Quelles alternatives à la chimiothérapie conventionnelle en phase métastatique?

Quelles alternatives à la chimiothérapie conventionnelle en phase métastatique? Luis Teixeira 03 Décembre 2016

Liens d intérêt Les invitations à des congrès par des entreprises en lien avec des produits de santé Roche, Novartis, Pfizer, Amgen, AZD, Celgène, Lilly Les parts personnelles ou familiales dans le capital des entreprises en lien avec des produits de santé Aucune Les rémunérations personnelles par des entreprises de produits de santé : Consultant : Novartis, PFIZER, ROCHE, CELGENE Intervention dans des conférences organisées par des entreprises de produits de santé: Roche, Pfizer, AZD, CELGENE 2

Plan Recommandations actuelles Prise en charge cancer du sein RH+/HER2 neg Cdk4/6inh; Données de phase 3; Paloma2 et Monaleesa 2 changement de pratiques TNBC? LAR? Essais en cours. Immunothérapie? 3

1 RH+/HER2 nég

Recommandation ABC3 NCCN Recommandations ABC3 et NCCN

Recommandations Prise en charge Chimiothérapie quand : la progression de la maladie est rapide et TRÈS SYMPTOMATIQUE si le délai avant progression est <3-6 mois en L1 ou 3 mois en L2 ESMO ABC 2 et 3

HORMONOTHÉRAPIE DE PREMIÈRE LIGNE MÉTASTATIQUE: quels choix en 2016? ESMO 2016 - Invited discussant LBA14 and LBA15 P. Schmid 7

Arrivée des CDK 4/6 inh;mécanismes d actions Activation voie classique Activation voie alterne Equilibre en phase G0, entrée G1 8 O Leary B et al, Nat Rev clin Oncol 2016

Mécanisme d action des CDK4/6 inh Diminution de la prolifération Induction de sénescence 9 O Leary B et al, Nat Rev clin Oncol 2016

Inhibiteurs en cours de test Inhibition des CDK différentes selon les molécules 10

Inhibiteurs en cours de test Toxicités différentes entre l Abemaciclib et le Palbociclib/Ribociclib 11

Interactions entre Hormonothérapie et cyclines/cdk Amplification/surexpression de Cycline-D1 facteur de résistance à l hormonothérapie 12

Recommandation de l ASCO 2016 Plus de 40 000 patientes Traitées avec du Palbociclib Hugo S et al ASCO Guidelines JCO

Cohort 1 Cohort 2 PALOMA 1 ER+/HER2 advanced breast cancer R A N D O M I Z A T I O N * n=66 R A ER+/HER2 N advanced D breast O cancer M 1:1 I 1:1 Palbociclib 125 mg/day + letrozole 2.5 mg/d Letrozole 2.5 mg/d with CCND1 amplification and/or loss of p16 Z A T I O N * n=99 Palbociclib 125 mg/day + letrozole 2.5 mg/d Letrozole 2.5 mg/d Randomized phase II open-label trial at 50 centers in 12 countries (NCT00721409) Key eligibility criteria: inoperable locally recurrent disease, postmenopausal status, no prior therapy for advanced breast cancer, no prior CDK inhibitors, no letrozole within 12 months, no prior/current brain metastases, measurable disease (RECIST 1.0) or bone-only disease, ECOG PS 1, adequate bone marrow and renal function *Randomization stratified by disease site and diseasefree interval Palbociclib schedule 3/1 (28-day cycles) Finn RS, et al. Lancet Oncol 2015;16:25-35 14 Table of Contents

Paloma 1 mpfs Let+Palbo 20,2 vs. 10,2 mois OS Let+Palbo 37,5 vs. 33 NS 15

Paloma 1 Amplification CCND1 et perte de CDKN2A (p16) Echec des biomarqueurs 16

PALOMA 2 Slide 6 Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

PALOMA 2 Demographics and Baseline Characteristics (ITT) Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting

PFS LET+ Palbo 24.8 mois vs 14.5 mois LET +Placebo PALOMA 2 PFS: Investigator-Assessed <br />(ITT Population)

Efficacité dans tous les sous groupes Slide 12

Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting Key Secondary Efficacy Endpoints

Presented By Richard Finn at 2016 ASCO Annual Meeting Consistency of 1o and 2o Efficacy Endpoints Across PALOMA-1 and PALOMA-2 Studies

A PRIORI ABSENCE DE ESMO 2016 - LBA15: R.Finn, et al BIOMARQUEURS PALOMA 2: BIOMARQUEURS

FIRST-LINE RIBOCICLIB + LETROZOLE FOR POSTMENOPAUSAL WOMEN WITH HR+, HER2, ADVANCED BREAST CANCER: FIRST RESULTS FROM THE PHASE III MONALEESA-2 STUDY Gabriel N. Hortobagyi, 1 Salomon M. Stemmer, 2 Howard A. Burris, 3 Yoon Sim Yap, 4 Gabe S. Sonke, 5 Shani Paluch-Shimon, 6 Mario Campone, 7 Kimberly L. Blackwell, 8 Fabrice André, 9 Eric P. Winer, 10 Wolfgang Janni, 11 Sunil Verma, 12 Pierfranco Conte, 13 Carlos L. Arteaga, 14 David A. Cameron, 15 Fengjuan Xuan, 16 Farida Souami, 17 Michelle Miller, 16 Caroline Germa, 16 Joyce O Shaughnessy 18 1 The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; 2 Davidoff Center, Rabin Medical Center, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel; 3 Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN; 4 National Cancer Centre Singapore, Singapore; 5 Netherlands Cancer Institute and BOOG Study Center, Amsterdam, The Netherlands; 6 Sheba Medical Center, Ramat Gan, Israel; 7 Institut de Cancérologie de l Ouest/René Gauducheau, Saint Herblain, France; 8 Duke University Medical Center, Durham, NC; 9 Department of Medical Oncology, Gustave Roussy, Villejuif, France; 10 Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; 11 Ulm University, Ulm, Germany; 12 Tom Baker Cancer Centre, Calgary, Canada; 13 University of Padova and Istituto Oncologico Veneto, IRCCS, Padua, Italy; 14 Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN; 15 Edinburgh Cancer Research Centre, University of Edinburgh, UK; 16 Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ; 17 Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland; 18 Texas Oncology-Baylor Charles A. Sammons Cancer Center and The US Oncology Network, Dallas, TX esmo.org

MONALEESA-2: A Phase III, Double-blind, Placebo-controlled Study of Ribociclib + Letrozole Postmenopausal women with HR+/HER2 advanced breast cancer No prior therapy for advanced disease N=668 Randomization (1:1) Stratified by the presence/absence of liver and/or lung metastases Ribociclib (600 mg/day) 3-weeks-on/1-week-off + Letrozole (2.5 mg/day) n=334 Placebo + Letrozole (2.5 mg/day) n=334 Primary endpoint PFS (locally assessed per RECIST v1.1) Secondary endpoints Overall survival (key) Overall response rate Clinical benefit rate Safety Tumor assessments were performed every 8 weeks for 18 months, then every 12 weeks thereafter Final analysis planned after 302 PFS events 93.5% power to detect a 33% risk reduction (hazard ratio 0.67) with one-sided α=2.5% Interim analysis planned after ~70% PFS events Two-look Haybittle Peto stopping criteria: hazard ratio 0.56 and p<0.0000129 PFS, progression-free survival. MONALEESA-2 is registered at ClinicalTrials.gov (NCT01958021).

Patient Demographics and Baseline Characteristics Characteristic Ribociclib + Letrozole n=334 Median age, years (range) 62 (23 91) 63 (29 88) Race, n (%) Caucasian 269 (81) 280 (84) Asian 28 (8.4) 23 (6.9) Black 10 (3.0) 7 (2.1) Other/unknown 27 (8.1) 24 (7.2) ECOG performance status, n (%) 0 205 (61) 202 (60) 1 129 (39) 132 (40) Metastatic sites, n (%) Visceral disease 197 (59) 196 (59) Bone-only disease 69 (21) 78 (23) De novo metastatic disease, n (%) 114 (34) 113 (34) Disease-free interval since end of (neo)adjuvant therapy, n (%)* 12 months 4 (1.2) 10 (3.0) >12 months 216 (65) 210 (63) Prior (neo)adjuvant systemic therapy, n (%) Chemotherapy and endocrine therapy 123 (37) 120 (36) Endocrine therapy only 52 (16) 51 (15) Chemotherapy only 23 (6.9) 25 (7.5) Placebo + Letrozole n=334 *1 patient in the placebo + letrozole arm had an unknown disease-free interval.

Probability of Progression-free Survival (%) Analyse intermediaire 100 80 60 40 20 0 PFS (Investigator Assessment) Ribociclib + Let n=334 Placebo + Let n=334 Number of events, n (%) 93 (28) 150 (45) Median PFS, months (95% CI) NR (19.3 NR) 14.7 (13.0 16.5) Hazard ratio (95% CI) 0.556 (0.429 0.720) One-sided p value 0.00000329 0 4 8 12 16 20 24 Time (months No. of patients at risk Ribociclib + Let 334 294 277 257 240 226 164 119 68 20 6 1 0 Placebo + Let 334 279 264 237 217 192 143 88 44 23 5 0 0 PFS results by independent central review: hazard ratio 0.592 (95% CI: 0.412 0.852; p=0.002) Let, letrozole; NR, not reached.

Rate (%) Rate (%) Secondary Endpoints All Patients Patients With Measurable Disease 100 80 60 40 p=0.000155 41 28 100 80 60 40 p=0.00028 53 37 Ribociclib + Letrozole Placebo + Letrozole 20 20 0 Overall Response ORR Rate 0 Overall Response ORR Rate Clinical benefit rate in patients with measurable disease: 80% ribociclib arm vs. 72% placebo arm (p=0.02) Overall survival data were immature at the cut-off date for interim analysis

PALOMA-3 en 2ème ligne ou si rechute précoce sous IA Si pas reçu de CDK4/6 inh auparavant PALOMA-3 en 2ème ligne ou si rechute précoce sous IA Si pas reçu de CDK4/6 inh auparavant Phase 3, double-blind study involving 144 centers in 17 countries (NCT01942135) HR+, HER2- MBC Pre/perimenopausal a,b or postmenopausal b Progressed on prior endocrine therapy: On or within 12 months of completion of adjuvant treatment On or within 1 month after treatment for MBC 1 prior chemotherapy regimen for advanced cancer Stratification: 2:1 Randomization N=521 c Visceral metastases Sensitivity to prior hormonal therapy Pre-/peri- vs post-menopausal n=347 n=174 Palbociclib (125 mg QD; 3 wks on/1 wk off) + Fulvestrant d (500 mg IM q4w) Placebo (3 wks on/1 wk off) + Fulvestrant d (500 mg IM q4w) a All received goserelin b Must have progressed on adjuvant tamoxifen or other prior endocrine therapy (pre-/perimenopausal) or aromatase inhibitor therapy (postmenopausal); c Patients randomized; d Administered on days 1 and 15 of Cycle 1, then every 28 days; Data cut-off 5 December 2014 used for interim analysis; median follow-up 5.6 months; Data cut-off 16 March 2015 used for final analysis; median follow-up 8.9 months Turner NC, et al. N Engl J Med. 2015;373:209-219 Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol 2016 30

PALOMA 3 Survie sans Progression 31 Turner NC, et al. N Engl J Med. 2015;373:209-219

PALOMA 3 Mut PIK3CA Non prédictives 32 Turner NC, et al. N Engl J Med. 2015;373:209-219

Y compris chez les patientes préménopausées (+Agoniste LHRH) 33 Turner NC, et al. N Engl J Med. 2015;373:209-219

Contexte de Mutation ESR1 Mutation activatrice Domaine de liaison du ligand Mutations acquises sous anti-aromatases Facteur de résistance aux anti-aromatases 34 Toy et al, Nat Genet 2013, Schiavon Sci Transl med 2015

Mutation ESR1 dans PALOMA 3 35

Mutation ESR1 Efficacite combinaison Fulv+Palbo quelque soit statut ESR1 36 Mais Fulvestrant efficace quel que soit ESR1 O Leary B et al, AACR 2016

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ESTIMATION DE PFS: 14-16 MOIS 38 ESMO 2016 2220 M. Royce et al.

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Falcon 40

Recommandation de l ASCO 2016 CDK 4/6 inh CDK 4/6 inh Hugo S et al ASCO Guidelines JCO

Questions Quel traitement après progression sous CDK4/6inh; Maintient d une hormonosensibilité? Indication à une combinaison à progression? Quelle est la meilleure séquence? Séquence vis-à-vis des combinaisons HT+ PI3K/AKT/mTOR A priori HT+ CDK4/6 inh puis HT+ PI3K/AKT/mTOR mais data d efficacité? Quel biomarqueur? Imagerie>Génomique? Projet PALPETBIO 43

Conclusion Hormonothérapie+ CDK4/6 inh: Devenir un standard pour cancer du sein RH+ HER2 neg en phase métastatique. Toxicités un peu différente selon les drogues. Profil de tolérance intermédiaire entre hormonothérapie seule et chimiothérapie. Problématique des biomarqueurs 44

2 Triples négatives

Results from a Phase 2 Study of Enzalutamide, an Androgen Receptor Inhibitor, in Advanced AR+ Triple-Negative Breast Cancer (MDV3100-11) Presented By Tiffany Traina at 2015 ASCO Annual Meeting

Presented By Tiffany Traina at 2015 ASCO Annual Meeting Study Schema (MDV3100-11)

Presented By Tiffany Traina at 2015 ASCO Annual Meeting PFS in Evaluable and ITT Populations

Progression-Free Survival in TNBC Patients on Enzalutamide and According to PREDICT AR Status Presented By Tiffany Traina at 2015 ASCO Annual Meeting

Overall Survival in TNBC Patients on Enzalutamide and According to PREDICT AR Status Presented By Tiffany Traina at 2015 ASCO Annual Meeting

Immunothérapie en monothérapie 51

Phase Ib (KEYNOTE-012) : cohorte TNBC R. Nanda et al., S1-09 SABCS 2014 52

CSM ou récidivant RE-/RP-/HER2- PS 0/1 PD-L1-positif IHC* Pas de stéroïdes Pas de maladie AI Pas de métas cérébrales actives Phase Ib (KEYNOTE-012) : cohorte TNBC Design Pembrolizumab 10 mg/kg/2 sem. Administré jusqu à progression ou intolérance (possible arrêt si RC) Evaluation toutes les 8 semaines (RECIST 1.1) *PD-L1+ = > 1% des cellules (tumorales ou stromales) sur tissu archivé ; 58% des patientes screenées étaient PD-L1 positives R. Nanda et al., SABCS 2014, S1-09

Caractéristiques des patientes R. Nanda et al., SABCS 2014, S1-09 Patients n= 32 Âge, mean (range), ans PS-ECOG 0 1 NA Métas cérébrales Nb de CT préalable en phase métastatique 0 1-2 3 et plus Nature des CT préalables reçus Taxanes Anthracyclines Capecitabine Platine Eribuline Phase Ib (KEYNOTE-012) : cohorte TNBC 51 (29-72) 15 (47%) 16 (50%) 1 (3%) 4 (12,5%) 5 (15%) 12 (38,2%) 15 (46,8%) 30 (93%) 25 (78%) 21 (65%) 19 (59%) 7 (21%)

Phase Ib (KEYNOTE-012) : cohorte TNBC Activité antitumorale (RECIST 1.1) Patients évaluables pour la réponse n= 27 Réponse objective Réponse complète Réponse partielle Maladie stable Maladie progressive Pas d évaluation Tolérance 5 (18,5%) 1 (3,7%) 4 (14,8%) 7 (25,9%) 12 (44,4%) 3 (11,1%) Effets indésirables reliés au traitement n= 32 Tous grades Grade 3 Grade 4 Sévères Fatal (CIVD) 18 (56,3%) 4 (12,5%) 1 (3,1%) 3 (9,4%) 1 (3,1%) R. Nanda et al., SABCS 2014, S1-09

Change from baseline, % Caractéristiques de la réponse 100 80 60 40 20 0-20 -40-60 -80-100 On treatment Discontinued treatment 0 8 16 24 32 40 48 56 Time (weeks) Durée médiane de suivi = 9,9 mois (0,4-15,1) Délai médian d obtention de la réponse = 18 semaines (7-32 semaines) Durée médiane de la réponse non atteinte (15 à 40+ semaines) R. Nanda et al., SABCS 2014, S1-09 3 patientes sur 5 en réponse à 11 mois

Inhibition of PD-L1 by MPDL3280A (Atézolizumab) leads to clinical activity in patients with metastatic triple-negative breast cancer LA. Emens et al., PD1-06 SABCS 2014 57

MPDL3280A Anticorps monoclonal anti-pd-l1 Humain, avec fragment Fc modifié Phase I multicentrique avec une cohorte de cancers du sein métastatiques TPN avec expression de PD-L1 (TILs+ en IHC) Patients (N= 12) Atteinte viscérale (foie) pour 4 patientes (33%) 92% pré-traitées par au moins 2 lignes de CT Anthracyclines (95%) Taxanes (75%) Platine (42%) LA. Emens et al., SABCS 2014, PD1-06

Evénements indésirables reliés au traitement Grade 3-4 = 8% (1 insuffisance surrénale) Evénements indésirables immunologiques (1 épisode Fièvre grade 2) Pas de décès toxique 9 patientes évaluables pour la réponse 3 réponses objectives (33% ; 1 RC et 2 RP) Obtenue dans les 6 semaines pour les 3 patientes 2 réponses supplémentaires mais avec apparition de nouvelles lésions (pseudoprogression?) Durée médiane de réponse non atteinte LA. Emens et al., SABCS 2014, PD1-06

AVELUMAB (MSB0010718C), AN ANTI-PD-L1 ANTIBODY, IN PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED OR METASTATIC BREAST CANCER: A PHASE IB JAVELIN SOLID TUMOR TRIAL DIRIX L.Y. et al. S1-04

Anti-PD-L1 et cancer du sein métastatique : design Patients Cancer du sein métastatique ou localement avancé réfractaire ou progressant après traitement standard < 3 lignes cytotoxiques Anthracyclines et taxanes préalables Biopsie ou spécimen chirurgical disponible PS 0-1 Pas de sélection sur l expression PD-L1 Pas de sélection sur le sous-type moléculaire (HER2/ER/PR) Dosage Avelumab 10 mg/kg/iv Toutes les 2 semaines Jusqu à progression Objectifs Sécurité-tolérance Meilleure réponse objective (RECIST 1.1) PD-L1 expression (IHC) Dirix LY et al., SABCS 2015, S1-04

Anti-PD-L1 et cancer du sein métastatique : patients Caractéristiques N=168 Âge médian, années (range) 53 (31-81) ECOG PS, n (%) 0 1 Sous-types moléculaires, n (%) TNBC HER2-/ER ou PR+ HER2+ UK 83 (49,4) 85 (50,6) 58 (34,5) 72 (42,9) 26 (15,5) 12 (7,1) Population TNBC Caractéristiques N=58 Âge médian, années (range) 52,5 (31-80) ECOG PS, n (%) 0 1 33 (56,9) 25 (43,1) Nombre de lignes préalables (hors adj/néo-adj) > 3 2 < 1 Nombre médian (range) 88 (52,4) 35 (20,8) 45 (26,8) 3 (0-10) Nombre de lignes préalables (hors adj/néo-adj) > 3 2 < 1 13 (22,4) 16 (27,6) 29 (50) Intervalle médian diagnostic métastase tumeur primitive Mois (range) 21,6 (0,7-176) Intervalle médian diagnostic métastase tumeur primitive Mois (range) 13,2 (0,7-176,8) Dirix LY et al., SABCS 2015, S1-04

Anti-PD-L1 et cancer du sein métastatique : efficacité Meilleur réponse globale Population globale n=168 Population TNBC n=58 CR, n(%) 1 (0,6) 0 PR, n(%) 7 (4,2) 5 (8,6) SD, n(%) 39 (23,2) 13 (22,4) PD, n(%) 106 (63,1) 38 (65,5) Non-evaluable, n (%) 15 (8,9) 2 (3,4) ORR, % (95% CI) 4,8 (2,1 9,2) 8,6 (2,9 19,0) DCR, % 28,0 31,0 CR = complete response, PR= partial response, SD = stable disease, PD = progressive disease, ORR = overall response rate, DCR = disease control rate, CR+PR+ SD Dirix LY et al., SABCS 2015, S1-04

Anti-PD-L1 et cancer du sein métastatique : efficacité Individual patients Réponse selon le sous-type PD-L1 expression (total évaluable = 48) n/n1 (%) 95% CI TNBC 5/58 (8,6) 2,9-19,0 HER2-/ER+ or PR+ 2/72 (2,8) 0,3-9,7 HER 2+ 1/26 (3,8) 0,1-19,6 5 des 8 répondeurs sont des TNBC Quelques réponses dans les autres sous-types Durables (médiane = 28,7 semaines) 60 50 40 30 20 10 0 * * x x * * x 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 x * Complete response Partial response Progressive disease Ongoing response End of treatment Patients with TNBC Patients with HER2- (ER+ or PR+) MBC Patients with HER2+ MBC Dirix LY et al., SABCS 2015, S1-04

Anti-PD-L1 et cancer du sein métastatique : efficacité Réponse selon l expression PD-L1 Population globale PD-L1 expression (total evaluable = 136)* PD-L1+, n/n1 (%) PD-L1-, n/n1 (%) p-value 1 % tumor cells cut-off 3/85 (3,5) 4/51 (7,8) 0,425 5 % tumor cells cut-off 1/23 (4/3) 6/113 (5,3) 1,000 2,5 % tumor cells cut-off 0/3 (0) 7/133 (5,3) 1,000 10 % immune cell «hotspost» cut-off 4/12 (33,3) 3/124 (2,4) 0,001 Population TNBC PD-L1 expression (total evaluable = 48) PD-L1+, n/n1 (%) PD-L1-, n/n1 (%) 1 % cut-off 2/33 (6,1) 3/15 (20,0) 5 % cut-off 1/13 (7,7) 4/35 (11,4) 2,5 % cut-off 0/2 (0) 5/46 (10,9) 10 % immune cell «hotspost» cut-off 4/9 (44,4) 1/39 (2,6) Association significative entre le taux de réponse et l expression de PD-L1 par les cellules immunes intra-tumorales ( hotspot ) Dirix LY et al., SABCS 2015, S1-04

Immunothérapie par «check-point» inhibiteurs et cancer du sein Signal intéressant dans le cancer triple négatif et HER2+ A prori plutôt en combinaison Avec la chimiothérapie Combinaison d immunothérapie? 66

Questions luis.teixeira@aphp.fr 67