratégie thérapeutique dès 1978, par l association du DISTILBENE et de la radiothérapie, dans un premier cas qui semblait d emblée dépassé. La rémission a été durable : Le patient suivi 17 ans (observation FAU Maurice mars 1978). D autres patients, de plus en plus fréquents, avaient dès lors suivi le même schéma thérapeutique. Nous pensons qu un traitement hormonal, commencé 2 à 3 mois avant le début de la radiothérapie, constitue les conditions idéales à un possible traitement curateur. Ainsi, nous nous sommes orientés vers une stratégie thérapeutique associant ou faisant succéder : Un blocage androgénique maximal (BAM) jusqu à «neutralisation lésionnelle» : Caractérisée par un dosage de l antigène prostatique (PSA) inférieur à 0,20 après en moyenne 3 mois de traitement. Une radiothérapie pelvienne centrée sur le foyer primitif jusqu à une dose actuelle de 73,5 grays. Le BAM est poursuivi pendant la radiothérapie et, dans ces stades cliniques T3 : Pendant un minimum de 5 à 6 ans pour un Gleason 7; Tandis que notre interrogation se poursuit sur la durée du traitement pour les Gleason 7 (4+3) et > 7 ; traitement poursuivi 10 ans.... Une ré-évolution biochimique de la maladie se verra parfois dans les mois ou années suivant l arrêt thérapeutique (non quantifié actuellement) ; et conduire à une reprise du Page 37 sur 84

blocage androgénique pour un minimum de 3 ans, constamment efficace au moins temporairement dans notre série. NOUS AVONS ETE EXTREMEMENT CONFORTES DANS NOTRE PROTOCOLE PAR LA PUBLICATION DE L EQUIPE DE PILEPICH (UNIVERSITES DE CALIFORNIE ET PENSYLVANIE). Nous vous recommandons la lecture de la publication de M. V. PILEPICH and Col (Universités de CALIFORNIE et PENSYLVANIE entre autre) : Suppression androgénique en traitement adjuvant à la radiothérapie. Résultats à long terme de l essai de phase III RTOG 85-31. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005 ; 61 (5) : 1285-90 qui rejoint notre expérience entreprise en 1978 ; et qui précise : Dans le paragraphie DISCUSSION: on peut considérer que, lorsqu elle est administrée préalablement à la cure de RT, la suppression androgénique exerce un effet cytoréducteur. La diminution de la masse tumorale qui en résulte est de nature à permettre un meilleur contrôle de la tumeur par la RT. Dans la CONCLUSION : une suppression androgénique en traitement néo adjuvant (comme dans la RTOG 86-10) apporte un bénéfice significatif. Chez les patients atteints d un cancer prostatique de mauvais pronostic, l administration à long terme d une suppression androgénique pourrait être adoptée comme un standard de prise en charge. Page 38 sur 84

«UNE PREMIERE EXPERIENCE DE LA PRISE EN CHARGE MULTIDISCIPLINAIRE D UN STADE CLINIQUE T3» FAU Maurice Mars 1978 66 ans Hospitalisé en rétention d urines. TR : volumineuse masse prostatique à développement supérieur droit. >T3 Nx BP 17/03/78 Adénocarcinome peu différencié de la prostate Conduite adoptée : (Docteur Louis COTTEN) - Gleason?- 1. DISTILBENE 100mg/jour (1978) 2. Evidement prostatique + curage ilio obturateur A noter : 1 métastase ganglionnaire G T3 N1 M0 3. Radiothérapie complémentaire (Docteur Charles SULMAN) Champ pelvien 5000 rads Surdosage prostatique 1500 rads Suivi : TR : Persistance lésion prostatique massive de consistance ferme DISTILBENE 5mg jusqu en 1987 Non revu 1988 1991 Revu en 1991 : douleurs osseuses dorso lombaires (79 ans) Scintigraphie : foyers d hyperfixations dorso-lombaires Lésions secondaires non confirmées (arthrose) PSA : 1 Relais par B.A.M. PSA < 0,10 suivi jusqu en 1995. Recul de 17 ans. DCD 1995 Ca primitif du pancréas (83 ans). Page 39 sur 84

Le dépistage de la maladie grâce au PSA et l apport de la radiologie [(IRM ; it à partir de 1998) pour une meilleure stadification pré-thérapeutique et la confirmation du type histologique de la maladie (grade et score de Gleason)] ont non seulement permis une meilleure approche du Cancer de la Prostate, mais aussi un diagnostic plus précoce et un traitement efficace. Même si l Urologue-Cancérologue reste attaché au diagnostic du Cancer prostatique à un stade localisé (T1 T2) dont la rémission est durable après traitement. La réalité doit tenir compte que bien longtemps le diagnostic a été trop tardif amenant à prendre en charge des cancers localement avancés (T3) pour lesquels une thérapeutique plus lourde reste bien souvent efficace. Page 40 sur 84

L EVOLUTION DU DIAGNOSTIC. Dans les années 60-70, le diagnostic du Cancer de la Prostate était uniquement clinique, par le Toucher Rectal, mettant en évidence des cancers très souvent nettement évolués. A la fin des années 80, la mise en œuvre du dosage de l antigène prostatique avait déjà permis une meilleure approche de la maladie. Celle-ci s est ensuite rapidement accentuée ; puis la stadification plus précise grâce à la pratique devenue courante de l IRM (it ; depuis 1998 dans nos séries). Progressivement, le diagnostic s est affiné pour aboutir dans les années 2000 à un diagnostic beaucoup plus précoce de la maladie. Un premier tableau compare notre exposé d avril 1991 avec nos 100 premiers cancers révélés avec dosage du PSA où : Le cancer péri-prostatique représente 36% des patients (Le stade localisé 26% ; le stade métastatique 38%) Avec en parallèle notre série diffusée en 2009 (période 2006-2008) où : le cancer péri-prostatique représente 25% des patients (Le stade localisé 69% ; le stade métastatique 6%) En fin d activité, la période de 18 mois 2009 2010 fait état de 72% de cancers localisés. Cancer localisé Traitement efficace Meilleur devenir - Et surtout moins de morbidité. Page 41 sur 84

NOUS EN AVONS PARLE LORS DE NOS RENCONTRES Prés de 20 ans La première fois 1991 Sur la période 1988 89-90 Aujourd hui en 2009 Sur la période 2006 07 08 N Ca-P 100 249 TR 87 87% 54 22% PSA > 50 20 50 10 20 < 10 52 52% 30 30% 9 9% 9 9% 7 2,8% 14 5,6% 48 19,3% 180 72,3% Stade Clinique Localise T2 Atteinte périprostatique T3 Stade métastatique M1 26 26% 36 36% 38 38% 172 69,0% 62 25,0% 15 6, 0% Page 42 sur 84

LE BILAN DES CANCERS LOCALEMENT AVANCES (T3). Si dans la majorité des cas, le stade T3 peut être évoqué par le Toucher Rectal, le développement adénomateux de la prostate rend progressivement son appréciation plus difficile. De plus, les lésions se propageant au niveau de l angle prostato rectal, loin d être rares, sont en général inaccessibles au Toucher Rectal ; et elles seront le plus souvent révélées par l IRM qui trouve à ce niveau son imagerie caractéristique. Enfin, un Toucher Rectal normal ou adénomateux, en IRM, malgré sa grande fiabilité, évoquant un stade localisé (T2) n écarte pas une découverte sur pièce opératoire d un stade T3 initialement répertorié T2 (18 T3 / 212 opérés «T2» soit 8,5% des opérés). LA CLINIQUE ET LA BIOLOGIE. Il existe également un parallèle entre l évolution de la biologie et le stade clinique. La propagation de la lésion amplifiant le plus souvent la sécrétion de l antigène prostatique (PSA). Dans notre série, parmi les cancers de la prostate : Lorsque le PSA TOTAL est inférieur à 10ng/ml, nous retrouvons : o une majorité de stade localisé T2 (436/575) soit 75,8% des patients o 23% de stade T3 (132/575) o 1,2% de stade métastatique (7/575). Pour un PSA chiffré entre 10 et 20ng/ml : o le stade péri prostatique T3 prédomine (100/164) soit 61% des patients o 37,8% de stade T2 (62/164) o 1,2% de stade métastatique ((2/164). Au delà de 20ng/ml : o les stades évolués sont la règle avec (57/128) 44,5% de stade T3 o mais aussi (61/128) 47,7% de stade métastatique o pour seulement (10/128) 7,8% de lésions apparemment encore localisées : Tout au moins sur le bilan radiologique ; et en général sans confirmation d une «pièce opératoire» : ces patients étant orientés vers une stratégie de blocage androgénique associé à la radiothérapie. Page 43 sur 84

12 ans 1999 2010 ( Série depuis la réalisation de l IRM ) PSA TOTAL ET STADE CLINIQUE DU CANCER PROSTATIQUE APRES BILAN D EXTENSION (scanner et / ou IRM) 867 Patients PSA Stade clinique 2,5 2,5 4 4 10 10 20 20 50 > 50 T2 Nx M0 24 60 352 62 10 0 508 T3 Nx M0 0 7 125 100 53 4 289 M1a b 0 1 6 2 21 40 70 N Ca-P 24 68 483 164 84 44 867 Ca-P LOCALISE (T2 Nx M0) 100 % 88,2 % 72,9 % 37,8 % 11,9 % 0 % 58,6% 74,7 % Page 44 sur 84

NOS RESULTATS AU DELA DE 5 ANS PUIS DE 10 ANS DE LA STRATEGIE DE BLOCAGE ANDROGENIQUE CONTINU ASSOCIE A LA RADIOTHERAPIE PELVIENNE. Même s il faut toujours rester prudent dans l interprétation des résultats thérapeutiques, le recul actuel permet d apprécier un bénéfice réel du traitement combiné dans les stades cliniques T3. Sur une série de 312 patients pris en charge, traités selon ce protocole, suivis au delà de 5 ans, nous remarquons : Une survie spécifique de 97,8%. Une survie globale de 86,8%. Nous rapportons par ailleurs, à côté de 6 décès en relation avec le Ca-P (sur 312 patients), les 35 décès «d autres causes» survenus pendant cette période (voir tableau). Toutefois, il nous a semblé intéressant d analyser les dossiers de ces 6 patients décédés du Ca-P pour remarquer qu ils ont tous une maladie particulièrement agressive ou peutêtre déjà généralisée ( M? ) selon les normes actuelles : 2 patients au grade 5 dominant peu sensible aux traitements, hors maladie généralisée. 2 patients dont le PSA >50 évoque plutôt, dans les normes actuelles, une maladie généralisée (dont 1 au grade 5 dominant). 1 patient avait été inclus au moment du diagnostic dans la série «T3» (PSA 5,7 Gleason 3+3/6). Mais son bilan, initialement un peu «hésitant», a permis de retrouver après 3 mois de suivi l apparition de métastases osseuses. Nous restons fidèles au diagnostic au moment initial pour le «laisser» dans ce groupe de patients. Le 6 ème présentait une maladie d évolution défavorable (Gleason 4+4/8) Page 45 sur 84

SUIVI AU DELA DE 5 ANS DE 312 PATIENTS TRAITES DE JANVIER 1989 à DECEMBRE 2007 AU STADE T3 Nx M0 312 2 Coeur 1 Ca-P Ca vessie 4 inf Ca pancréas. AVC Ca pancréas 308 Ca poumon 2 Ca-P 84 ans 2 Ca-P Mélanome 1 Ca-P inf 3 Ca Côlon 1 an. Ao. 299 2 AVC 2 inf 1 AVC 1 Ca Vessie 2 inf 294 2 AVC Ca pancréas 3 (86,88,91 ans) Ca Oesoph occlusion 280 83 ans 271 3 ans 5 ans o 6 DC par Ca-P o 35 DC par autres causes : 18 par pathologie cardiovasculaire 11 autres Ca. 5 liés à l âge (PSA normal) 1 occlusion Survie globale 271 / 312 86,8 % Survie spécifique 271 / 277 97,8 % Page 46 sur 84

Nous avons repris les mêmes données dans une série de patients suivis au delà de 10 ans ; et dont le nombre est actuellement bien limité (136 patients). Nous rassemblons : Une survie spécifique de 89,2% Une survie globale de 67,6% Et où s appliquent les remarques précédentes (voir tableau suivi 1989 2002) Dans cette série, nous remarquons l incidence des décès liés à une autre pathologie, et en particulier cardiovasculaire. Nous avons acquis la conviction que l association d un blocage androgénique prolongé prolongé (minimum 5 ans pour les Gleason < ou = 7 (3+4) ou jusqu'à 10 ans au-delà) à la radiothérapie pelvienne apportait une rémission durable du Ca-P : privilégiant peut être la quantité de vie par rapport aux effets secondaires, en règle générale bien supportés dans le temps, de l hormonothérapie. Page 47 sur 84

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Ca-P AVEC ATTEINTE PERIPROSTATIQUE T3 SURVIE DES PATIENTS SELON LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE Schéma classique Recul 5 ans Recul 10 ans RT isolée (schéma abandonné) 55 % 39,8 % RT associée et suivi blocage androgénique (sans récidive biochimique) BOLLA 6 mois 56,8 % NC 3 ans 77,7 % 58,1 % EORTC 22961 EAU 2008 186 EORTC phase III ASTRO 2008 65 Survie spécifique Sans récidive biochimique Série MD N. dossiers Période 1989-2007 Recul 5 ans 312 patients Pérode 1989-2002 Recul 10 ans 136 patients Radiothérapie avec BAM néo adjuvant (3 mois avant RT) et poursuivi au moins 5 ans tout patient Δ T3 hors maladie généralisée ou hormonorésist. (PSA >50) survie globale* 271/277 271/272 271/312 97,8 % 99,6 % 86,8 % 92/103 92/99 92/136 89,3 % 92,9 % 67,6 % DC essentiellement par problème cardiovasculaire (cohorte de patients plus âgés). Dans le but d améliorer la survie à 10 ans, depuis 2003 dans les cancers T3 limités, nous adoptons la stratégie de prostatectomie de première intention (45 patients à ce jour) dont 43 avec un recul d au moins 3 ans, et 23 de 5 ans (tableau annexe). Page 49 sur 84