Le point sur une pathologie : Le lymphome du manteau C Lefebvre GFCH du 4 février 2015
Eléments du diagnostic Cytologie Immunophénotypage évocateur IgMD (L ou K), CD5+, CD10-, CD23-, FMC7 Cytogénétique : t(11;14)(q13;q32) IGH/CCND1 dont variantes (10%) Rare : t(11;22)(q13;q11) IGL/CCND1 IHC/Génétique moléculaire : Hyperexpression de la cycline D1 (nucléaire) Sang / moelle : Utilité des mitogènes DSP30 + IL2 Temps de culture : 72h Ganglion/rate : Culture sans mitogènes (culture 17h) Culture avec DSP30 + IL2 (culture 72h)
R13-0315
Lymphomes du manteau et translocations rares 42,X,-X,add(1)(q31), der(5;15)(q10;q10),-8,t(8;14)(q24;q32),add(10)(q24), t(11;22)(q13;q11),add(17)(p12), -18,add(22)(q12),+mar,dmin[16]
Lymphomes du manteau et translocations rares FISH IGL breakapart FISH CCND1 breakapart
G11-150 : Histologie en faveur d un MCL mais CCND1 négatif en IHC IGH/CCND1 : RAS ATM/D11Z1 : délétion ATM
FISH IgK, breakapart
CCND2 : 12p13 : sonde breakapart CCND2 MCL CCND2 positif
Signature moléculaire unique des MCL Blood, 2005
Lymphomes du manteau et translocations rares MCL CCND1 négatifs Références n Présentation Caryotype/FISH IHC/moléculaire Fu (2006) 6 Classique FISH CCND2 et CCND3 RAS Gesk (2006) Herens (2008) Wlodarska (2008) Salaverria (2013) 2 Classique stade IV 1 Classique stade IV 8 3 blastoïdes 5 SNC+ 40 (21) Classique stade III/IV t(2;12)(p11;p13) IGK/CCND2 t(12;14)(p13;q32) IGH/CCND2 Les plus fréquents des MCL CCND1 négatifs : MCL avec réarrangement de CCND2 t(2;12)(p11;p13) (3 cas) IGK/CCND2 t(6;14)(p21;q32) (1 cas) IGH/CCND3 t(2;14)(p24;q32) (2 cas) IGH/NMYC 55% de réarrangt CCND2 IGL/CCND2 (5 cas) Aucun réarrangt de CCND3 CCND2+ (2) CCND3+ (3) CCND2+ CCND2+ CCND2+ CCND3+ NMYC+ CCND2+ si réa Forte expression de SOX11 Fu et al., Blood, 2005 Gesk et al., Blood, 2006 Herens et al., Blood, 2008 Wlodarska et al., Blood, 2008 Salaverria et al., Blood, 2013
MCL CCND1 négatifs Salaverria et al., Blood, 2013 Intérêt de la cytogénétique conventionnelle +++ -> identification des translocations rares -> anomalies associées +++ IHC : hyperexpression de CCND2 ou CCND3 non spécifique!
Lymphomes du manteau : facteurs pronostiques Score MIPI : Age ECOG-PS LDH Leucocytose MIPI score = [0.03535 age (years)] age (years)] + 0.6978 (if ECOG 1) + [1.367 log10(ldh/uln)] + [0.9393 log10(wbc count)] Index de prolifération Ki67 (indépendant du MIPI) Forme blastoïde Hoster et al., Blood, 2008 Cortelazzo et al., Crit Rev Oncol hematol, 2012
En analyse multivariée, le caryotype complexe est la seule variable cytogénétique qui reste associé à une diminution de la survie et ce indépendamment du MIPI ou de la morphologie Caractéristique HR IC 95 p MIPI (élevé) 3,8 (1,99-7,39) < 0,0001 Morphologie (blastoide) Caryotype Complexe 2,58 (1,30-5,12) 0,007 2,37 (1,17-4,79) 0,017 Diapositive C Terre, GFCH oct 2014
Lymphomes du manteau : forme indolente Présentation sous forme «leucémique» pure (+/- splénomégalie) Caryotype non complexe Xu et al., Leuk Research, 2013
Lymphomes du manteau : SOX11 Expression nucléaire de SOX 11 aberrante dans les MCL : SOX11 positif dans : - 18/23 MCL CCND1+ - 7/14 Burkitt - 8/9 LA/LNH lymphoblastique B - 10/10 LNH lymphoblastique T - 2/3 prolymphocytaires T SOX11 positif dans : - 50/54 MCL CCND1+ - 12/12 MCL CCND1 négatifs Expression forte dans les MCL classiques, indépendante de la t(11;14) / CCND1+ Expression plus faible voire nulle dans les MCL «indolents» Diktor et al., Haematologica, 2009 Mozos et al., Haematologica, 2009
Lymphomes du manteau : hyperexpression de SOX11 SOX11 : Sry-related High-Mobility-Group (HMG) box11 (Famille SOX-C) Facteur de transcription : Développement (différenciation); Neurogénèse : neurones, neurites Non exprimé dans les progéniteurs lymphoïdes ni dans les lymphocytes B matures normaux L impact pronostique du niveau d expression de SOX11 n est pas établi (controverses) Xu et al., Leuk Research, 2013
Lymphomes du manteau : SOX11, oncogène des MCL? SOX11+ : croissance tumorale PAX5, cible directe de SOX11 Vegliante et al., Blood, 2013
Lymphomes du manteau : SOX11 et angiogénèse dans les MCL MCL SOX11 + : enrichissement en gènes impliqués dans l angiogénèse Palomero et al., Blood, 2014
Lymphomes du manteau : profil mutationnel Landscape of somatic mutations and clonal evolution in mantle cell lymphoma 29 MCL 6 lignées ATM : 41% SOX11+ CCND1 : 35% SOX11-, IGVHmut TP53 : 30% MLL2 : 14% WHSC1 (MMSET) : 10% SOX11+ MEF2B BIRC3 (API2) NOTCH1 NOTCH2 Bea et al., PNAS, 2013
Lymphomes du manteau : profil mutationnel Mutations de CCND1 Origine : hypermutation somatique dans le centre germinatif Kridel et al., Blood, 2012
Lymphomes du manteau : profil mutationnel Mutations de NOTCH1 : 10%, NOTCH2 : 5% Quasi-exclusivement au niveau du PEST domain Bea et al., PNAS, 2013
Lymphomes du manteau : profil mutationnel 9% 19,6% 3% 6% 41% 14% Groupes fonctionnels / réseaux Profil mutationnel des MCL différent de celui des DLBCL, des Burkitt Pas de mutation MYD88, SF3B1, EZH2, CARD11 Dave et al., Blood, 2013
CONCLUSIONS Intérêt de la cytogénétique conventionnelle Sang, moelle : DSP30 + IL2 (72h) Signature cytogénétique Mais t(11;14) non spécifique des MCL MCL CCND1 négatif Anomalies cytogénétiques associées Utilité de la FISH : IG, CCND, NMYC Hyperexpression de SOX11, biomarqueur diagnostique Facteurs pronostiques des MCL : MIPI, forme blastoïde, complexité du caryotype Forme indolente : pas de marqueur clinique ou biologique unique pour l identifier Faisceau d arguments : présentation clinique, caryotype non complexe, absence d expression de SOX11 Particularités du profil mutationnel des MCL : Recouvrement partiel avec d autres hémopathies lymphoïdes B chroniques (ATM, TP53, BIRC3, MLL2, POT1, NOTCH1, NOTCH2) Mutations de CCND1 et WHSC1 : restreints aux MCL?
Bea et al., PNAS, 2013
MCL et translocation variante t(11;14) : 10% des cas
MCL et translocation variante t(11;14) : 10% des cas FISH IGH/CCND1 der(10)(10pter->10q22::14q32->14q32::11q13->11qter)
BILAN D ACTIVITE DU GFCH - 2013 Lymphome Diagnostic Inclus les SLP, exclus les lymphomes lymphocytiques et Hodgkin Total patients exploités 2009 2010 2011 2012 2013 1608 1851 2620 2537 3404 médiane 40 41 50 43 58 % succès 82 88 88 88 90 Min 0 30 46 67 72 Max 100 100 100 100 100 % d anomalies 65 65 67 70 67 <50 6 7 50-80 20 34 >80 7 5 Délai (jours) 15 15 14 14 14 Nb centres > 28j 2 1 4 5 Composition du groupe modifiée mais : % succès stable % anomalie stable Donc le regroupement lymphome + SLP Hodgkin n a pas eu beaucoup d impact sur ces indicateurs