B12 1 B12 CAT pour l évaluation étiologique d une maladie thromboembolique veineuse La maladie thromboembolique veineuse est une maladie multifactorielle. Parmi les facteurs étiologiques, il est commode de distinguer les facteurs transitoires, correspondant aux événements déclenchants ou aux situations à risque, et les facteurs permanents, propres au patient (T1, T2). Globalement, le risque relatif de maladie thromboembolique lié aux circonstances déclenchantes est beaucoup plus élevé que celui en rapport avec le terrain du sujet (quelques exemples sont donnés au tableau 3). Ceci justifie la généralisation des mesures préventives ponctuelles dans ces situations à risque transitoire, alors que les indications de prévention permanente liées au risque chronique sont beaucoup plus rares. Un autre point important est la synergie des facteurs de risque dont l interaction est positive ; ainsi, le risque relatif lié au facteur V Leiden est de 7; celui des oestroprogestatifs de 4, et celui de l association des deux facteurs de 35. Parmi les facteurs permanents, l âge est un élément majeur. L évaluation étiologique doit être d autant plus complète qu il s agit d un sujet jeune et que les circonstances déclenchantes sont moins évidentes. Cette évaluation doit être systématique sur le plan clinique. Par contre, en l absence d élément clinique d orientation, la rentabilité des examens complémentaires est médiocre, et l enquête doit être limitée en fonction d un raisonnement épidémiologique probabiliste. Ainsi, la probabilité de révélation d une affection maligne dans l année qui suit une thrombose est de 10 %. T1 Facteurs étiologiques de la maladie thromboembolique veineuse a Facteurs transitoires (situations à risque) Chirurgie : Orthopédie Arthroscopie du genou Abdominale lourde Neurochirurgie Traumatologie : Fractures, contusions, entorses Obstétrique : Immobilisation : Grossesse Accouchement Césarienne Postpartum Avortement Alitement Paralysie Immobilisation plâtrée Voyages
B12 2 T2 Facteurs étiologiques de la maladie thromboembolique veineuse b Facteurs permanents (liés au sujet) Âge : risque progressivement croissant Thrombophilies constitutionnelles : Déficits en antithrombine, protéine C et protéine S Mutation Leiden du facteur V Mutation 20210 du gène de la prothrombine Élévation facteur VIII coagulant Hyperhomocystéinémie Antécédent familial de MTE Thrombophilies acquises : Syndrome des antiphospholipides Syndrome néphrotique Antécédent personnel de MTE Cancers et leucémies, syndromes myéloprolifératifs, dysglobulinémies Maladies inflammatoires : Infections chroniques Entéropathies inflammatoires Behçet Lupus Buerger Médicaments : Œstroprogestatifs Syndrome d hyperstimulation ovarienne Traitement hormonal substitutif de la ménopause Nolvadex Chimiothérapies Maladies cardiovasculaires : Infarctus du myocarde Insuffisance cardiaque Cœur pulmonaire chronique Artériopathie décompensée Moignon d amputation Insuffisance veineuse chronique Compression veineuse: Syndrome de Cockett Syndrome du soléaire Obésité (IMC > 30) T3 Risque relatif lié aux facteurs transitoires et permanents les plus fréquents Facteurs permanents Odds Ratio Facteurs transitoires Odds Ratio Antécédents TVP/EP 7,9 Plâtre des membres inférieurs 36,5 Insuffisance veineuse chronique 3,5 Chirurgie orthopédique 16,2 Insuffisance cardiaque 2,7 Chirurgie générale 9,5 Cancer (ou ATCD Cancer) 2,3 Immobilisation 7,2 Obésité (IMC > 30) 2,1 Effort violent ou traumatisme 5,3 Groupe sanguin A 1,9 Voyage avec long trajet 1,6
B12 3 Enfin, l enquête n a d utilité réelle que si la découverte de l affection associée modifie le pronostic de celleci ou l attitude thérapeutique visàvis de la maladie thromboembolique (durée du traitement anticoagulant). En pratique, deux problèmes sont difficiles à résoudre dans l enquête étiologique. 1. Quelle est la place de la recherche des thrombophilies constitutionnelles ou acquises? 2. Quand et comment rechercher une affection maligne associée? 1. Quand et comment rechercher une thrombophilie constitutionnelle ou acquise? La recherche d une thrombophilie constitutionnelle ne doit pas être systématique. Elle est en effet complexe et coûteuse. Elle nécessite le recours à des services spécialisés. On distingue les thrombophilies constitutionnelles très thrombogènes, rares, consécutives à une diminution d activité du système anticoagulant naturel (AT, PC et PS), historiquement les premières connues, et les thrombophilies constitutionnelles moins thrombogènes, fréquentes (mutation Leiden du facteur V, allèle 20210A du gène du facteur II), consécutives à un excès d activité coagulante. Les analyses génétiques peuvent être réalisées à tout moment, et nécessitent un consentement écrit du patient. Les analyses biologiques doivent être réalisées idéalement à distance de l événement thrombotique après 3 semaines d arrêt du traitement par AVK pour l activité de la protéine C et S et en l absence d héparine pour l activité de l antithrombine et la résistance à la protéine C activée. Chez un patient avec maladie thromboembolique veineuse une enquête doit être proposée dans les situations suivantes : antécédents thrombotiques familiaux documentés, surtout si sévères, précoces et récidivants, âge de survenue précoce avant 45 ans, surtout s il n existe pas de facteur déclenchant, thromboses récidivantes poussée évolutive de la maladie et a fortiori nécrose cutanée à l introduction des AVK,
B12 4 siège inhabituel de la thrombose (veine cérébrale, digestive, membre supérieur), thrombose survenant au cours de la grossesse ou sous œstroprogestatifs. Quels examens demander? Il faut demander un dosage fonctionnel : 1. de l antithrombine, 2. de la protéine C, 3. de la protéine S libre, 4. une recherche de résistance à la protéine C activée, complétée par une recherche de mutation Leiden du facteur V en cas d anomalie, 5. une recherche de mutation 20210 du gène de la prothrombine, 6. du facteur VIII. Les examens génétiques nécessitent l accord signé du patient. Tout test phénotypique doit être recontrôlé en cas d anomalie par un second prélèvement. T4 Prévalence et risque relatif liés aux principales thrombophilies constitutionnelles Déficits Fréquence dans Prévalence dans Risque relatif constitutionnels la population la MTEV de MTEV Risque important Déficit antithrombine 0,02 % 1 % 55 Risque élevé Déficit protéine C Déficit protéine S Risque modéré Leiden hétérozygote Mutation facteur II Risque faible Homocystéinémie Élévation facteur VIII 0,20,4 % 0,1 % 5 % 2 % 5 % 1,2 % 35 % 24 % 20 % 4 % 1015 % 23 % 512 411 57 25 12,5 12
B12 5 2. Quand et comment rechercher une thrombophilie acquise? L association d une thrombose artérielle ou veineuse ou encore de fausses couches spontanées itératives ou par ischémie placentaire, à un anticorps antiphospholipide définit le syndrome des antiphospholipides. Il peut être primaire ou secondaire à certaines collagénoses (lupus érythémateux disséminé), hémopathies, infections (par le VIH notamment) ou à certains médicaments. Dans ces dernières situations, le risque thrombotique semble moindre. Lors d une thrombose veineuse sa recherche doit être envisagée dans les situations suivantes : survenue au cours du lupus érythémateux, thrombose veineuse récidivante, antécédents de fausses couches spontanées multiples ou uniques, mais secondaires à une ischémie placentaire documentée sans étiologie, antécédent(s) de thrombose artérielle, thrombopénie associée, association à des manifestations cliniques inhabituelles (livedo réticulaire, valvulopathie non infectieuse). La recherche d anticorps antiphospholipides doit toujours comporter des tests de coagulation utilisant les phospholipides (temps de thromboplastine dilué par exemple) et des techniques ELISA (anticardiolipine). Un deuxième contrôle à 6 semaines est nécessaire.
B12 6 3. Quand, comment et chez quel patient rechercher une affection maligne occulte? Quand : au moment de l épisode thrombotique, et pendant les six mois suivants. Comment : par un examen clinique complet (touchers pelviens compris), une biologie simple (hémogramme, transaminases, phosphatases alcalines), une radiographie pulmonaire et éventuellement un taux de PSA chez l homme ; les autres examens complémentaires ne doivent pas être systématiques en l absence d éléments cliniques d orientation (altération de l état général, hépatomégalie, nodule mammaire, anomalies des touchers pelviens, microcytose ou cholestase anictérique par exemple). Chez quels patients : dans tous les cas, a fortiori si le patient est âgé de plus de 45 ans, s il existe un antécédent carcinologique même ancien ou s il s agit d une thrombose veineuse d emblée bilatérale, idiopathique, récidivante sous anticoagulant ou encore de siège iliaque suspendu. 4. Conclusion L enquête étiologique est essentielle car elle conditionne le pronostic et surtout les modalités thérapeutiques, notamment la durée du traitement antithrombotique. Enfin elle participe au type et à l importance de la prévention secondaire à distance de l épisode thrombotique.