OSSIER CR 2008 Spondylarthrite ankylosante : diagnostic, suivi, thérapeutique nkylosing spondylitis: diagnosis, monitoring and treatment Thao Pham* iagnostic iagnostic et génétique La spondylarthrite ankylosante (S) est une maladie polygénique. L association entre la S et l antigène HL B27 est connue depuis le début des années 1970. Cette relation est d une puissance telle qu elle a longtemps limité à la détection d autres associations potentielles avec la technique classique des études de liaison dans les bases de données familiales. Les nouvelles techniques de détermination de gènes de susceptibilité, comme le criblage du génome entier, ont permis, d une part, de confirmer le lien entre la S et la région du complexe majeur d histocompatibilité (CMH) sur le bras court du chromosome 6 (et donc avec HL B27), d autre part, de mettre en évidence d autres gènes candidats. Parmi ces multiples candidats, trois gènes se confirment (Evans, 2008) : le cluster de gènes de l interleukine 1 (IL-1) ; le gène du récepteur de l interleukine 23 (IL-23R) ; RTS1. Le gène de l IL-23R a largement été présenté pendant l CR 2007 comme un gène de susceptibilité des spondylarthrites, des maladies inflammatoires du côlon et de l intestin, et du psoriasis. Il serait probablement le lien entre ces différentes pathologies. RTS1 (aminopeptidase regulator of TNFR1 shedding) est une aminopeptidase endoplasmique associée au réticulum avec deux fonctions connues : la première est le clivage des récepteurs de cytokines (IL-1, IL-6, TNF) de la surface cellulaire, responsable de la libération de récepteurs solubles de ces cytokines (rend, introduction de la session plénière). Hypothétiquement, du fait de cette fonction de clivage, l association entre RTS1 et la S pourrait être responsable d une diminution de la libération de ces récepteurs solubles par perte de la fonction de RTS1, induisant une inflammation cytokinique-dépendante secondaire. La deuxième fonction connue d RTS1 est la mise en forme des peptides pour la présentation par les molécules HL de classe I. L association entre RTS1 et la S avait déjà été démontrée par le Wellcome Trust Case Control Consortium (Burton et al. Nat Genet 2007;39:1329-37) et elle a été confirmée dans d autres populations lors du congrès 2008 (Choi, 50 ; Haroon, 507). Plus intéressant, une étude fonctionnelle menée par Haroon et al. montre que les patients spondylarthritiques RTS1+ et RTS1 ne diffèrent pas sur les marqueurs classiques de l inflammation (VS, CRP) ni sur les taux plasmatiques de récepteurs solubles de l IL-1, l IL-6 et du TNF (Haroon, 507). Les auteurs concluent que le rôle d RTS1 dans la S serait donc davantage lié à la mise en forme des peptides pour la présentation par HL B27 qu à la production de récepteurs solubles de cytokines pro-inflammatoires. On sait que HL B27 contribuerait approximativement à 20-50 % du risque génétique total de la S. es rapports de vraisemblance ont été calculés à partir de la base de données du Wellcome Trust Case Control Consortium en fonction de la présence d un ou de plusieurs gènes de susceptibilité (Evans, 2008) : le likelihood-ratio (LR) de HL B27 est égal à 11,1, celui de l IL-23R à 1,06 et celui de RTS1 à 1,19. Plus intéressant, la présence simultanée des trois gènes multiplie par 14 le risque d avoir une S et l absence de ces trois gènes divise par 20 le risque d être malade. iagnostic et imagerie par résonance magnétique (IRM) L IRM est aujourd hui un outil diagnostique utile pour les spondylarthrites préradiologiques, c est-à-dire les S sans sacro-iliite radiologique * Service de rhumatologie, hôpital la Conception, CHU de Marseille. La Lettre du Rhumatologue N 348 - janvier 2009 29
Mots-clés Spondylarthrite ankylosante IRM Sulfasalazine Etanercept SS Points forts»» La spondylarthrite ankylosante (S) est une maladie polygénique, dont les gènes de susceptibilité reconnus sont HL B27 et les gènes de IL-1, IL-23R et RTS1.»» L IRM des sacro-iliaques est plus rentable que celle du rachis pour aider à porter le diagnostic de spondylarthropathie (Sp) en cas de rachialgie inflammatoire débutante.»» L inflammation des angles vertébraux (Romanus) est peu spécifique. En revanche, leur multiplicité l est beaucoup plus.»» L SS (ankylosing spondylitis disease activity score), indice composite clinico-biologique, remplacera probablement le BSI dans l évaluation clinique de la S.»» La majorité des syndesmophytes apparaissent dans des zones non inflammatoires en IRM, même si l inflammation favorise leur formation.»» L etanercept a une efficacité supérieure à celle de la sulfasalazine dans la S axiale. Keywords nkylosing spondylitis MRI Sulfasalazine Etanercept SS et donc ne répondant pas aux critères de New York modifiés. L objectif de l étude de l équipe de Rudwaleit était d évaluer la valeur diagnostique des lésions inflammatoires mises en évidence en IRM du rachis chez des patients susceptibles de présenter une S sans sacro-iliite radiologique (Song, 519). Pour cela, ils ont utilisé une base de données de 362 patients vus en consultation, tous symptomatiques, se plaignant de rachialgies inflammatoires. Les patients ont été classés en fonction de la présence ou non d une sacro-iliite radiologique en S axiale préradiologique ou en S véritables (répondant aux critères de New York modifiés). Ces patients avaient un BSI (Bath nkylosing Spondilitis isease ctivity Index) comparable dans les deux groupes. En revanche, la durée de la maladie, l âge, le pourcentage d hommes et de patients HL B27 positif étaient inférieurs dans le groupe spondylarthropathie préradiologique. Le pourcentage de patients ayant une sacro-iliite inflammatoire active mise en évidence en IRM était de 77,8 % et 76,7 % respectivement dans les groupes S préradiologique et S véritable (p = 0,978) [figure 1]. La différence, en revanche, était statistiquement significative quant à la présence de lésions inflammatoires en IRM du rachis, avec des lésions chez 28,8 % des S préradiologiques et chez 56,3 % des S véritables. Indépendamment de la clinique, seules 6,8 % des S préradiologiques avaient des lésions inflammatoires rachidiennes isolées, sans sacro-iliite inflammatoire. Il semble donc plus intéressant de demander une IRM des sacro-iliaques en cas de suspicion de S face à une rachialgie inflammatoire qu une IRM du rachis, même si le patient est symptomatique. Quelle est la spécificité de ces lésions inflammatoires mises en évidence en IRM? Cette question a été traitée par différentes équipes qui concluent toutes à une faible spécificité des lésions inflammatoires rachidiennes, surtout si elles sont isolées. Une équipe suisse (Weber, 1968) a comparé des lésions observées sur des IRM du corps entier faites chez des patients atteints de S (n = 35), de S préradiologiques récentes (n = 25) et chez des sujets sains (n = 35), appariés pour le sexe et l âge. Les clichés radiologiques ont été lus par trois lecteurs entraînés. Ce travail nous apporte deux informations importantes : la première est que l on retrouve des lésions inflammatoires de type Romanus magnétiques chez 26 % des sujets sains, comme on peut le voir sur le cliché présenté sur la figure 2. La deuxième information est que les lésions inflammatoires vertébrales latérales (coupes sagittales latérales) semblent plus spécifiques des spondylarthropathies (Sp) que les lésions inflammatoires médiales. Le même type de travail a été mené par une équipe anglaise (Bennett, 510). Cette fois, la comparaison portait sur des clichés IRM en T1 et en saturation de graisse du rachis en totalité et des sacro-iliaques dans quatre populations différentes : spondylarthrites, arthrose rachidienne, lésions malignes et sujets sains. Comme on peut le voir dans le tableau I, la Figure 2. Présence de signaux inflammatoires des coins antérieurs vertébraux chez un sujet sain. Figure 1. IRM du rachis ou IRM des sacro-iliaques dans la S préradiologique? 30 La Lettre du Rhumatologue N 348 - janvier 2009
OSSIER CR 2008 Tableau I. Sensibilité et rapport de vraisemblance (likelihood-ratio, LR) en fonction des caractéristiques IRM du rachis (Bennett, 510). Caractéristiques IRM 1 Romanus magnétique 3 Romanus magnétiques 3 Romanus magnétiques et âge 50 ans Sensibilité LR Sensibilité LR Sensibilité LR S 67 % 1,5 (1,2-2,0) 45 % 2,5 (1,5-4,0) 33 % 12,4 (3,8-40,4) rthrose 63 % 1,3 (1,0-1,8) 37 % 1,5 (0,9-2,5) 5 % 0,3 (0,1-1,4) Néoplasie 39 % 0,7 (0,5-1,0) 11 % 0,4 (0,2-0,8) 0 0,00 présence d au moins 1 Romanus magnétique est fréquente, avec une sensibilité de 67 % dans les spondylarthrites, de 63 % dans l arthrose et de 39 % dans les néoplasies. En revanche, quand ces lésions sont multiples et qu en plus le patient est jeune, le rapport de vraisemblance augmente de façon nette avec un LR+ à 12,4, à 0,3 et à 0 pour les spondylarthrites, l arthrose et les lésions néoplasiques respectivement. Ces différents travaux confirment qu une lésion inflammatoire d un angle vertébral en IRM est peu spécifique, qu elle peut exister chez les sujets sains ainsi que dans d autres pathologies. C est surtout la multiplicité de ces lésions, leur sévérité en termes d intensité ou d étendue du signal, et leur présence chez des sujets jeunes qui augmentent leur spécificité. Il est important de noter que, dans le travail de Bennett et al., les auteurs montraient aussi que la présence de lésions inflammatoires étendues dans la région postérieure de la vertèbre semblait plus évocatrice d une lésion néoplasique que d un rhumatisme inflammatoire (Bennett, 510). Restons méfiants! kappa de concordance aux lectures qui était très satisfaisant (0,68 pour les radiographies et 0,73 pour les IRM). Parmi les 50 patients inclus, 40 ont été suivis pendant 7,7 ans, dont 32 % répondaient aux critères de New York modifiés au terme du suivi. Les clichés IRM des sacro-iliaques étaient classés par grade en fonction du score de Leeds, en séparant chaque sacro-iliaque en 4 compartiments et en évaluant le taux de l inflammation en fonction de son étendue (< 25 %, 25 à 50 %, 50 à 75 % et > 75 %). La population se répartissait ainsi : sacro-iliite IRM à l inclusion grade 0 : 7 ; grade 1 : 13 ; grade 2 : 10 ; grade 3 : 10. Comme on peut le voir sur la figure 3, la valeur prédictive positive de HL B27 seule ou d une inflammation IRM isolée est inférieure à 50 %, ce qui signifie que la probabilité que le patient ait une autre pathologie qu une S est supérieure à celle qu il en ait une. En revanche, l association de lésions inflammatoires IRM et de HL B27 augmente de façon nette le rapport de vraisemblance avec un LR+ à 8,0 quand les lésions inflammatoires sont importantes. Il faut donc se méfier de la faible iagnostic, génétique et IRM La même équipe anglaise a évalué le caractère prédictif de l association de la génétique et de l IRM devant des rachialgies inflammatoires (Bennett, 1185). Pour cela, ils ont suivi pendant 8 ans une cohorte de 50 rachialgies inflammatoires répondant aux critères de Calin. Les caractéristiques de ces patients à l inclusion étaient les suivantes : âge moyen : 31 ans ; hommes : 63 % ; HL B27 positifs : 58 % ; BSI : 5,8. Seuls 15 % des patients répondaient aux critères de New York modifiés et 90 % d entre eux répondaient aux critères de l ESSG. Tous ces patients ont eu une IRM des sacro-iliaques et des clichés radiographiques du rachis à l inclusion. Ces clichés ont été lus par deux lecteurs avec un Figure 3. Valeur prédictive de réponse aux critères de New York modifiés en fonction du statut IRM initial et de HL B27. L association de la génétique et de l IRM peut prédire la S (2). La Lettre du Rhumatologue N 348 - janvier 2009 31
OSSIER CR 2008 valeur prédictive de HL B27 seul ou des lésions inflammatoires en IRM des sacro-iliaques seules. En revanche, leur association est largement prédictive de l apparition d une S avec sacro-iliite radiologique quelques années plus tard. Suivi Un nouvel outil d évaluation a été développé dans la S. En effet, actuellement, l activité de la S est évaluée par le BSI, autoquestionnaire aux qualités métrologiques reconnues. Cependant, les cliniciens regrettaient l absence de critères objectifs tels que les marqueurs biologiques, comme cela existe dans le S28 pour la PR. C est pourquoi un nouvel outil d évaluation, l SS, a été développé. Pour cela, quatre scores potentiels ont été évalués (Lukas et al. nn Rheum is 2009;68[1]:18-24) et testés dans différentes bases de données. Ces scores ont des qualités métrologiques, en particulier de sensibilité aux changements et de capacité discriminatoire, supérieures à celles du BSI et similaires entre eux. Le score retenu par les membres de l SS qui deviendra l SS est le suivant : SS = 0,121*rachialgie + 0,058*dérouillage matinal + 0,110*évaluation globale patient + 0,073*atteinte périphérique + 0,579*In(CRP+1). Comme pour le S28, ce score sera évidemment calculé à l aide de calculatrices adaptées pour une utilisation quotidienne. Pour l instant, les valeurs discriminatives n ont pas encore été validées, mais on sait qu un score autour de 4,5 sera compatible avec une activité élevée de la maladie et qu un score inférieur à 1,5 sera le reflet d une faible activité. Une variation de score de 0,24 à 0,40 sera observée chez des patients se considérant comme non améliorés et une variation de score autour de 1,85 chez des patients se considérant comme nettement améliorés (Landewé, 2007). L une des grandes questions actuelles est de savoir si les lésions inflammatoires en IRM sont prédictives d une progression structurale ultérieure. En d autres termes, est-ce que le fait de voir des Romanus magnétiques en IRM annonce l apparition subséquente de syndesmophytes rachidiens en radiographie? Trois équipes (néerlandaise, allemande et canadienne) ont cherché à évaluer ce risque. Globalement, leurs résultats sont similaires et démontrent que : la majorité des syndesmophytes est apparue dans des angles vertébraux qui ne présentaient pas d inflammation initialement ; la présence d inflammation IRM d un angle vertébral augmente, néanmoins, le risque d apparition d un néosyndesmophyte deux ans plus tard, avec des odds-ratios variant de 1,6 à 3,3 selon les équipes ; en revanche, la présence d une inflammation IRM d un angle vertébral n augmenterait pas le risque de progression d un syndesmophyte déjà existant ; aucun syndesmophyte n est apparu dans un angle vertébral où le signal persistait encore en IRM. Les syndesmophytes sont apparus seulement dans des angles vertébraux où le signal inflammatoire avait régressé, ou dans des angles vertébraux où il n y a jamais eu d inflammation IRM. Il semblerait donc qu il existe un lien entre inflammation et progression structurale, même si la majorité des syndesmophytes apparaît dans des zones où il n y a jamais eu d inflammation. La construction osseuse semblerait être un phénomène postinflammatoire qui, une fois enclenché, deviendrait indépendant de l inflammation. Bien évidemment, ces constatations ne donnent pas beaucoup de réponses et soulèvent énormément de questions, en particulier celle de la sensibilité de l IRM. Une autre question se pose : une suppression précoce complète et prolongée de l inflammation pourraitelle, à long terme, inhiber la progression structurale? En tout cas, ces différentes constatations amènent à une seule conclusion : pour l instant, il n y a pas d intérêt clinique à suivre l évolution structurale de nos patients en IRM au quotidien. Thérapeutique La sulfasalazine (SSZ) est encore régulièrement utilisée en pratique pour traiter les S, qu elles soient axiales ou périphériques. Jusqu à présent, aucun essai contrôlé n avait comparé l efficacité de ce traitement de fond et une biothérapie. C est maintenant chose faite. Braun et al. ont mené une étude randomisée en double insu contrôlée de 16 semaines incluant des patients avec des S actives (BSI 3) en échec d au moins un anti-inflammatoire non stéroïdien (INS) [Braun, 673]. L étude comparait deux bras de traitement : etanercept (ETN) 50 mg/ sem. (n = 379) et SSZ 3 g/ j (n = 187). Cette posologie était obtenue après augmentation progressive des doses au rythme de 0,5 g/ sem. À l inclusion, les patients avaient 41 ans en moyenne, 74 % étaient des hommes, et ils avaient une maladie évoluant en moyenne depuis 7,5 ans. Ils étaient actifs, avec un BSI à 5,9 et une CRP à 16 mg/ l. Le critère principal d évaluation était le pourcentage de patients répondeurs aux 32 La Lettre du Rhumatologue N 348 - janvier 2009
OSSIER CR 2008 critères SS 20 à la seizième semaine et les critères secondaires étaient les suivants : SS 40, SS 5/ 6, SS rémission partielle, BSMI, BSFI, BSI, CRP, douleur rachidienne et mobilité rachidienne. Le nombre de patients ayant complété l étude était de 353 et de 168 dans les groupes ETN et SSZ, respectivement. Le principal motif d arrêt était l apparition d effets indésirables, sans aucun effet indésirable grave dans les deux groupes. La seule affection opportuniste observée est un zona apparu au premier jour de traitement d un patient dans le groupe SSZ. La proportion de patients répondeurs aux critères SS 20 à la seizième semaine était de 75,9 % dans le groupe ETN versus 52,9 % dans le groupe SSZ (p < 0,01). La différence de pourcentages de patients répondeurs SS 20 dans les deux groupes était statistiquement significative à tous les temps d évaluation (S2-S4-S8-S12), mais il faut noter que la posologie maximale de SSZ n était atteinte que vers la quatrième ou la sixième semaine de l essai. Tous les autres critères d évaluation secondaires ont montré une supériorité statistiquement significative de l ETN sur la SSZ. L analyse des sous-groupes avec ou sans atteinte périphérique ne change pas les résultats. Il faut noter que les deux principales limites de cette étude sont l absence de groupe Tableau II. Recommandations GRPP pour le traitement du rhumatisme psoriasique, versant rhumatologique [Ritchlin, 533]. omaine Traitement Niveau de preuve tteinte périphérique tteinte axiale tteinte enthésitique INS Infiltrations de corticoïdes SSZ, léflunomide, anti-tnf Méthotrexate, ciclosporine INS Rééducation fonctionnelle Injections des sacro-iliiaques nti-tnf INS Rééducation fonctionnelle Traitements de fond traditionnels Infiltrations Infliximab placebo, qui ne permet pas de conclure à une éventuelle efficacité de la SSZ, et l absence d évaluation au-delà de S16. Le groupe de travail GRPP a mis en place des recommandations simples pour la prise en charge du traitement du rhumatisme psoriasique. Celles-ci sont résumées dans le tableau II où l on voit que le niveau de preuves est particulièrement faible pour la prise en charge du rhumatisme psoriasique à atteintes enthésitiques (Ritchlin, 533). B Références bibliographiques 1. Burton PR, Clayton G, Cardon LR et al. ssociation scan of 14 500 nonsynonymous SNPs in four diseases identifies autoimmunity variants. Nat Genet 2007;39:1329-37. 2. Lukas C, Landewé R, Sieper J et al. evelopment of an SSendorsed disease activity score (SS) in patients with ankylosing spondylitis. nn Rheum is 2009;68(1):18-24. Communiqués des conférences de presse, symposiums, manifestations organisés par l industrie pharmaceutique Étude PREMIER : meilleure prévention des lésions radiographiques en associant d emblée adalimumab et méthotrexate Les données à cinq ans de l étude PREMIER, présentées lors du congrès de l CR à San Francisco en octobre 2008, confirment l efficacité à long terme de l association adalimumab (Humira, laboratoire bbott) + méthotrexate (MTX) sur la prévention de l atteinte structurale de la polyarthrite rhumatoïde. ans cet essai randomisé en double aveugle, 799 patients ayant une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère récente (moins de trois ans d ancienneté) ont été traités pendant deux ans par adalimumab ou MTX en monothérapie ou par l association de ces deux molécules. u terme de cette période, 354 patients (124 du groupe association, 115 du groupe MTX et 115 du groupe adalimumab) ont participé à une phase d extension en ouvert sur trois ans. Les patients ayant reçu, au cours des deux premières années, l association adalimumab + MTX ont présenté moins de progression radiographique que les patients initialement randomisés dans les deux autres groupes : la différence du score modifié de Sharp (mtss) était de 2,9 dans le groupe adalimumab + MTX, contre 9,7 dans le groupe MTX et 8,7 dans le groupe adalimumab. Plus de la moitié des patients traités d emblée par adalimumab + MTX ne présentaient aucune progression des lésions radiographiques à cinq ans (augmentation du mtss 0,5). Parmi eux, plus d un tiers étaient également en rémission clinique et avaient une fonction normale à cinq ans. Selon. Van der Heijde et al. (Leyde, Pays-Bas), qui ont conduit cet essai (poster P0995), ces données suggèrent qu un traitement agressif précoce est une stratégie appropriée pour réduire les séquelles à long terme de la polyarthrite rhumatoïde. r C. Bailly Nouvelles de l industrie pharmaceutique La Lettre du Rhumatologue N 348 - janvier 2009 33