Borrelia responsables de la Borréliose de Lyme

Borréliose de Lyme

Borréliose de Lyme 1ère maladie vectorielle de l hémisphère nord Contamination par piqûre d une tique infectée par Borrelia burgdorferi sensu lato Vecteurs principaux : tiques du genre Ixodes appartenant au complexe Ixodes ricinus Tique à cycle triphasique (3 stases : larve, nymphe, adulte) trixène (3 hôtes différents) télotrope (gamme d hôtes variés) Durée du cycle selon Climat, habitat, hôtes

Borrelia responsables de la Borréliose de Lyme En Amérique du Nord Borrelia burgdorferi sensu stricto En Europe Borrelia burgdorferi sensu stricto Borrelia garinii (45 à 70% des nymphes infectées) Borrela afzelii Borrelia valaisiana Borrelia lusitaniae Co-infection possible avec plusieurs espèces de Borrelia

Facteurs influençant le cycle La température Tique des pays tempérés L hygrométrie Facteur le + important Hygrométrie relative > 75% La végétation tique essentiellement sylvicole en Europe continentale Les hôtes Les micromammifères L écureuil gris (Sciurius carolensis) et l écureuil roux (S. vulgaris) Le hérisson (Erinaceus europaeus) Les lagomorphes Les oiseaux

Activité saisonnière Pays d Europe tempérée Classique activité bimodale : Premier pic au printemps 2ème à la fin de l été et début de l automne Cartographie des populations d Ixodes ricinus en France Large distribution Absent > 1500 m Régions méditerranéennes Zone littorale la + occidentale

Relation Ixodes/Borrelia Infestation de la tique Repas sanguin sur un vertébré contaminé Localisation des spirochètes Tube digestif chez la tique à jeun Transmission de la bactérie à un hôte Transmission par la salive Femelle gorgée

Mécanisme de transmission 1ère étape acquisition de l agent pathogène 2ème étape X des spirochètes dans l intestin Mue : diminution du nombre des spirochètes 3ème étape : maturation Nouvel hôte Modification de l expression des protéines membranaires Osp A Osp C 4ème étape : passage dans les glandes salivaires (2 à 3 jours) Délai de transmission : 48 heures en fait variable selon les espèces

Risque pour l homme de contracter la maladie Activité humaine Saison Maximum au printemps et début de l été Abondance du vecteur Variable selon les forêts Rare dans les forêts littorales Taux d infestation du vecteur Variable selon les régions Très élevé dans l est de la France

Relation homme/vecteur Petite taille (nymphe ++) Piqûre non douloureuse inaperçue Délai de fixation < 24h : pas de risque 24h : B. afzelii 48h : B. burgdorferi s.s. Nymphe fixée

3 stades physiopathologiques Classification en 3 stades Repose sur des bases physiopathologiques Stade primaire : infection focale, cutanée (Stade primo-secondaire : diffusion systémique des Borrelia) Stade secondaire : infection tissulaire focalisée (unique ou multiple) Stade tertiaire : manifestation focalisée Rôle du germe Rôle de phénomènes inflammatoires et/ou dysimmunitaires

Sur quels éléments cliniques et épidémiologiques faut-il évoquer le diagnostic de la borréliose de Lyme?

Morsure ou piqûre de tique du genre Ixodes délai : JOURS Erythème Migrant (EM) forme de contage délai delai : SEMAINES Neuro- borrélioses F. cardiaques formes compliquées précoces délai delai : SEMAINES/MOIS LCB principales formes cliniques en Europe délai delai : MOIS/ANNEES Arthrites délai : ANNEES ACA* Pick-Herxheimer formes compliquées tardives

Manisfestations dermatologiques EM LCB ACA

Erythème migrant (de Lipschütz) Signe le plus spécifique et plus constant de la maladie Macule érythémateuse à croissance annulaire et centrifuge Entité saisonnière Formes multiples exceptionnelles en Europe

Lymphocytome borrélien [lymphocytome cutané bénin]

Acrodermatite atrophiante

Manifestations neurologiques

Introduction Neuroborreliose de Lyme Infections du système nerveux avec Synthèse intrathécale d anticorps anti-borrelia burgdorferi. Difficultés diagnostic biologique Test positif que dans 90% des patients avec infection établie. Test négatif au début. Erreurs en excès de diagnostic de maladie de Lyme neurologique Diagnostic sur ensemble Arguments cliniques (exposition symptomatologie) Biologiques Pléïocytose LCR

Manifestations neurologiques (neuroborrélioses précoces) Environ 15 % des patients atteints de borréliose de Lyme Les méningoradiculites représentent 67 à 85 % des neuroborrélioses apparaissent entre 5 jours et 3 mois après la piqûre douleurs de topographie radiculaire, sévères, volontiers résistantes aux antalgiques présence d un déficit sensitif ou moteur ou d une abolition des reflexes osté-otendineux dans le territoire douloureux est inconstante Il existe une méningite réaction cellulaire le plus souvent lymphocytaire, hyperprotéinorachie modérée sans hypoglycorachie

Les localisations crâniennes de la méningoradiculite sont fréquentes (50% des cas selon Oschmann paralysie faciale périphérique uni- ou bilatérale est l atteinte crânienne la plus fréquente paralysie oculomotrice à l origine d une diplopie, une névrite optique rétrobulbaire, une surdité brusque ou un syndrome vestibulaire, voire une atteinte du nerf trijumeau Une méningite isolée est plus rare (4 à 5 % des neuroborrélioses) Les myélites aiguës (moins de 5 % des NB) Un tableau d encéphalite est à ce stade plus rare Quel que soit le tableau neurologique, à la phase secondaire, la recherche d une méningite lymphocytaire associée est un élément essentiel du diagnostic.

Manifestations neurologiques (neuroborréliose tardive) moins de 10 % de l ensemble des neuroborrélioses. Elles se manifestent dans un délai de plus de 6 mois après la piqûre. encéphalomyélites chroniques tableaux cliniques polymorphes atteinte médullaire (paraparésie, ataxie proprioceptive, troubles urinaires) signes encéphalitiques (déficit pyramidal, syndrome cérebelleux, troubles cognitifs dominés par une atteinte mnésique) voire une atteinte des nerfs crâniens anomalies IRM sont inconstantes et aspécifiques hyperprotéinorachie souvent élevée (3,5 g/l en moyenne) et une réaction cellulaire lymphocytaire

neuroborréliose tardive polyneuropathies sensitives axonales se manifestent par des douleurs ou des dysesthésies à prédominance distale une diminution de la pallesthésie une hypoesthésie thermo-algique une abolition inconstante des ROT présence d une méningite lymphocytaire associée est rare souvent décrites en association avec des manifestations dermatologiques (acrodermatite chronique atrophiante)

Manifestations cardiologiques

Atteinte peu fréquente Fréquence difficile à estimer: 0 à 8% Facteurs de surestimation et de sous estimation Variations selon les pays et le type de borrelia Possible prévention en cas de traitement précoce Essentiellement phase 2 aire, sous forme de troubles de conduction En moyenne 21 jours (4-83) après le début de l ECM Peut être isolée Atteinte tardive (phase tertiaire) exceptionnelle

Mécanisme Phase secondaire: atteinte directe par borrelia, retrouvée dans différentes structures cardiaques, réaction inflammatoire mais réponse immunitaire faible à ce stade En phase tertiaire: présence diffuse de borrelia dans les 3 tuniques, en biopsie endomyocardique ou en autopsie mais surtout mécanisme auto immun (toxicité des anticorps dirigés contre borrelia)

Troubles du rythme Troubles de conduction bénins: l essentiel de l atteinte cardiaque BAV de tous degrés le plus souvent de siège nodal, et dysfonction sinusale (blocs de branche, hémiblocs) Symptomatologie variable de 0 SF à syncopes, fatigue, dyspnée Très fluctuants, durent généralement qqs jours Bénins et régressifs, stimulateur implanté exceptionnel, stimulation temporaire parfois, attention aux excès Sérologie souvent négative si précoce BAV d apparition brutale chez un sujet jeune => Lyme? Très rarement: fibrillation atriale, tachycardie ventriculaire (?)

Autres manifestations: myopéricardite Fréquence rare, peut être sous estimée pour les formes a- ou paucisymptomatiques, formes sévères exceptionnelles Péricardite: souvent fugace, échographie normale ou non faite tamponnade exceptionnelle, forme récidivante possible Atteinte myocardique: découverte écho ou tableau d insuffisance cardiaque, parfois pseudo tableau d infarctus (douleurs, troponine, troubles de repolarisation) 2 cas de pancardite mortelle Rapports avec les myocardiopathies dilatées?: Pas plus de CMNO dans le suivi à long terme des Lyme + atteinte cardiaque Pas de borrelia isolée ou de diagnostic sérologique de Lyme dans les CMNO «primitives»

Manifestations articulaires et musculaires

L arthrite de Lyme: seule situation caractéristique Mono-oligoarthrite Évoluant par accès Grosses articulations (genou) 2 semaines à 2 mois après le début (USA) Adultes et enfants

Arthralgies Précoces : 50% des cas (USA) ± myalgies, ± état pseudo-grippal ± EM Plus tardives: Migratrices, irrégulières, par accès Parfois isolées Indications de la sérologie?

Arthrite chronique Passage à la chronicité dans 10% des cas (USA) (favorisé par la corticothérapie chez l enfant?) Parfois, antibiorésistance Lésions structurales, mais évolution favorable Pathogénie? Intérêt de la PCR Le diagnostic de Borréliose de Lyme n est à envisager qu en cas de précession d arthrite intermittente

Atteinte articulaire structurale Rare Au cours des arthrites chroniques Au voisinage de l acrodermatite chronique atrophiante: Luxations des petites articulations des extrémités Périostite Érosions osseuses

Myalgies Précoces: f fréquentes (25% des EM aux USA) ± arthralgies ± signes généraux CPK Tardives: isolées ou non PCR + (1) (1) Frey M et al. Am J Med 1998;104:591-4

Myosites très rares (28 cas rapportés (1)) dissémination précoce ou tardive localisées, polymorphes, associées (arthrite ) ana-path: variable intérêt de l IRM Myosites orbitaires Poly- et dermatomyosites (1) Holmgen AR et al. Arthritis Rheum 2006;54:2687-700

Manifestations ophtalmologiques

Introduction Mystérieuses et incomplètement identifiées Description initiale par Steere et al. en 1985 Atteinte possible à tous les stades de la maladie Classiquement 1% des formes systémiques

Spectre clinique Tous les tissus oculaires peuvent être touchés Aucune atteinte n est spécifique Pas de corrélation clinique et sérologique Diagnostic présumé et souvent indirect Manifestations oculaires décrites en zone d endémie où 15% de séropositivité

Quelle est la place des méthodes biologiques dans le diagnostic des différentes manifestations de la borréliose de Lyme?

Méthodes biologiques de dépistage Techniques directes Bactériologie classique Biologie moléculaire Techniques indirectes Sérologie de dépistage Sérologie de confirmation

Techniques directes Bactériologie classique Examen direct Spirochètes non visualisés par coloration de Gram Coloration argentique : Sens et Spé faibles Culture Technique de référence (laboratoires spécialisés) Sensibilité 50 % dans les biopsies d EM 17% dans le LCR Délai de positivité : 7 jours à 4 mois 95% des prélèvements positifs détectés en 4 semaines Aide diagnostique : formes atypiques de borréliose de Lyme

Techniques directes Biologie moléculaire Amplification génique in vitro par PCR Cibles : Chromosomiques (rrna, FlaB, reca, p66, hbb) Plasmidiques (ospa, ospb) PCR qualitative Peau, liquides et tissus articulaires, (LCR, plasma) Résultats rapides Mais Analyse non inscrite à la NABM Pas de kits commerciaux

Techniques directes Biologie moléculaire Amplification génique in vitro par PCR Sensibilité EM : à la culture LCR de NB aiguës : 50% Autres manifestations (LB, ACA, AL) 60 % Faux négatifs Faible nombre de spirochètes dans l échantillon Effets inhibiteurs de PCR Importance des témoins et contrôles

Techniques indirectes Sérologie de dépistage Sérologie de confirmation ELISA, IFI, IC résultats (+) ou douteux à confirmer par WB Détection d anticorps IgM, d IgG dans sérum, LCR ELISA 1ère génération : antigènes cellulaires complets IFI 2ème génération : antigènes purifiés réactions croisées 3ème génération : ajout d Ag recombinants Spé et Se Performances variables pour toutes les générations g d ELISAd

Techniques indirectes Sérologie de dépistage ELISA Synthèse intrathécale d AC spé Rapport d Ig anti-borrelia dans le sérum et dans le LCR Rapporté à l index d Ig totales ou d albumine Confirme la NB ( passage passif et production locale d Ac) Faux positifs (réactions croisées) Spirochétoses, EBV, CMV, HIV, HSV, Toxo., Palud. Pathologies dysimmunitaires : FR, ANA

Techniques indirectes Sérologie de dépistage Normes minimales recommandées par (http://www.oeghmp.at www.oeghmp.at/eucalb/diagnosis_serology-minstandards.html minstandards.html) Spécificité minimum 90% en ELISA, IFI cut-off établi sur 100 échantillons (donneurs sains) Trousse commerciale Marquage CE insuffisant pour garantir la qualité Spécificité : évaluation / population locale Sensibilité : évaluation / cas confirmés de borreliose de Lyme

Techniques indirectes Sérologie de confirmation Immuno-empreinte ou western-blot (WB) Objective la spécificité des anticorps Tests maison ou commercialisés (Ag natifs ou recombinants) Critères de positivité des WB Interprétation selon le type et le nombre d Ag immunoréactifs Manque de standardisation : à valider par chaque laboratoire Norme minimale (EUCALB) : spécificité de 95%

Techniques indirectes Sérologie de confirmation Phase précoce (Se 50%) IgM anti-ospc (21 kda), Fla (41 kda) Phase d état (Se ) IgG : quelques semaines après les IgM IgG anti-ospc, Fla, 83/100, 66, 50, 32 et 18 kda Grand nombre de bandes : NB tardives, AL, ACA

conclusion Techniques indirectes Sérologie de dépistage Sérologie de confirmation Techniques directes Biologie moléculaire Bactériologie classique

Forme de contage = Erythema Migrans sérologie : ELISA Sensibilité : 20 à 50% Culture : Sensibilité 38-80% PCR : Sensibilité 60-90% Méthodes non indispensables (sauf doute diagnostique) Leur négativité n exclut pas le diagnostic +++

Formes compliquées précoces : neuroborrélioses Recherche d Ac : ELISA IgG et IgM Sensibilité sérum : 70 à 90% Sensibilité LCR : 80 à 100% Index intrathécal : nécessite dosage IgG totales dans sérum et LCR Culture ou PCR Sensibilité moyenne : 25% Sérologie trés utile au diagnostic surtout LCR +++ Sa négativité exclut le diagnostic dans > 95% cas

Formes compliquées tardives : ACA & arthrites Recherche d Ac : ELISA IgG et IgM Sensibilité : proche de 100% Culture Sensibilité : 20-60% PCR Sensibilité : 60-90 % Sérologie trés utile au diagnostic négativité exclut le diagnostic dans près de100% cas

Tableau 1 - Recommandations pour le diagnostic biologique en fonction des formes cliniques (grade C) Formes cliniques Érythème migrant Indications et résultats des examens essentiels au diagnostic AUCUN examen Examens optionnels** AUCUN Neuroborréliose précoce Lymphocytome borrélien Atteinte cardiaque -Réaction cellulaire lymphocytaire dans le LCR et/ou hyperprotéinorachie -Sérologie positive dans le LCR, parfois retardée dans le sang -Synthèse intrathécale d IgG spécifiques* -Aspect histologique du lymphocytome -Sérologie positive (sang) -Sérologie positive (sang) -Culture et PCR du LCR -Séroconversion ou ascension du titre sérique des IgG Culture et PCR du prélèvement cutané Sur avis spécialisé Arthrite Neuroborréliose chronique Acrodermatite chronique atrophiante Formes oculaires -Sérologie positive dans le sang à titre habituellement élevé (IgG) -Liquide articulaire inflammatoire -Synthèse intrathécale d IgG spécifiques* -Aspect histologique évocateur -Sérologie positive à titre élevé (IgG) -Sérologie positive -Confirmation par avis spécialisé Culture et PCR sur liquide et/ou tissu synovial Culture et PCR du LCR Culture et PCR du prélèvement cutané*** Sur avis spécialisé

Situations au cours desquelles la sérologie n a pas d indication. - les sujets asymptomatiques ou présentant des signes mineurs ; - le dépistage systématique des sujets exposés ; - une piqûre de tique sans manifestation clinique ; - l érythème migrant typique ; - le contrôle sérologique systématique des patients traités.

Quels traitements peut-on recommander dans la borréliose de Lyme? Quel est le suivi nécessaire?

Traitement de la phase primaire [érythème migrant : EM] La doxycycline et l amoxicilline ont une efficacité comparable ; le traitement doit être le plus précoce possible, par voie orale, dès la constatation d un EM. La doxycycline est contre-indiquée chez l enfant avant 8 ans et chez la femme enceinte ou allaitante. La durée de traitement est de 14 jours pour la doxycycline et l amoxicilline, prolongée à 21 jours en cas d EM multiple ou accompagné de signes extra-cutanés. Le suivi après traitement est clinique. Les signes cutanés peuvent mettre plus d un mois à disparaître sans que cela signe un échec thérapeutique.

ANTIBIOTIQUE POSOLOGIE DUREE ADULTE 1 ère ligne amoxicilline 1 g x 3/j 14-21 jours doxycycline* 100 mg x 2/j 14-21 jours 2 ème ligne céfuroxime-axétil 500 mg x 2/j 14-21 jours 3 ème ligne si CI 1 ère et 2 ème ligne ou allergie azithromycine** 500 mg x 1/j 10 jours ENFANTS 1 ère ligne < 8 ans amoxicilline 50 mg/kg/j en trois prises 14-21 jours > 8 ans doxycycline* amoxicilline 4 mg/kg/j en deux prises, maximum 100 mg/prise 50 mg/kg/j en trois prises 14-21 jours 2 ème ligne céfuroxime-axétil 30 mg/kg/j en deux prises, maximum 500 mg/prise 14-21 jours 3 ème ligne si CI 1 ère et 2 ème ligne ou allergie azithromycine** 20 mg/kg/j en une prise, maximum 500 mg/prise 10 jours FEMME ENCEINTE OU ALLAITANTE 14-21 jours 1 ère ligne amoxicilline 1 g x 3/j 14-21 jours 2 ème ligne céfuroxime-axétil 500 mg x 2/j 14-21 jours 3 ème ligne si CI 1 ère et 2 ème ligne ou allergie A partir 2 ème trimestre azithromycine** 500 mg x 1/j 10 jours

Traitement de la phase secondaire et tertiaire Le traitement de première ligne du lymphocytome borrélien est la doxycycline (200 mg/j pendant 14 à 21 jours). Le traitement antibiotique des atteintes cardiaques est la ceftriaxone IV 2 g/j pendant 21 à 28 jours. Le traitement de l acrodermatite chronique atrophiante est la doxycycline (200 mg/j pendant 28 jours) avec comme alternative la ceftriaxone IV ou IM (2 g/j pendant 14 jours). Le traitement chez l enfant est identique à celui de l adulte en tenant compte des contre-indications liées à l âge (cyclines contre-indiqués avant 8 ans) et aux ajustements posologiques en fonction du poids et de la localisation de l infection (ceftriaxone IV ou IM : 75 à 100mg/kg/j sans dépasser 2g/j).

Paralysie faciale isolée Autres formes de neuroborréliose Arthrites aiguës Arthrites récidivantes ou chroniques Options thérapeutiqu es Doxycycline PO 200 mg/jour 14 à 21 jours ou Amoxicilline PO 1g x 3/j 14 à 21 jours ou Ceftriaxone IV* 2 g/j 14 à 21 jours Ceftriaxone IV* 2g /j 21 à 28 jours Doxycycline PO 200 mg/j 21 à 28 jours Doxycycline PO 200 mg/j 30 à 90 jours ou Ceftriaxone IM/IV 2 g/j 14 à 21 jours 2 ème ligne Pénicilline G IV 18-24 MUI/j 21 à 28 jours ou Doxycycline PO 200 mg/jour 21 à 28 jours Amoxicilline PO 1g x 3/j 21 à 28 jours

Suivi d une forme primaire ECM Régression plus ou moins rapide de la lésion cutanée au cours ou au décours du traitement antibiotique Aucune nécessité de faire un contrôle sérologique précoce Si nécessaire (forme atypique), contrôle à 3 mois Régression lente des Ig M avant négativation Persistance prolongée des Ig G

Suivi d une forme primaire ECM Recommandations : Surveillance clinique pendant quelques semaines : Pour identifier une éventuelle (mais rare) focalisation secondaire Situation particulièrement importante si traitement tardif de l ECM

Suivi post-thérapeutique des stades secondaire et tertiaire Recommandations : Surveillance des manifestations cliniques et de leur résolution +++ Suivi sérologique : Régression très lente des taux d Ac (Ig G) sans négativation Contrôle à distance (3 mois)

Suivi post-thérapeutique des stades secondaire et tertiaire Problème : Persistance de manifestation cliniques après traitement réputé efficace Résolution des symptômes, d autant plus lente et parfois incomplète, que le traitement antibiotique est institué tardivement (stade secondaire tardif ou tertiaire)

Suivi post-thérapeutique des stades secondaire et tertiaire En cas de résolution incomplète des manifestations cliniques Évaluer l adéquation du 1 er traitement antibiotique : Type d AB, posologie, durée d administration Discuter un traitement antibiotique complémentaire en tenant compte en particulier : D une éventuelle inadaptation du 1 er traitement (posologie, durée, ) Des propriétés pharmacocinétiques du 1 er antibiotique (éventuelle diffusion intracellulaire)

Suivi post-thérapeutique Situations particulières Majoration du taux des anticorps 2 situations fréquentes Contrôle très précoce de la sérologie : l augmentation (transitoire) du taux des Ac pourrait être le témoin d une stimulation immunitaire après lyse bactérienne Contrôle tardif (après quelques semaines à mois) : nouvelle contamination probable, à documenter par l évaluation des données cliniques

Conclusion La prophylaxie par doxycycline en prise unique 200 mg ou en tt court (3 à 5 jours) est efficace pour réduire le risque de transmission de Bb sl après piqûre de tique Non systématique Recommandée en zone d endémie Sujets à risque Plusieurs piqûres de tiques Durée d attachement > 72h Cas particuliers Enfant! Doxy CI, amoxicilline 50 mg/kg pdt 10 jours Femme enceinte : 750 mg à 3g/j pdt 10 à 21 jours