MONOGRAPHIE DE PRODUIT

MONOGRAPHIE DE PRODUIT Pr 3TC lamivudine comprimés à 150 mg, comprimés à 300 mg et solution buvable à 10 mg/ml Agent antirétroviral ViiV Soins de santé ULC 245 boulevard Armand-Frappier Laval (Québec) H7V 4A7 Date de révision : 12 mai 2017 Numéro de contrôle : 202946 2017 ViiV Soins de santé ULC. Tous droits réservés. 3TC est une marque déposée du groupe de sociétés ViiV Healthcare. Page 1 de 48

Table des matières PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ...3 RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT...3 INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE...3 CONTRE-INDICATIONS...4 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS...4 EFFETS INDÉSIRABLES...9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES...17 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION...20 SURDOSAGE...22 MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE...22 ENTREPOSAGE ET STABILITÉ...24 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION...24 PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT...24 PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES...26 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES...26 ESSAIS CLINIQUES...27 PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE...30 MICROBIOLOGIE...34 TOXICOLOGIE...38 RÉFÉRENCES...41 PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR...44 Page 2 de 48

Pr 3TC lamivudine PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie d administration Orale Présentation et concentration Comprimés à 150 mg Comprimés à 300 mg Ingrédients non médicinaux cliniquement importants hydroxypropylméthylcellulose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polyéthylèneglycol, polysorbate 80, glycolate d amidon sodique et dioxyde de titane. oxyde ferrosoferrique, hydroxypropylméthylcellulose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polyéthylèneglycol, polysorbate 80, glycolate d amidon sodique et dioxyde de titane. Solution buvable à 10 mg/ml arômes artificiels de fraise et de banane, acide citrique (anhydre), acide chlorhydrique, méthylparaben, propylparaben, propylèneglycol, citrate de sodium (dihydraté), hydroxyde de sodium, saccharose et eau. INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE 3TC (lamivudine) en association avec d autres agents antirétroviraux est indiqué pour le traitement des patients atteints d une infection par le VIH. Pédiatrie (< 18 ans) 3TC est indiqué chez les enfants de 3 mois ou plus, en association avec d autres agents antirétroviraux. Gériatrie (> 65 ans) Les études cliniques évaluant 3TC ne regroupaient pas suffisamment de patients de 65 ans ou plus pour déterminer si leur réponse au médicament diffère de celle des patients plus jeunes. En général, on doit faire preuve de prudence au moment de déterminer la dose pour un patient âgé, Page 3 de 48

compte tenu de la fréquence plus élevée de dysfonctionnement hépatique, rénal et cardiaque, de maladies et de traitements concomitants dans ce groupe d âge. CONTRE-INDICATIONS 3TC (lamivudine) est contre-indiqué chez les patients qui ont présenté antérieurement une hypersensibilité cliniquement significative à l un des ingrédients de ce produit (voir la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT). MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Mises en garde et précautions importantes Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose On a signalé des cas, dont certains mortels, d acidose lactique et d hépatomégalie sévère accompagnée de stéatose pendant l administration d analogues nucléosidiques, seuls ou en association, y compris 3TC et d autres antirétroviraux (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique). Exacerbation de l hépatite B postérieure au traitement Une exacerbation aiguë sévère de l hépatite B a été signalée chez des patients infectés par le virus de l hépatite B (VHB) et qui ont cessé le traitement par 3TC. La fonction hépatique doit être étroitement surveillée par des suivis cliniques et de laboratoire pendant au moins plusieurs mois chez les patients qui ont cessé leur traitement par 3TC. L instauration d un traitement anti-hépatite B pourrait être justifiée, s il y a lieu. Pancréatite chez des enfants 3TC doit être utilisé avec prudence chez les enfants ayant déjà été exposés à des antirétroviraux nucléosidiques, ayant des antécédents de pancréatite ou présentant d autres facteurs de risque importants de pancréatite. Le traitement par 3TC doit être interrompu immédiatement en présence de signes et de symptômes cliniques de pancréatite ou d anomalies de laboratoire évoquant une pancréatite (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES). Généralités 3TC (lamivudine) ne doit pas être administré en concomitance avec d autres produits contenant de la lamivudine, y compris HEPTOVIR en comprimés et en solution buvable, COMBIVIR en comprimés, KIVEXA en comprimés, et TRIZIVIR en comprimés. Page 4 de 48

De même, il ne doit pas être administré en concomitance avec des produits contenant de l emtricitabine, y compris ATRIPLA en comprimés, EMTRIVA en capsules, TRUVADA en comprimés, COMPLERA en comprimés et STRIBILD MC en comprimés. Les données corroborant la prise uniquotidienne de comprimés à 300 mg sont issues d études réalisées principalement chez des patients n ayant jamais reçu d antirétroviraux. Même pendant le traitement par 3TC ou tout autre agent antirétroviral, les patients pourraient contracter des infections opportunistes et subir d autres complications de l infection par le VIH. Par conséquent, ils doivent continuer à faire l objet d une surveillance étroite par des médecins ayant de l expérience dans le traitement des maladies associées au VIH. Il convient d informer les patients que les traitements antirétroviraux actuels, y compris 3TC, n ont pas pu prévenir la transmission du VIH à d autres personnes que ce soit par des relations sexuelles ou la contamination du sang. Des mesures de précaution appropriées doivent être prises. Les patients diabétiques doivent être informés qu une dose pour adultes de la solution buvable 3TC renferme 3 g de saccharose. Endocrinien/métabolisme Lipides sériques et glycémie Les taux de lipides sériques et la glycémie peuvent augmenter durant un traitement antirétroviral. La maîtrise de la maladie et les changements apportés au mode de vie peuvent également être des facteurs contributifs. Le dosage des lipides sériques et de la glycémie doit être envisagé. La dyslipidémie et les hausses de la glycémie doivent être traitées si l état clinique le justifie. Hématologique De très rares cas d érythroblastopénie chronique acquise ont été signalés lors du traitement par la lamivudine. L arrêt du traitement par cet agent s est traduit par la normalisation des paramètres hématologiques chez les patients chez lesquels on soupçonnait une érythroblastopénie chronique acquise induite par la lamivudine. Hépatique/biliaire/pancréatique Pancréatite Il y a eu quelques cas de pancréatite chez des patients recevant des analogues nucléosidiques, dont la lamivudine. Il n a pas été clairement établi si ces cas sont attribuables au traitement médicamenteux ou à l infection à VIH sous-jacente. Il faut envisager une pancréatite si un patient présente des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements ou une élévation des marqueurs biochimiques. L utilisation de la lamivudine doit être interrompue jusqu à ce que le diagnostic de pancréatite ait été écarté. Page 5 de 48

Utilisation avec des traitements à base d interféron et de ribavirine Des études in vitro montrent que la ribavirine peut réduire la phosphorylation d analogues nucléosidiques de la pyrimidine comme la lamivudine. Bien qu aucun signe d interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique (par exemple, perte de la suppression virologique du VIH et du VHC) n ait été observé lorsque la ribavirine a été coadministrée avec la lamivudine chez des patients infectés à la fois par le VIH et le VHC, une décompensation hépatique (fatale dans certains cas) est survenue chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC, recevant un traitement antirétroviral d association pour le VIH et de l interféron alfa avec ou sans ribavirine. Les patients recevant de l interféron alfa avec ou sans ribavirine et 3TC doivent être surveillés de près afin que tout signe de toxicité associé au traitement, notamment la décompensation hépatique, soit détecté. L arrêt de 3TC doit être envisagé si cela est justifié sur le plan médical. Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose On a signalé des cas, parfois mortels, d acidose lactique et d hépatomégalie sévère avec stéatose pendant l administration d analogues nucléosidiques antirétroviraux en monothérapie ou en association, comme la lamivudine. La majorité de ces cas sont survenus chez des femmes. L acidose lactique peut se manifester par les signes cliniques suivants : faiblesse généralisée, anorexie et perte de poids soudaine et inexpliquée, symptômes gastro-intestinaux et symptômes respiratoires (dyspnée et tachypnée). On doit user de prudence pendant l administration de 3TC ou d autres analogues nucléosidiques, notamment chez les patients qui présentent des facteurs de risque connus d affection hépatique. Le traitement par 3TC doit être interrompu chez tout patient qui accuse des signes cliniques ou biologiques évocateurs d une acidose lactique accompagnée ou non d hépatite (qui peuvent comprendre une hépatomégalie et une stéatose même en l absence d élévations marquées des transaminases). Infection concomitante par le virus de l hépatite B D après les données recueillies lors des études cliniques et depuis la mise en marché de 3TC, il peut arriver que certains patients atteints d une infection chronique par le virus de l hépatite B (VHB) présentent des signes cliniques ou biologiques d hépatite récurrente à l arrêt du traitement par 3TC ; cette situation pourrait avoir des conséquences plus graves chez les patients souffrant d une hépatopathie décompensée. Quand on arrête le traitement par 3TC chez un patient infecté à la fois par le VIH et le VHB, on doit envisager d assurer une surveillance périodique de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB. Émergence d une résistance du VHB à la lamivudine Chez des patients non infectés par le VIH-1 qui suivaient un traitement par la lamivudine contre l hépatite B chronique, l émergence de variantes de VHB résistantes à la lamivudine a été détectée, ce qui a donné lieu à une réponse amoindrie au traitement (voir la monographie complète de HEPTOVIR pour en savoir plus). En outre, l émergence de variantes du VHB associées à une résistance à la lamivudine a été également signalée chez des patients infectés par le VIH-1 ayant reçu des associations d antirétroviraux contenant de la lamivudine en présence d une co-infection par le virus de l hépatite B. Page 6 de 48

Immunitaire Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire Durant la phase initiale du traitement, les patients répondant à un traitement antirétroviral peuvent manifester une réponse inflammatoire à des infections opportunistes peu évolutives ou résiduelles (p. ex. MAC/MAI, CMV, PPC et TB) pouvant commander une évaluation plus approfondie et la mise en route d un traitement. On a également fait état de troubles auto-immuns (comme la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) dans le contexte de la reconstitution immunitaire, cependant le moment de leur installation est plus variable. En effet, ils peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement et leur présentation peut parfois être atypique. Rénal Patients présentant une atteinte rénale Il se peut que les patients présentant une atteinte de la fonction rénale soient exposés à un risque accru de toxicité par 3TC étant donné la diminution de la clairance rénale du médicament. On doit alors songer à réduire de façon appropriée la dose de lamivudine (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Populations particulières Femmes enceintes 3TC n a pas fait l objet d études chez les femmes enceintes. Par conséquent, on ne doit pas utiliser 3TC chez la femme enceinte à moins que les bienfaits escomptés pour la mère l emportent sur les risques possibles auxquels est exposé le fœtus (voir la section PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE). Des cas de retard du développement, de convulsions et d autres troubles neurologiques ont été signalés. Cependant, le lien de causalité entre ces événements et l exposition in utero ou en période périnatale aux INTI n a pas été établi. Des signes de toxicité au stade du développement ont également été observés dans des études de toxicologie sur les animaux (voir la section TOXICOLOGIE). Des cas d élévations légères et transitoires des taux de lactate sérique ont aussi été signalés et pourraient être attribuables à une anomalie mitochondriale chez les nouveau-nés et les nourrissons exposés in utero ou lors de la phase périnatale aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). L importance clinique des élévations transitoires des taux de lactate sérique est inconnue. Registre des patientes prenant un agent antirétroviral pendant la grossesse Afin de surveiller les effets des antirétroviraux, dont 3TC, sur la mère et le fœtus qui sont exposés en cours de grossesse, on a créé un registre de l emploi des antirétroviraux chez la Page 7 de 48

femme enceinte. Les professionnels de la santé sont invités à y inscrire leurs patientes à l aide des coordonnées suivantes : http://www.apregistry.com Téléphone : 1-800-258-4263 Télécopieur : 1-800-800-1052 Plus de 11 000 cas d exposition à la lamivudine pendant la grossesse ayant entraîné des naissances vivantes ont été signalés au Registre. De ce nombre, on distingue plus de 4200 cas d exposition durant le premier trimestre (qui ont donné lieu à 135 anomalies congénitales) et plus de 6900 cas d exposition durant le deuxième ou le troisième trimestre (qui ont donné lieu à 198 anomalies congénitales). La prévalence (IC à 95 %) des anomalies au premier trimestre était de 3,2 % (2,6; 3,7 %), et au deuxième ou au troisième trimestre, de 2,8 % (2,4; 3,2 %). Chez les femmes enceintes de la population de référence, le taux habituel d anomalies congénitales est de 2,7 %. Les données du Registre ne révèlent aucune hausse du risque d anomalies congénitales majeures chez les utilisatrices de lamivudine comparativement au taux habituel. Femmes qui allaitent Les mères infectées par le VIH-1 ne doivent pas allaiter leur enfant pour éviter le risque de transmission postnatale du VIH. La lamivudine est excrétée dans le lait maternel à des concentrations semblables à celles que l on trouve dans le sérum. On doit aviser les mères traitées par 3TC de ne pas allaiter, compte tenu du risque de transmission du VIH à leur nourrisson ainsi que du risque de réaction indésirable grave chez ce dernier. Pédiatrie L innocuité et l efficacité de 3TC ont été établies chez les enfants de 3 mois et plus. L utilisation de 3TC est étayée par des études de pharmacocinétique et des données d études adéquates et bien contrôlées sur 3TC menées chez des adultes et des enfants (voir les sections POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie recommandée et modification posologique, PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Propriétés pharmacocinétiques chez les enfants et ESSAIS CLINIQUES Enfants). Taux inférieurs de suppression virologique associés aux solutions buvables chez les enfants Dans la mesure du possible, un traitement antiviral en comprimés seulement devrait être utilisé. Dans les cas où un traitement en comprimés n est pas envisageable, la solution buvable 3TC peut être administrée en association avec des médicaments contenant du sorbitol que si les bienfaits du traitement l emportent sur les risques possibles, y compris un taux inférieur de suppression virologique. Envisager une surveillance plus fréquente de la charge virale VIH-1 lorsque la solution buvable 3TC est utilisée en association avec des médicaments contenant du sorbitol, administrés chroniquement (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Les enfants qui ont reçu la solution buvable 3TC en association avec des solutions buvables d autres antirétroviraux à un moment ou à un autre jusqu à concurrence de 96 semaines dans le cadre de l étude ARROW ont présenté des taux inférieurs de suppression virologique, une plus faible exposition plasmatique à la lamivudine et ont développé une résistance virale plus Page 8 de 48

fréquemment que les enfants ayant reçu 3TC en comprimés (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Propriétés pharmacocinétiques chez les enfants et MICROBIOLOGIE, Résistance, Enfants). La proportion de sujets présentant un taux d ARN du VIH-1 inférieur à 80 copies/ml au cours des 96 semaines était supérieure chez les patients ayant reçu la présentation en comprimés (71 % [213/301] et 74 % [221/300]) que chez ceux ayant reçu toute présentation en solution buvable (57 % [17/30] et 50 % [13/26]) pour les posologies uniquotidienne et biquotidienne, respectivement. Gériatrie (> 65 ans) Les études cliniques évaluant 3TC ne regroupaient pas suffisamment de patients de 65 ans ou plus pour déterminer si leur réponse au médicament diffère de celle des patients plus jeunes. En général, on doit faire preuve de prudence dans l administration et le suivi du traitement par 3TC aux patients âgés, compte tenu de la fréquence plus élevée de dysfonctionnement hépatique, rénal et cardiaque, de maladies et de traitements concomitants dans ce groupe d âge. EFFETS INDÉSIRABLES Les effets indésirables suivants sont traités plus en détail dans d autres sections de la monographie : Acidose lactique et hépatomégalie sévère (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose) Exacerbation de l hépatite B postérieure au traitement (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Exacerbation de l hépatite B postérieure au traitement) Lipides sériques et glycémie (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme) Décompensation hépatique chez les patients co-infectés par le VIH-1 et l hépatite C (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Utilisation avec des traitements à base d interféron et de ribavirine) Pancréatite (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Pancréatite; et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Pancréatite chez des enfants) Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d un médicament qui sont tirés d essais cliniques s avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l estimation des taux. Adultes On présente aux tableaux 1 et 2 certains effets indésirables observés chez des patients n ayant jamais été traités qui ont reçu soit 3TC (lamivudine) à raison de 300 mg une fois par jour soit 3TC à raison de 150 mg deux fois par jour en association avec RETROVIR à 300 mg deux Page 9 de 48

fois par jour et l éfavirenz à 600 mg une fois par jour. Les effets indésirables le plus fréquemment signalés (fréquence 5 %) durant la thérapeutique à l aide de 3TC administré à raison de 150 mg 2 f.p.j. et de RETROVIR (AZT MC ) administré à raison de 600 mg/jour, comparativement à ceux notés avec RETROVIR (AZT MC ) administré seul, sont donnés au Tableau 3. Tableau 1 : Effets indésirables les plus courants (> 10 %) a survenus chez des patients de l étude EPV20001 sur l innocuité d une durée de 48 semaines 3TC 300 mg 1 f.p.j. + 3TC 150 mg 2 f.p.j. + Effet indésirable RETROVIR + éfavirenz (n = 272) RETROVIR + éfavirenz (n = 273) Au moins un effet indésirable 94 % 97 % Nausées 39 % 44 % Étourdissements 30 % 36 % Fatigue 31 % 31 % Rêves 26 % 24 % Céphalées 25 % 22 % Éruptions cutanées 24 % 20 % Infections respiratoires d origine virale 22 % 21 % Diarrhée 20 % 21 % Infection oreilles/nez/gorge 15 % 21 % Troubles du sommeil 17 % 19 % Vomissements 14 % 16 % Douleurs abdominales 10 % 19 % Anorexie 13 % 9 % Troubles de l humeur 12 % 10 % Douleurs musculosquelettiques 7 % 14 % Troubles des sinus 9 % 10 % Fièvre 7 % 12 % a > 10 % des sujets de l un ou l autre groupe de traitement Page 10 de 48

Tableau 2 : Effets indésirables sévères (degrés 3 ou 4) survenus chez plus d un sujet a dans l étude EPV20001 sur l innocuité d une durée de 48semaines 3TC 300 mg 1 f.p.j. + RETROVIR + éfavirenz 3TC 150 mg 2 f.p.j. + RETROVIR + éfavirenz Effet indésirable (n = 272) (n = 273) Au moins un effet indésirable sévère 24 % 26 % Élévation des taux de créatine phosphokinase 3 % 4 % Nausées 3 % 3 % Élévation des résultats de l exploration 2 % 3 % fonctionnelle hépatique Diminution de leucocytes 2 % 2 % Fatigue 1 % 2 % Hypertriglycéridémie 2 % 1 % Étourdissements 1 % 1 % Vomissements 1 % <1 % Troubles du sommeil 1 % 1 % Douleurs abdominales 1 % <1 % Rêves <1 % 1 % Élévation des taux d amylase 1 % <1 % Anxiété 1 % <1 % Éruptions cutanées 0 % 2 % Anémie <1 % 1 % Troubles dépressifs <1 % 1 % Troubles de l humeur 1 % <1 % Infections cutanées <1 % <1 % Infection oreilles/nez/gorge <1 % <1 % Diarrhée <1 % <1 % Céphalées <1 % <1 % Suicide et tentatives de suicide <1 % <1 % Infection des voies respiratoires d origine virale <1 % <1 % Confusion <1 % <1 % Migraine <1 % <1 % Signes et symptômes généraux <1 % <1 % Malaise 0 % <1 % Infection virale <1 % 0 % Infection des voies respiratoires inférieures <1 % <1 % Hypotension 0 % <1 % a Plus d un sujet dans l un ou l autre groupe de traitement Page 11 de 48

Tableau 3 : Effets indésirables le plus fréquemment signalés ( 5 %) dans quatre essais cliniques contrôlés (NUCA3001, NUCA3002, NUCB3001 et NUCB3002) Effet indésirable Organisme dans son ensemble 3TC à 150 mg 2 f.p.j plus RETROVIR (AZT MC ) (n = 251) RETROVIR (AZT MC ) (n = 230) Céphalées 35 % 27 % Malaises et fatigue 27 % 23 % Fièvre ou frissons 10 % 12 % Appareil digestif Nausées 33 % 29 % Diarrhée 18 % 22 % Nausées et vomissements 13 % 12 % Anorexie ou diminution de l appétit 10 % 7 % Douleurs abdominales 9 % 11 % Crampes abdominales 6 % 3 % Dyspepsie 5 % 5 % Système nerveux Neuropathies 12 % 10 % Étourdissements 10 % 7 % Insomnie et autres troubles du sommeil 11 % 4 % Troubles dépressifs 9 % 4 % Appareil respiratoire Signes et symptômes nasaux 20 % 11 % Toux 18 % 13 % Peau et annexes Éruptions cutanées 9 % 6 % Appareil locomoteur Douleurs musculosquelettiques 12 % 10 % Myalgie 8 % 6 % Arthralgie 5 % 5 % Page 12 de 48

Les autres effets indésirables signalés chez au moins 1 % des patients dans les essais cliniques contrôlés, et liés à l administration de 3TC à raison de 150 mg 2 f.p.j. et de RETROVIR (AZT MC ) à raison de 600 mg/jour, sont les suivants : Gastro-intestinal : douleurs et malaises abdominaux (3 %), distension abdominale (3 %), dyspepsie (2 %), douleurs et malaises gastro-intestinaux (3 %), gaz gastrointestinaux (4 %), hypoptyalisme (2 %) et ulcération de la bouche (1 %). Appareil locomoteur : atrophie/faiblesse/fatigue musculaire (1 %), myalgie (2 %) Neurologique : troubles de l humeur (1 %), troubles du sommeil (4 %), troubles du goût (1 %). Autres : troubles respiratoires (2 %), signes et symptômes généraux (1 %), douleurs (2 %), troubles de la fonction sexuelle (1 %), troubles de régulation de la température corporelle (1 %). Peau : prurit (1 %), éruptions cutanées (1 %), sueurs (1 %). La pancréatite a été observée chez 9 des 2 613 adultes (0,3 %) participant aux essais cliniques contrôlés EPV20001, NUCA3001, NUCB3001, NUCA3002, NUCB3002 et NUCB3007. Six pour cent (6 %) des patients traités à l aide de 3TC, à raison de 150 mg 2 f.p.j., et de RETROVIR (AZT MC ), à raison de 200 mg 3 f.p.j., lors d essais cliniques contrôlés, ont cessé le traitement de façon définitive par suite d effets indésirables que le chercheur a attribués au médicament, comparativement à 7 % des patients recevant RETROVIR (AZT MC ) en monothérapie et 13 % des patients recevant RETROVIR (AZT MC ) et de la zalcitabine. Les effets indésirables les plus fréquents nécessitant pareille cessation de la thérapeutique à l aide de 3TC à raison de 150 mg 2 f.p.j. et de RETROVIR (AZT MC ) à raison de 200 mg 3 f.p.j. ont été les nausées (2 %), les malaises et la fatigue (1 %) et l anémie (1 %). Page 13 de 48

La fréquence des anomalies dans les valeurs de laboratoire (anomalies sélectionnées, de degrés 3 et 4) durant la thérapeutique est donnée au Tableau 4. Tableau 4 : Anomalies dans les valeurs de laboratoire sélectionnées décelées dans des essais sur 3TC réalisés chez des adultes Test (taux anormaux) Neutropénie Étude de 24 semaines sur les marqueurs de substitution (NUCA3001, NUCA3002, NUCB3001, NUCB3002) 3TC + RETROVIR RETROVIR 3TC + traitement courant Étude portant sur des paramètres cliniques* (NUCB3007) Placebo + traitement courant Étude EPV20001* 3TC 300 mg 1 f.p.j 3TC 150 mg 2 f.p.j (NAN<750/mm 3 ) 7 % 5 % 15 % 13 % 6 % 6 % Anémie (Hb < 8,0 g/dl) 3 % 2 % 2 % 3 % <1 % <1 % Thrombocytopénie (plaquettes < 50 000/mm 3 ) <1 % 1 % 3 % 4 % 0 % <1 % ALT (> 5,0 x LSN) 4 % 4 % 4 % 2 % 3 % 5 % AST (> 5,0 x LSN) 2 % 2 % 4 % 2 % 2 % 4 % Bilirubine (>2,5 x LSN) <1 % <1 % n.e. n.e. 0 % <1 % Amylase (>2,0 x LSN) 4 % 2 % 2 % 1 % 3 % 2 % * Durée médiane de l étude : 12 mois Traitement courant : zidovudine, zidovudine + didanosine, ou encore zidovudine + zalcitabine Le traitement était composé de 3TC + RETROVIR + éfavirenz. LSN = limite supérieure de la normale NAN = Nombre absolu de neutrophiles n.e. = test non effectué Pédiatrie Le Tableau 5 donne la liste de quelques-uns des effets cliniques indésirables et des manifestations physiques dont la fréquence était 5 % lors d un traitement d association à l aide de 3TC à raison de 4 mg/kg 2 f.p.j. et de RETROVIR (AZT MC ) à raison de 160 mg/m 2 3 f.p.j. par rapport à un traitement au moyen de la didanosine chez des enfants sans ou pratiquement sans antécédents thérapeutiques ( 56 jours de traitement antirétroviral). Page 14 de 48

Tableau 5 : Effets indésirables cliniques et manifestations physiques sélectionnés (fréquence 5 %) observés chez des enfants dans l étude ACTG300 3TC et RETROVIR Didanosine Effet indésirable (AZT MC ) (n = 236) (n = 235) Organisme dans son ensemble Fièvre 25 % 32 % Gastro-intestinal Hépatomégalie 11 % 11 % Nausées et vomissements 8 % 7 % Diarrhée 8 % 6 % Stomatite 6 % 12 % Splénomégalie 5 % 8 % Respiratoire Toux 15 % 18 % Bruits respiratoires anormaux ou 7 % 9 % respiration sifflante Oreilles/nez/gorge Signes ou symptômes auriculaires* 7 % 6 % Écoulement nasal ou congestion 8 % 11 % Autres Éruptions cutanées 12 % 14 % Lymphadénopathie 9 % 11 % * Y compris une douleur, un écoulement, un érythème ou une enflure de l oreille Le Tableau 6 présente certaines des anomalies dans les valeurs de laboratoire qui ont été notées chez des enfants sans ou pratiquement sans antécédents thérapeutiques ( 56 jours de traitement antirétroviral). Tableau 6 : Fréquence de certaines des anomalies dans les valeurs de laboratoire qui ont été notées chez des enfants dans l étude ACTG300 Test (taux anormaux) 3TC et RETROVIR (AZT MC ) Didanosine Neutropénie (NAN<400/mm 3 ) 8 % 3 % Anémie (Hb < 7,0 g/dl) 4 % 2 % Thrombocytopénie (plaquettes < 50 000/mm 3 ) 1 % 3 % ALT (> 10 x LSN) 1 % 3 % AST (> 10 x LSN) 2 % 4 % Lipase (> 2,5 x LSN) 3 % 3 % Amylase (> 2,5 x LSN) 3 % 3 % LSN = limite supérieure de la normale NAN = nombre absolu de neutrophiles Page 15 de 48

On a relevé des cas de pancréatite, parfois mortelle, chez des enfants ayant été exposés à la classe d agents antirétroviraux nucléosidiques et recevant 3TC seul ou avec d autres agents antirétroviraux. Lors d une étude ouverte portant sur la progression posologique (NUCA2002), 14 patients (14 %) ont souffert d une pancréatite pendant une monothérapie à l aide de 3TC ; trois de ces personnes sont mortes des complications de la pancréatite. Dans une autre étude ouverte (NUCA2005), 12 patients (18 %) ont présenté une pancréatite. Dans l étude ACTG300, on n a pas observé de pancréatite chez 236 patients recevant après répartition aléatoire 3TC + RETROVIR (AZT MC ). On a noté une pancréatite chez un participant qui a reçu, en mode ouvert, 3TC en association avec RETROVIR (AZT MC ) et du ritonavir après l arrêt de la monothérapie par la didanosine. On a signalé des cas de paresthésie et de neuropathie périphérique chez 15 patients (15 %) de l étude NUCA2002, chez 6 patients (9 %) prenant part à l étude NUCA2005 et chez 2 patients (< 1 %) participant à l étude ACTG300. Administration uniquotidienne (ARROW : COL105677) L innocuité de l administration uniquotidienne par rapport à l administration biquotidienne de 3TC a été évaluée dans le cadre de l essai ARROW. Dans cette étude, l évaluation principale de l innocuité était basée sur les effets indésirables de grades 3 et 4. La fréquence des effets indésirables de grade 3 et de grade 4 était similaire chez les sujets qui, au terme de la répartition aléatoire, ont reçu le médicament une fois par jour et chez ceux qui l ont reçu deux fois par jour. Un effet indésirable de grade 4 (hépatite) dans la cohorte ayant reçu le médicament une fois par jour a été considéré par l investigateur comme ayant une causalité incertaine, et tous les autres effets indésirables de grade 3 ou 4 ont été considérés par l investigateur comme n étant pas reliés au médicament à l étude. Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit Voici d autres effets indésirables signalés depuis la commercialisation sans égard au lien de causalité. Comme ils ont été signalés volontairement dans une population de taille indéterminée, il est impossible d en estimer la fréquence. Ces effets ont été retenus en raison de leur gravité, de leur fréquence de signalement, du lien de causalité possible avec la lamivudine ou d une combinaison de ces facteurs. Organisme dans son ensemble : Appareil digestif : Métabolisme et système endocrinien : Appareil gastro-intestinal : Système hématologique : anaphylaxie, faiblesse, fatigue, fièvre, malaise, stomatite acidose lactique, hyperglycémie, hyperlactatémie et stéatose hépatique (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS) diarrhée, douleurs abdominales hautes, élévations de l amylase sérique, nausées, pancréatite, vomissements érythroblastopénie chronique acquise Page 16 de 48

Foie : Sang et système lymphatique : Système immunitaire : Appareil locomoteur : Système nerveux : Autres : Peau : augmentations transitoires des enzymes hépatiques anémie, lymphadénopathie, neutropénie, splénomégalie, thrombocytopénie syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire) arthralgie, troubles musculaires, y compris, très rarement, rhabdomyolyse céphalées, neuropathie périphérique, paresthésie alopécie éruptions cutanées, prurit, urticaire INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Aperçu La lamivudine est principalement éliminée par sécrétion active de cations organiques. La possibilité d interactions avec d autres médicaments administrés conjointement doit être envisagée, surtout lorsque la voie principale d élimination est le rein. Effet de la lamivudine sur la pharmacocinétique d autres agents In vitro, la lamivudine n a pas inhibé, ou n a inhibé que faiblement, les transporteurs d anion organique 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) ou glycoprotéine P (Pgp), les transporteurs d efflux de toxine et de médicaments de type MATE-1, MATE2-K ou le transporteur-3 de cations organiques (OCT3). Par conséquent, on ne s attend pas à ce que la lamivudine modifie les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs. La lamivudine est un inhibiteur des transporteurs OCT1 et OCT2 in vitro avec des valeurs de CI50 de 17 et 33 µm, respectivement, toutefois son potentiel à influer sur les concentrations plasmatiques des substrats de OCT1 et OCT2 à des doses thérapeutiques (jusqu à 300 mg) est faible. Effet d autres agents sur la pharmacocinétique de la lamivudine In vitro, la lamivudine est un substrat des transporteurs MATE1, MATE2 et OCT2. Il a été démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces transporteurs) a fait augmenter les concentrations plasmatiques de la lamivudine, toutefois cette interaction n est pas jugée Page 17 de 48

cliniquement significative étant donné qu aucun ajustement de la dose de lamivudine n est nécessaire. La lamivudine est un substrat de transporteur de captage hépatique (OCT1). Comme l élimination hépatique joue un rôle mineur dans la clairance de la lamivudine, il est peu probable que les interactions médicamenteuses attribuables à l inhibition d OCTI soit importante sur le plan clinique. La lamivudine est un substrat de la glycoprotéine P et de la protéine BCRP, toutefois en raison de sa grande biodisponibilité, il est peu probable que ces transporteurs jouent un rôle important dans l absorption de la lamivudine. Par conséquent, l administration de médicaments de la classe des inhibiteurs de ces transporteurs d efflux est peu susceptible d affecter la disposition et l élimination de la lamivudine. Page 18 de 48

Interactions médicament-médicament Tableau 7 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles Nom propre Effet Commentaire Emtricitabine La lamivudine pourrait inhiber la phosphorylation intracellulaire de l emtricitabine en cas d administration concomitante des deux médicaments. De plus, pour la lamivudine ainsi que l emtricitabine, le mécanisme de résistance virale se développe par la mutation du même gène de la transcriptase inverse virale (M184V); par conséquent, l efficacité thérapeutique de ces médicaments pris en association pourrait être limitée. L emploi concomitant de la lamivudine et de l emtricitabine ou avec des associations à dose fixe contenant de l emtricitabine n est pas recommandé. Sorbitol Triméthoprime Zidovudine L administration concomitante d une solution de sorbitol (à 3,2 g, 10,2 g ou 13,4 g) et d une dose unique de solution buvable de lamivudine à 300 mg s est traduite par des réductions proportionnelles à la dose de 14 %, 32 % et 36 % de l exposition à la lamivudine (ASC ) et de 28 %, 52 % et 55 % de la C max de la lamivudine chez les adultes. L administration de triméthoprime, constituant du cotrimoxazole, provoque une augmentation de 40 % des taux plasmatiques de lamivudine. La zidovudine n a pas d effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine (voir la section MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Dans la mesure du possible, éviter l administration concomitante de médicaments contenant du sorbitol et la lamivudine ou envisager une surveillance plus fréquente de la charge virale VIH-1 lorsque l administration concomitante chronique ne peut être évitée (voir la section Mises en garde et précautions). Cependant, à moins que le patient ne souffre d atteinte rénale, aucun ajustement posologique de la lamivudine n est nécessaire. La lamivudine n a pas d effet sur la pharmacocinétique du co-trimoxazole. L administration de co-trimoxazole avec l association 3TC /RETROVIR (AZT MC ) chez les patients accusant une atteinte rénale doit être soigneusement évaluée. L effet de l administration concomitante de 3TC et des doses plus élevées de co-trimoxazole utilisées dans le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (souvent appelée PPC) et de la toxoplasmose n a pas été étudié. Une augmentation modeste de la C max (28 %) de la zidovudine a été observée lors de sa coadministration avec la lamivudine; cependant, l exposition globale (ASC) n a pas été significativement altérée. Les taux plasmatiques de zidovudine ne sont pas significativement altérés lorsque cet agent est administré conjointement avec 3TC. Page 19 de 48

Interactions médicament-aliment Les interactions avec les aliments n ont pas été établies. Interactions médicament-plante médicinale Les interactions avec les plantes médicinales n ont pas été établies. Effets du médicament sur les épreuves de laboratoire Les effets du médicament sur les épreuves de laboratoire n ont pas été établis. POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Le traitement par 3TC doit être amorcé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l infection par le VIH. Posologie recommandée et modification posologique 3TC peut être pris avec ou sans aliments. Adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg La posologie orale recommandée de 3TC (lamivudine) chez les adultes et les adolescents pesant au moins 25 kg est de 300 mg par jour, soit un comprimé à 150 mg 2 fois par jour soit un comprimé à 300 mg une fois par jour (voir les sections MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et ESSAIS CLINIQUES). Enfants (âgés d au moins 3 mois et pesant moins de 25 kg) La posologie recommandée de 3TC en solution buvable chez les enfants est de 4 mg/kg 2 fois par jour (jusqu à concurrence de 150 mg 2 fois par jour) ou de 8 mg/kg 1 fois par jour (jusqu à concurrence de 300 mg 1 fois par jour) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Taux inférieurs de suppression virologique associés aux solutions buvables chez les enfants). Comprimés sécables 3TC est aussi offert en comprimés sécables à l intention des enfants infectés par le VIH-1 pesant au moins 14 kg, pour qui une forme pharmaceutique solide est appropriée. Avant de prescrire des comprimés 3TC, on doit évaluer la capacité des enfants à avaler des comprimés. Si un enfant ne peut avaler des comprimés 3TC de façon sûre, on doit lui prescrire la solution buvable. Le Tableau 8 présente la posologie recommandée de 3TC en comprimés pour le traitement des enfants atteints d une infection par le VIH-1. Page 20 de 48

Tableau 8 : Posologie recommandée de 3TC en comprimés sécables (150 mg) chez les enfants Poids (kg) Schéma posologique Schéma posologique biquotidien uniquotidien Dose du Dose du soir matin 1 comprimé (150 mg) ½ comprimé ½ comprimé (75 mg) (75 mg) 1 ½ comprimé (225 mg) ½ comprimé 1 comprimé (75 mg) (150 mg) 1 comprimé (150 mg) de 14 à < 20 de 20 à < 25 25 2 comprimés (300 mg) 1 comprimé (150 mg) Dose quotidienne totale 150 mg 225 mg 300 mg Enfants de moins de 3 mois Les données disponibles étant trop fragmentaires, aucune recommandation posologique précise ne peut être proposée (voir la section Pharmacocinétique). Modification posologique Les patients présentant une atteinte rénale accusent une augmentation de la C max et de la demivie d élimination de la lamivudine en fonction de la diminution de la clairance de la créatinine. En outre, la clairance totale apparente de la lamivudine administrée par voie orale diminue à mesure que décroît la clairance de la créatinine. La posologie de 3TC peut être ajustée, comme le montrent le Tableau 9 et le Tableau 10, en fonction de la clairance de la créatinine. Aucun ajustement posologique n est nécessaire chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée ou sévère à moins que le patient ne présente aussi une atteinte rénale. Tableau 9 : Ajustement posologique de 3TC en fonction de la clairance de la créatinine chez les adultes, les adolescents et les enfants pesant au moins 25 kg Clairance de la créatinine (ml/min) 50 Posologie de 3TC recommandée 150 mg 2 f.p.j ou 300 mg 1 f.p.j. 30-50 150 mg 1 f.p.j. 15 29 150 mg première dose, puis 100 mg 1 f.p.j. 5-14 150 mg première dose, puis 50 mg 1 f.p.j. < 5 50 mg première dose, puis 25 mg 1 f.p.j. Page 21 de 48

Tableau 10 : Ajustement posologique de 3TC en fonction de la clairance de la créatinine chez des enfants âgés d au moins 3 mois et pesant moins de 25 kg Clairance de la Posologie de 3TC recommandée créatinine (ml/min) 30 50 4 mg/kg 1 f.p.j. 15 29 4 mg/kg première dose puis 2,6 mg/kg 1 f.p.j. 5 14 4 mg/kg première dose puis 1,3 mg/kg 1 f.p.j. < 5 1,3 mg/kg première dose puis 0,7 mg/kg 1 f.p.j. Oubli d une dose Si vous oubliez de prendre votre médicament, prenez-le dès que vous constatez cet oubli. Puis, continuez comme auparavant. SURDOSAGE Pour savoir comment intervenir en cas d un surdosage présumé, veuillez communiquer avec le centre antipoison de votre région. En cas de surdose, on doit surveiller le patient et instaurer un traitement de soutien standard s il y a lieu. L administration de charbon activé peut être utilisée pour éliminer le médicament non absorbé. Des mesures générales de soutien sont recommandées. Étant donné que la lamivudine est dialysable, l hémodialyse continue pourrait être utilisée dans le traitement du surdosage bien que son application dans ce contexte n ait pas été étudiée. Il y a peu de données sur les conséquences de l ingestion d une surdose aiguë chez les humains. Il n y a eu aucun décès, et les patients se sont rétablis. Aucun signe ou symptôme particulier n a été établi après de telles surdoses. MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode d action La lamivudine est un analogue nucléosidique synthétique, un énantiomère (-) d un analogue didéoxy de la cytidine. L anneau de sucre de la lamivudine est une nouveauté, car il renferme un atome de soufre à la position 3 comme second hétéroatome. La lamivudine est métabolisée par des kinases intracellulaires en triphosphate (TP), son fragment actif (triphosphate de lamivudine ou TP-L). Appartenant à la classe des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), la lamivudine est un puissant inhibiteur sélectif de la réplication in vitro du VIH-1 et du VIH-2. In vitro, le TP-L a une demi-vie intracellulaire d environ 10,5 à 15,5 heures. Le TP-L est un substrat et un inhibiteur compétitif de la transcriptase inverse du VIH. L inhibition de la Page 22 de 48

transcriptase inverse se produit par l interruption de l élongation de la chaîne d ADN viral après l incorporation de l analogue nucléosidique. Le L-TP a beaucoup moins d affinité pour les ADN polymérases de la cellule hôte; il est un faible inhibiteur des ADN polymérases α, ß et γ des mammifères. Pharmacocinétique Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine ont été étudiées chez des patients adultes asymptomatiques atteints d une infection par le VIH, après administration d une seule dose orale et de multiples doses orales et intraveineuses (i.v.) variant de 0,25 à 10 mg/kg. Après administration orale de 2 mg/kg, la concentration plasmatique maximale (C max ) de la lamivudine est de 1,5 ± 0,5 µg/ml (moyenne ± ET) et la demi-vie d élimination de 2,6 ± 0,5 h. On n a pas observé de différences significatives entre les valeurs de la demi-vie sur toute la gamme des doses uniques étudiées (de 0,25 à 8 mg/kg). L aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique par rapport au temps et la C max ont augmenté proportionnellement à la dose, pour des doses variant de 0,25 à 10 mg/kg. Dans le cadre d une étude avec permutation réalisée chez 60 volontaires en santé, on a comparé les propriétés pharmacocinétiques à l état d équilibre du comprimé 3TC à 300 mg administré une fois par jour pendant 7 jours à celles du comprimé 3TC à 150 mg administré deux fois par jour pendant 7 jours. Selon l ASC 24,éq plasmatique, le comprimé 3TC à 300 mg administré une fois par jour a entraîné une exposition à la lamivudine similaire à celle notée avec le comprimé à 150 mg administré deux fois par jour. Cependant, la C max,éq a été supérieure de 66 % et la concentration minimale (creux) inférieure de 53 % à celles obtenues avec le schéma d administration de 150 mg, deux fois par jour. L exposition intracellulaire au triphosphate de lamivudine mesurée dans les cellules mononucléaires du sang périphérique était également équivalente pour ce qui est de l ASC 24,éq et de la C max24,éq. Par contre, la concentration minimale (creux) était inférieure à celle enregistrée avec la posologie de 150 mg deux fois par jour. La pertinence clinique de ces différences (sur le plan des concentrations plasmatiques de lamivudine et des concentrations intracellulaires de triphosphate de lamivudine) est inconnue. La lamivudine est bien absorbée par l intestin et la biodisponibilité de la lamivudine orale chez l adulte se situe normalement entre 80 et 85 %. Après administration orale, le temps moyen (t max ) pour atteindre la concentration sérique maximale (C max ) est d environ une heure. L administration de la lamivudine sous forme de comprimés est bioéquivalente à celle sous forme de solution buvable pour ce qui est de l ASC et de la C max chez les adultes. Des différences ont été observées entre les adultes et les enfants au chapitre de l absorption (voir la section PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Populations particulières et états pathologiques, Propriétés pharmacocinétiques chez les enfants). Il n est pas nécessaire d ajuster la dose lorsque le médicament est administré avec de la nourriture, car la biodisponibilité de la lamivudine n est pas altérée, bien qu un retard du t max et une diminution de la C max aient été observés. La lamivudine présente des propriétés pharmacocinétiques linéaires sur toute la gamme des doses thérapeutiques et démontre une liaison limitée à la principale protéine plasmatique, l albumine. Page 23 de 48

L administration conjointe de la zidovudine entraîne une augmentation de 13 % de l ASC de la zidovudine et une augmentation de 28 % des pics plasmatiques. Cela n est pas considéré comme significatif pour la sécurité du patient et, par conséquent, aucun ajustement posologique n est nécessaire. ENTREPOSAGE ET STABILITÉ Les comprimés 3TC doivent être conservés entre 2 et 30 C. La solution buvable 3TC doit être conservée entre 2 et 25 C. INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION Sans objet PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT Les comprimés 3TC (lamivudine) à 150 mg sont blancs, enrobés, en forme de diamant modifié et sécables. Ils renferment 150 mg de lamivudine et portent sur les deux faces l inscription «GX CJ7». Présentés en flacons de plastique de 60 comprimés. Les comprimés 3TC à 300 mg sont gris, enrobés et en forme de diamant modifié. Ils renferment 300 mg de lamivudine et portent sur une face l inscription «GX EJ7». Présentés en flacons de plastique de 30 comprimés. La solution buvable 3TC est un liquide clair incolore à jaune pâle, au goût de banane et de fraise, renfermant 10 mg de lamivudine par ml. Présentée en flacons de plastique de 240 ml. Comprimés Chaque comprimé 3TC à 150 mg renferme 150 mg de lamivudine ainsi que les excipients suivants : cellulose microcristalline, dioxyde de titane, glycolate d amidon sodique, hydroxypropylméthylcellulose, polyéthylèneglycol, polysorbate 80 et stéarate de magnésium. Chaque comprimé 3TC à 300 mg renferme 300 mg de lamivudine ainsi que les excipients suivants : cellulose microcristalline, dioxyde de titane, glycolate d amidon sodique, hydroxypropylméthylcellulose, oxyde ferrosoferrique, polyéthylèneglycol, polysorbate 80 et stéarate de magnésium. Solution buvable Chaque millilitre de solution buvable 3TC (lamivudine) à 10 mg/ml renferme 10 mg de lamivudine ainsi que les excipients suivants : acide chlorhydrique, acide citrique (anhydre), arômes artificiels de fraise et de banane, citrate de sodium (dihydraté), eau, hydroxyde de Page 24 de 48

sodium, méthylparaben, propylèneglycol, propylparaben et saccharose. Une dose de 150 mg (15 ml) contient 3 g de saccharose. Page 25 de 48

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance pharmaceutique Nom propre : Nom chimique : lamivudine 2(1H)-Pyrimidinone, 4-amino-1-[2-(hydroxyméthyl)-1,3- oxathiolane-5-yl]-,(2r-cis) Formule moléculaire et masse moléculaire : C 8 H 11 N 3 O 3 S 229,3 Formule développée : N NH 2 HO O O * S N * * centre chiral Propriétés physicochimiques : Description : Solubilité : La lamivudine est un solide cristallin blanc à blanc cassé dont le point de fusion est de 176 C. Solvant Température ( C) Solubilité (mg/ml) Eau 15 61,3 Eau 25 98,1 Méthanol 25 33,4 Éthanol 25 11,4 Acétone 25 0,94 pka et ph : Le ph d une solution à 1 % p/v dans l eau est d environ 6,9. Le pka déterminé par UV est de 4,30. Coefficient de distribution : Le coefficient de distribution entre le n-octanol et l eau à un ph de 7,4 est de -0,7 ± 0,2, selon les valeurs obtenues par chromatographie en phase liquide à haute pression (HPLC). Page 26 de 48

ESSAIS CLINIQUES Essai portant sur des paramètres cliniques chez l adulte L étude NUCB3007 (CAESAR) multicentrique à double insu et contrôlée par placebo comparait le traitement continu courant [RETROVIR (AZT MC ) employé seul (62 % des patients) ou RETROVIR (AZT MC ) en association avec de la didanosine ou de la zalcitabine (38 % des patients)] à ce même traitement auquel on a ajouté 3TC ou 3TC et un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) expérimental, selon une répartition aléatoire de 1:2:1. Au total, 1 816 adultes infectés par le VIH ayant au départ entre 25 et 250 cellules CD4/mm 3 (médiane de 122 cellules/mm 3 ) ont été admis à l étude. L âge médian des participants était de 36 ans, 87 % d entre eux étaient des hommes, 84 % avaient déjà reçu des inhibiteurs nucléosidiques et 16 % n avaient jamais été traités. Les patients ont suivi le traitement à l étude pendant une période médiane de 12 mois. Le Tableau 11 résume les résultats de cet essai. Tableau 11 : Nombre de patients (%) ayant connu au moins un événement qui témoigne de la progression de l infection par le VIH ou étant décédés Paramètre Traitement courant (n = 460) 3TC + traitement courant 3TC + INNTI* + traitement courant (n = 460) (n = 896) Progression de l infection ou 90 (19,6 %) 86 (9,6 %) 41 (8,9 %) décès Décès 27 (5,9 %) 23 (2,6 %) 14 (3,0 %) * Il s agit d un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse expérimental non homologué au Canada. Essai sur des marqueurs de substitution réalisé chez des adultes n ayant jamais été traités EPV20001 est une étude multicentrique, à double insu et contrôlée par placebo dans laquelle les patients ont été répartis au hasard selon un rapport de 1:1 de façon à recevoir 3TC à raison de 300 mg une fois par jour ou 3TC à raison de 150 mg deux fois par jour en association avec 300 mg de zidovudine deux fois par jour et 600 mg d éfavirenz une fois par jour. En tout, 554 adultes infectés par le VIH n ayant jamais reçu de traitement antirétroviral ont participé à l essai. Les caractéristiques de la population étudiée étaient les suivantes : hommes (79 %), de race blanche (50 %), âge médian de 35 ans, numération initiale de cellules CD4 de 69 à 1 089 cellules/mm 3 (médiane = 362 cellules/mm 3 ), concentrations plasmatiques initiales médianes de l ARN du VIH de 4,66 log 10 copies/ml. Le Tableau 12 présente les pourcentages de patients dont l ARN du VIH était inférieur à 400 copies/ml et l issue du traitement. Page 27 de 48