Hépatite E : une infection émergente? Pr Jacques IZOPET Institut Fédératif de Biologie CHU Toulouse & INSERM UMR1043 / CNRS UMR5282 Journée Claude Bernard Paris 17/11/2016
Virus de l hépatite E Microscopie électronique Virus nu 27-34 nm Balayan, Intervirology 1983 Capside icosaédrique T = 3,180 monomères Xing, J Biol chem 2010 ARN sb (+) 7,2 kb 7m G 5 UTR MTMT ORF1 Y Pro PPR X Hel Pol ORF3 ORF2 3 UTR Poly A 0 1 2 3 4 5 6 7 7.2 kb Reyes, Science 1989 ; Tam, Virology 1990
Hépatite E classique 20 millions d infections/an 3 millions d hépatites aiguës 70 000 décès & 3 000 avortements Khuroo, Am J Med 1980
Hépatite E zoonotique
Répartition géographique VHE 3 VHE 4 VHE 1 & 2 VHE 1 & 2 : strictement humains VHE 3 & 4 : zoonotiques
Hepeviridae Génomes complets Orthohepevirus Orthohepevirus A Avian-Australia 3ra 3a3j3h3i 3c 3c 3c 3b 3f 3f 3f 3g 3e3f 100 3ra 3ra 3ra 100 83 3ra 100 3ra 100 100 3 7 100 6 5 100 4e 4a 4i 4g 4f 4c 4h 4b 4d 100 1e 1d 1f 1a 1b 1c 4 2 1 Ferret Ferret Orthohepevirus B Avian-USA Avian-Europe 100 100 100 Rat Rat Orthohepevirus C Bat Orthohepevirus D 0.1 Trout Piscihepevirus Abravanel, Emerg Infect Dis 2009 ; Izopet, Emerg Infect Dis 2012 ; Smith, J Gen Virol 2014
Evolution de la répartition des souches HEV3 en France 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 3a 3b 3c 3e 3f 30% 20% 10% 0% 2003-2005 2006-2008 2009-2011 2012-2014 Lhomme, Infect Genet Evol 2015
Diagnostic de l infection VHE Nombre de semaines post-infection
Marqueurs d infection par le VHE Tests sérologiques IgM anti-vhe bonne sensibilité et très bonne spécificité Abravanel, J Clin Virol 2013 ; Pas, J Clin Virol 2013 ; Abravanel, J Clin Virol 2015 ; Chionne, J Clin Virol 2016 IgG anti-vhe grande hétérogénéité dans la performance LDD 0,25-2,5 unités/ml Bendall, J Med Virol 2010 ; Mansuy, Emerg Infect Dis 2011 Tests directs ARN VHE : LDD 25-60 IU/ml Abravanel, J Clin Microbiol 2012 ; Abravanel, J Clin Microbiol 2013 Ag VHE Wen, J Clin Microbiol 2015 ; Trémeaux, J Clin Virol 2016 ; Behrendt, J Infect Dis 2016
Algorithme diagnostique Diagnostic Hépatite E aiguë Patients immunocompétents Patients immunodéprimés Détection IgM anti-vhe Détection IgM anti-vhe IgM - IgM + IgM - IgM + Aucune infection récente Infection récente ARN VHE pour la caractérisation moléculaire ARN VHE - Aucune infection récente ARN VHE ARN VHE + Infection récente ou active Kamar, Clin Microbiol Rev 2014 Détermination du statut i.e. clairance ou persistance en testant l ARN VHE
Activité CNR VHE 2002-2015 http://www.cnrvhe-vhe.org Nombre de cas 10000 1000 Optimisation des tests & stratégies diagnostiques 801 1851 1825 2146 180 206 232 266 100 39 38 107 10 13 14 20 Cas autochtones 44 % avant 2004 > 99 % après 2011 1 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 Années Nb patients testés 209 155 233 327 583 1012 1700 2150 2549 3429 17566 35416 44382 67000
Transmission Kamar, Lancet 2012
Transmission par transfusion Documentée en Asie et en Europe Japon : Matsubayashi, Transfusion 2004 & 2008 ; Tamura, Hepatol Res 2007 UK : Boxall, Transfus Med 2006 ; Hewitt, Lancet 2014 France : Colson, Emerg Infect Dis 2007 ; Haim-Boukobza, J Hepatol 2012 ; Coilly, Transplantation 2013 ; Hauser, Blood 2014 ; Mallet, Ann Intern Med 2016 VHE détecté dans des mélanges de plasma : 0,7 % - 10 % Ijaz, Vox Sang 2011 ; Baylis, Vox Sang 2011
ARN VHE chez les donneurs de sang Pays USA Japon Royaume-Uni Allemagne Pays Bas France Chine Fréquence 1:9500 1:8173 1:15075 1:14 520 1:7040 1:2848 1:6925 1:4525 1:1240 1:2700 1:2200 1:1430 Référence Stramer, Transfusion 2016 Minagi, Vox Sang 2016 Cleland, Vox Sang 2013 Ijaz, Vox Sang 2012 Hewitt, Lancet 2014 Corman, Vox Sang 2013 Baylis, Vox Sang 2012 Vollmer, J Clin Microbiol 2012 Slot, Eurosurveillance 2013 Gallian, Emerg Infect Dis 2014 Guo, J Clin Microbiol 2010
1.7 0.9 1.1 Ile de France 1.4 1.1 0.9 Séroprévalence anti-vhe chez les donneurs de sang 2.5 0.5 1.1 1.1 1.7 1.6 0.4 0.6 0.9 1.0 2.1 3.6 0.9 1.3 1.0 2.1 1.4 0.5 0.8 1.8 0.4 2.4 1.0 1.2 1.1 2.1 1.8 n = 10 569 donneurs IgG anti-vhe : 22,4 % 1 à 10 % 10 à 20 % 20 à 30 % 30 à 40 % 40 à 50 % 60 à 70 % > 80 % 1.0 2.6 2.2 1.5 1.4 0.9 1.1 IgM anti-vhe : 1 % 1.1 1.1 4.6 3.3 3.9 3.2 3.5 1.6 3.8 Mansuy, Hepatology 2016
Facteurs associés à la séroprévalence IgG anti-vhe Paramètre Analyse multivariée p OR CI95% Age > 45 ans < 0,0001 2,51 [2,23-2,51] Région < 0,0001 2,28 [2,01-2,59] Saucisse de foie < 0,001 1,30 [1,13-1,50] Figatellu < 0,001 1,72 [1,48-1,99] Gibier < 0,01 1,20 [1,05-1,38] Abbats < 0,0001 1,38 [1,22-1,57] Eau en bouteille < 0,01 0,76 [0,61-0,93] Mansuy, Hepatology 2016
Un virus quasi-enveloppé evhe Vaisseaux sanguins Canaux biliaires (acide désoxycholique) Canal pancréatique (trypsine) VHE Tractus digestif Protection contre les anticorps neutralisants Influence sur le tropisme tissulaire Takahashi, J Clin Microbiol 2010; Feng, Trends Microbiol 2014
Cycle viral Sinusoïdes Espace de Disse porf1 ARN(-) ARN ARN subgénomique génomique porf3 Canaux biliaires porf2
VHE & immunité innée Debing, J Hepatol 2016
Tropisme du VHE Système nerveux central Foie Rate Rein Estomac Placenta Intestin grêle, côlon Debing, J Hepatol 2016
Conséquences cliniques de l infection VHE Infections aiguës sévères : maladies chroniques du foie femmes enceintes PED Seuil diagnostique Infection chronique : immunodéprimés Manifestations extra-hépatiques : neurologiques rénales hématologiques Infection asymptomatique Infections asymptomatiques 67-98 % Kamar, Lancet 2012
Facteurs associés à la chronicité VHE Faible numération plaquettaire et utilisation de tacrolimus versus cyclosporine Kamar, Gastroenterology 2011 Faible réponse T CD4 anti-vhe Suneetha, Hepatology 2011 ; Abravanel J Infect 2016 Plus grande hétérogénéité des quasi-espèces Lhomme, J Virol 2012 ; Lhomme, J Infect Dis 2013-1,5 p = 0,006 p = 0,002 Patients avec clairance virale (A) Patients avec infection chronique (C) Diversité -2,0-2,5-3,0 A C A C
Manifestations extra-hépatiques Thrombocytopénies, cryoglobulinémies Colson, J Clin Microbiol 2008 ; Fouquet, J Clin Virol 2010 ; Pishke, Lancet Infect Dis 2015 ; Guinaut, AJKD 2016 Glomérulonéphrites Kamar, AJKD 2005 ; Kamar, Am J Transplant 2011 ; Kamar, Transplantation 2012 Complications neurologiques : Guillain-Barré, Parsonage-Turner, encéphalite/myélite Kamar, Am J Transplant 2010 ; Kamar, Emerg Infect Dis 2011 ; Maurissen, Infection 2011 ; Despierres, Emerg Infect Dis 2011 ; Colson, Clin Res Hepatol 2013 ; Geursvankessel, Clin Infect Dis 2013 ; van den Berg, Neurology 2014 ; van Eijk, Neurology 2014 ; Dalton Nat Rev Neurol 2016
LCR & compartimentation des quasi-espèces 86 VHE dans le LCR VHE dans le sang 0.01 Kamar, Am J Transplant 2010
Efficacité de la ribavirine Kamar, New Engl J Med 2014
Facteurs prédictifs d éradication virale Pas d influence des concentrations sériques de ribavirine Influence de la réponse virale initiale 0.5 log c/ml à J7 Kamar, Transplantation 2015 La détection de l ARN VHE dans les selles après 3 mois de traitement prédit la rechute Abravanel, Clin Infect Dis 2014
Mutation 1634R sur la polymérase & résistance du VHE à la ribavirine In vitro : capacité réplicative du VHE Debing, Gastroenterology 2014 In vivo : pas d influence sur la réponse à la ribavirine Lhomme, Antimicrobial Agents Chemotherapy, 2016 Deep sequencing Proportion of 1634R v ariant (%) 100 95 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 Eradication 7 8 9 10 1112 patient 13 1415 16 1718 19 2021 22 23 Pas d éradication WT 1634R
Activité anti-vhe du sofosbuvir? In vitro Dao Thi, Gastroenterology 2015 In vivo HCV RNA (IU/ml) HEV RNA (log 10) van der Valk, J Hepatol 2016 Donnelly, Gastroenterology sous presse
Protéine de capside & vaccins anti-vhe Firme Antigène Production Dose Population vaccinée Efficacité (95% CI) GlaxoSmithKline, Belgium VHE 495 Protéine de capside (aa 112-607) Baculovirus cellules d insecte 20 µg hyd. alum. 0, 1, 6 mo Jeunes militaires népalais N = 2000 95,5% (89%-99%) Xiamen Innovax Biotech, China VHE 239 Hecolin* Protéine de capside (aa 368-606) Escherichia coli 30 µg hyd. alum. 0, 1, 6 mo Pop. générale (chinois adultes) N = 112 604 100% (72%-100%) Shrestha, New Engl J Med 2007 ; Zhu, Lancet 2010 ; Zhang, New England J Med 2015
Synthèse L hépatite E n est pas une infection émergente Les progrès majeurs dans les techniques sérologiques et moléculaires ont révélé plusieurs facettes de cette infection : réservoir animal étendu large diffusion à l échelle mondiale spectre clinique élargi : hépatites chroniques chez l immunodéprimé et manifestations extra-hépatiques L optimisation des systèmes cellulaires et les modèles animaux permettront de nouveaux sauts de connaissance
Remerciements Service de Virologie CHU de Toulouse Centre National de référence VHE Florence Abravanel Sébastien Lhomme Martine Dubois Jean-Michel Mansuy Sabine Chapuy-Regaud Caroline Lefèvre Romain Carcenac Service de transplantation CHU de Toulouse Nassim Kamar Olivier Marion Service de Gastroenterologie & Médecine Interne CHU de Toulouse Jean-Marie Péron Laurent Alric Ecole Nationale Vétérinaire Toulouse Jean-Luc Guérin Stéphane Bertagnoli LBM français Réseau CNR EFS & INTS Pierre Gallian Yves Piquet Syria Laperche LFB Benoit Flan Steve Simoneau Bruno You Truro UK Harry Dalton Richard Bendall