Haute Autorité de santé COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

Haute Autorité de santé COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 16 février 2005 NEXEN 100 mg, comprimé B/30 NEXEN 100 mg, granulés pour solution buvable en sachet-dose B/30 Laboratoires THERABEL LUCIEN PHARMA nimésulide Liste I Date de l'amm : 25 juillet 1995 Rectificatifs : 5 août 2004 (extension d indication) Motif de la demande : modification des conditions d'inscription Extension d indication dans le traitement des douleurs aiguës et les dysménorrhées primaires. Direction de l évaluation des actes et des produits de santé 1

1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif nimésulide 1.2. Indications - Traitement symptomatique de l arthrose douloureuse Nouvelles indications : - Traitement des douleurs aiguës - Dysménorrhées primaires 1.3. Posologie La durée d administration des comprimés NEXEN 100 mg devra être la plus courte possible, en fonction des besoins cliniques. Adultes 100 mg deux fois par jour, soit un comprimé à 100 mg matin et soir, après les repas. Sujets âgés Il n'y a pas lieu de réduire la dose quotidienne chez le sujet âgé (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques). Enfants (moins de 12 ans) Les comprimés NEXEN 100 mg sont contre-indiqués chez ces patients (voir également rubrique contre-indications). Adolescents (12 à 18 ans) Sur la base du profil pharmacocinétique du nimésulide chez l'adulte et de ses propriétés pharmacodynamiques, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients. Insuffisants rénaux Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du nimésulide, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine : 30 80 ml/min). Néanmoins, les comprimés NEXEN 100 mg sont contre-indiqués chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir aussi rubriques contre-indications et propriétés pharmacocinétiques). Insuffisants hépatiques Les comprimés NEXEN 100 mg sont contre-indiqués chez les insuffisants hépatiques (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques). 2

2. MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC 2004 M : muscle et squelette 01 : anti-inflammatoires et antirhumatismaux A : anti-inflammatoires et antirhumatismaux non stéroïdiens X : autres anti-inflammatoires, antirhumatismaux non stéroïdiens 17 : nimésulide 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique 2.2.1 Médicaments de comparaison Il s agit de l ensemble des AINS possédant une indication dans l antalgie et/ou les dysménorrhées : acéclofénac 100 mg CARTREX, comprimé pelliculé acide tiaprofénique - SURGAM 100 mg et 200 mg, comprimé sécable et génériques alminoprofène - MINALFENE 150 mg et 300 mg, comprimé sécable granules pour solution buvable, sachet-dose diclofénac - VOLTARENE 25 mg, 50 mg, comprimé gastro-résistant B/30 et génériques fénamate - NIFLURIL, gélule flurbiprofène - ANTADYS 50 et 100 mg, comprimé pelliculé flurbiprofène - CEBUTID 50 et 100 mg, comprimé enrobé ibuprofène - ANTARENE 100 mg, 200 mg, 400 mg comprimé pelliculé ibuprofène - BRUFEN 400, comprimés dragéifiés B/30 et génériques ibuprofène -NUREFLEX LP 200 mg, gélules à LP et 400 mg comprimé enrobé, granulés effervescents en sachet kétoprofène - BI- PROFENID 150 mg, comprimé sécable kétoprofène - PROFENID 50 et 100 mg, gélule et génériques naproxène sodique - APRANAX 250 mg, granulé pour suspension buvable 275 mg, comprimé - 500 mg, granulé en sachet - 550 mg, comprimé - 750 mg, comprimé et génériques naproxène -NAPROSYNE 250 mg, 500 mg, 750 mg et 1000 mg comprimé - 250 mg, 500 mg granulé en sachet et génériques 2.2.2 Evaluation concurrentielle Le premier en nombre de journées de traitement acide tiaprofénique 200 mg, comprimé - SURGAM 200 mg B/15 Le plus économique en coût de traitement La spécialité ne peut être précisée du fait des variations de posologie interindividuelles et des variations intra-individuelles au cours de la maladie. Le dernier inscrit ibuprofène IBUPROFENE EG 400 mg, comprimés pelliculés B/30 (JO du 11/11/2004) 3

2.3. Médicaments à même visée thérapeutique Il s agit de l ensemble des antalgiques. 3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES Sept études ont été déposées pour montrer l efficacité et la tolérance du nimésulide dans le traitement des douleurs aiguës. Deux études ont eu pour objectif d évaluer l efficacité et la tolérance du nimésulide dans le traitement des dysménorrhées. 3.1. Efficacité et tolérance 3.1.1 Dans les douleurs aiguës Etude 4992 L objectif de l étude, contrôlée, en double aveugle, était de déterminer, en chirurgie dentaire, la relation dose-effet après administration en prise unique de : - nimésulide 100 mg (N=39) - nimésulide 200 mg (N=40) - acide niflumique (N=40) - placebo (N=40) L intensité de la douleur par rapport au temps précédent a été évaluée sur une échelle verbale de 4 niveaux (score PID). Le soulagement de la douleur par rapport à la douleur initiale a été évalué sur une échelle verbale de 0 (pas de soulagement) à 4 (soulagement complet) (score TOTPAR). Résultats : Il n a pas été observé de différence d efficacité sur les scores PID et TOTPAR entre les 3 groupes actifs. Cependant aucun détail n a été fourni sur les résultats obtenus ainsi que sur les scores calculés. Le recours à un traitement antalgique supplémentaire (paracétamol) a été significativement plus important dans le groupe placebo (81,1%) que dans les autres groupes (31,1% à 42,9 %). Etude 5618 L objectif de l étude, double aveugle, était de comparer l efficacité antalgique d une administration unique de nimésulide 100 mg, de nimésulide 200 mg, d acide méfénamique 500 mg ou de placebo chez 431 patients en chirurgie dentaire. Le taux de répondeurs sur le score PID (critère principal) a été significativement plus important sous nimésulide 100 mg (77,7%), nimésulide 200 mg (74,5%) que sous acide méfénamique (43,3 %) et sous placebo (16,5%). 4

Etude 00-07 L objectif de cette étude en double aveugle, randomisée, multicentrique était de comparer l efficacité antalgique du nimésulide 200 mg/j à celle du naproxène 1000 mg/j, chez 94 patients souffrant de douleurs après une chirurgie orthopédique. Critère de jugement principal : somme des scores des différences d intensité de la douleur mesurée sur une échelle verbale à 5 points, 5 minutes avant le traitement, et 6 heures après traitement (SPID 0-6 ). Résultats : somme des scores des différences d intensité de la douleur entre 0 et 6 heures : Placebo N=31 Nimésulide N=29 Naproxène N=34 SPID 0-6 6,29 10,91 7,07 Le nimésulide a été supérieur au naproxène sur la somme des scores des différences d intensité de la douleur entre 0 et 6 heures (p<0,001). Il n a pas été observé de différence de tolérance entre les groupes. Etude 7293 L objectif de cette étude en double aveugle, randomisée, multicentrique était de comparer l efficacité antalgique du nimésulide 200 mg/j à celle du naproxène 500 mg/j, chez 51 patients souffrant de douleurs après une chirurgie maxillo-faciale. Critère de jugement principal : intensité de la douleur mesurée par le score composite comprenant l évaluation sur l échelle visuelle analogique (EVA) de symptômes tels que douleur spontanée, difficulté à mâcher et avaler, tuméfaction de la mâchoire, hyperémie, contracture musculaire, déficience de la qualité de sommeil, à J1, J2 et J14. Le nimésulide et le naproxène ont réduit de façon significative l intensité de la douleur par rapport à la valeur de base et il n a pas été observé de différence significative d efficacité entre les groupes nimésulide et naproxène. Cependant aucun détail n a été fourni sur les résultats obtenus. Etude 5614 L objectif de cette étude en double aveugle, randomisée, multicentrique était de comparer l efficacité antalgique du nimésulide 200 mg/j à celle du naproxène 1100 mg/j, chez 202 patients souffrant d une tendinite de l épaule, du coude, du genou ou de la cheville, pendant 2 semaines. 5

Critère de jugement principal : intensité de la douleur sur une échelle verbale analogique (EVA de 0 à 100 mm), 5 minutes avant le traitement, puis 7 jours après traitement. Nimésulide N=97 Naproxène N=94 Visite 1 (avant traitement) 73,95 ± 11,74 72,93 ± 11,39 Visite 2 (à J7) 36,75 ± 21,57 37,23 ± 21,07 Différence -37,09 ±20,12-35,69 ± 20,60 Il n a pas été observé de différence significative sur la diminution de la douleur à une semaine entre les patients sous nimésulide (-37,09) et ceux sous naproxène (-35,69). Il n a pas été observé de différence significative sur les effets indésirables entre les 2 groupes traités. Etude 5612 L objectif de cette étude en double aveugle, randomisée, multicentrique était de comparer l efficacité antalgique du nimésulide 200 mg/j à celle du diclofénac 150 mg/j, chez 122 patients avec une tendinite du genou ou de la cheville, pendant 2 semaines. Critère de jugement principal : score composite comprenant l évaluation de 7 symptômes (douleur au mouvement, douleur au repos, gonflement, rougeur, douleur à la pression, limitation au mouvement actif et passif) sur une échelle à 5 points. Résultats sur le score composite : Nimésulide 200 mg N= 62 Diclofénac 150 mg N= 60 Valeur de base à J0 15,4 15,5 Valeur à J14 4,2 5,4 Il n a pas été observé de différence d efficacité sur le score composite entre les patients sous nimésulide et ceux sous diclofénac. Le nombre d arrêts de traitement dus à des effets indésirables a été plus important dans le groupe diclofénac (10 arrêts) que dans le groupe nimésulide (1 arrêt ). Etude 5889 L objectif de cette étude en double aveugle, randomisée, multicentrique était de comparer l efficacité antalgique du nimésulide 200 mg/j à celle du diclofénac 150 mg/j, chez 339 patients présentant une douleur suite à un traumatisme sportif, pendant 7 jours. Critère principal de jugement : douleur au mouvement évaluée sur une échelle visuelle à 4 points et exprimée en pourcentage de répondeurs. Les taux de répondeurs sur la douleur au mouvement n ont pas été différents entre nimésulide (83 %) et diclofénac (84 %). 6

Il a été observé davantage d effets indésirables sous diclofénac (20,3 %) que sous nimésulide (8,7 %) (p=0,03). 3.1.2 Dans les dysménorrhées Etude 5718 L objectif de cette étude en double aveugle, randomisée, était de comparer l efficacité antalgique du nimésulide 200 mg/j à celle du naproxène 1 000 mg/j, chez 91 femmes ayant une dysménorrhée primaire, pendant 3 cycles consécutifs. Réduction par rapport à la valeur de base de l intensité de la douleur une heure après la prise du traitement : Cycle 1 Cycle 2 Cycle 3 Nimésulide Intensité de la douleur 3,57 3,50 3,50 valeur basale Nimésulide 57 % 65% 60% Naproxène Intensité de la douleur 3,60 3,60 3,57 valeur basale Naproxène 51 % 53 % 57% Réduction par rapport à la valeur de base de l intensité de la douleur deux heures après la prise du traitement : Cycle 1 Cycle 2 Cycle 3 Nimésulide 79% 81% 86% Naproxène 72% 75% 82% Une heure après la prise du traitement, il n a pas été observé de différence sur le soulagement de la douleur entre les 2 groupes : selon les cycles, de 57% à 65 % pour le nimésulide et de 51% à 57 % pour le groupe naproxène. Deux heures après la prise du traitement, le soulagement de la douleur a été plus important qu à une heure dans les 2 groupes mais sans différence significative entre les 2 groupes : selon les cycles, de 79% à 86% pour le nimésulide et de 72% à 82% pour le groupe naproxène. Etude 5892 L objectif de cette étude en double aveugle, randomisée, était de comparer l efficacité antalgique du nimésulide 100 mg à celle du diclofénac 50 mg, chez 306 femmes ayant une dysménorrhée primaire. Durée du traitement : du jour 1 au jour 3, pendant 2 cycles consécutifs. Critère principal de jugement : moyenne sur deux cycles de la différence d intensité de la douleur entre T0 et T2 heures. L intensité de la douleur a été mesurée sur l échelle visuelle analogique. 7

Résultats sur le critère principal : Nimésulide N=150 Diclofénac N=156 Moyenne -60,61± 19,51-57,03±18,51 Ä% -82,12-78,91 Il n a pas été observé de différence d efficacité entre le nimésulide et le diclofénac. Il a été observé 7 effets indésirables gastro-intestinaux dans le groupe nimésulide et 16 dans le groupe diclofénac. 3.2. Autres données Conclusions scientifiques du CPMP (mai 2004) : Le profil de sécurité du nimésulide semble similaire à celui des autres AINS, y compris les effets indésirables gastro-intestinaux (notamment à court terme) et rénal (rares avec le nimésulide). D après les données épidémiologiques, post-marketing et les résultats des études, la fréquence des réactions hépatiques graves du nimésulide est apparue similaire à celle d autres AINS. Les effets indésirables cutanés et les réactions d hypersensibilité sont rares pour l ensemble des AINS. En Finlande et en Espagne, les données des systèmes de rapport spontané des effets indésirables ont suggéré que le nimésulide était associé à un risque accru de toxicité hépatique comparativement aux autres AINS. Mais ce résultat n a pas été confirmé dans les autres états de l union européenne. 3.3. Conclusion Dans les douleurs aiguës : Dans une étude en chirurgie dentaire, il n a pas été observé de différence d efficacité entre le nimésulide et l acide niflumique. Dans une autre étude, le nimésulide 100 mg, nimésulide 200 mg ont été plus efficaces que l acide méfénamique 500 mg. Après chirurgie orthopédique, il a été observé une efficacité plus importante du nimésulide 200 mg que du naproxène 1000 mg, alors qu il n a pas été observé de différence entre ces 2 produits dans deux autres études après chirurgie maxillofaciale et chez des patients souffrant d une tendinite. Dans deux études chez des patients souffrant d une tendinite ou après un traumatisme sportif, il n a pas été observé de différence d efficacité entre le nimésulide 200 mg et diclofénac 150 mg. Dans les dysménorrhées : Dans une étude, il n a pas été observé de différence d efficacité entre le nimésulide 200 mg et naproxène 1000 mg/j. Dans une autre étude, il n a pas été observé de différence d efficacité entre le nimésulide 100 mg et diclofénac 150 mg/j. 8

Dans les deux indications, le profil de sécurité du nimésulide semble similaire aux autres AINS, y compris les effets indésirables gastro-intestinaux (notamment à court terme) et rénal. 4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu Les douleurs aiguës et la dysménorrhée sont habituellement sans caractère de gravité ; elles peuvent entrainer une dégradation de la qualité de vie. NEXEN entre dans le cadre d un traitement symptomatique. Dans l état actuel des connaissances, le rapport efficacité/effets indésirables de NEXEN dans le traitement des douleurs aiguës et des dysménorrhées primaires est apparu similaire à celui des autres AINS : moyen. Il existe de très nombreuses alternatives à cette spécialité. Du fait du nombre élevé de personnes concernées par les douleurs aiguës et les dysménorrhées primaires, le fardeau en termes de santé publique est important. Le besoin thérapeutique est largement couvert par les thérapeutiques existantes. Compte tenu des thérapeutiques existantes et des résultats des études, il n'est pas attendu pour cette spécialité d impact sur la morbidité, En conséquence, en l état actuel des connaissances et compte tenu des autres thérapeutiques disponibles à ce jour, il n'est pas attendu d'intérêt de santé publique pour la spécialité NEXEN. Le niveau de service médical rendu par NEXEN est important. 4.2. Amélioration du service médical rendu NEXEN n apporte pas d amélioration du service médical rendu par rapport aux alternatives thérapeutiques disponibles pour le traitement des douleurs aiguës et des dysménorrhées primaires. 4.3. Place dans la stratégie thérapeutique Douleur aiguë : La prescription d antalgique dépend du niveau de la douleur (palier de l OMS) : - douleurs légères à modérées : antalgiques de niveau I (paracétamol, aspirine, AINS) - douleurs modérées à intenses: antalgiques de niveau II ou III - douleurs très intenses : antalgiques de niveau III 9

Dans le cadre d un traitement symptomatique des douleurs aiguës, il convient de débuter le traitement par un antalgique de palier I. Le nimésulide est un antalgique de palier I qui peut être utilisé en première intention. Dysménorrhée primaire : La dysménorrhée primaire est induite par l action de prostaglandines utérines. Sa prise en charge consiste en l administration soit d antalgiques, soit d inhibiteurs de la synthèse de prostaglandines comme les AINS, soit d une contraception orale. Les AINS doivent être prescrits dès le début des règles et pendant les 2 ou 3 premiers jours. En cas d échec, il faut éventuellement changer d AINS. 4.4. Population cible Douleur aiguë : Il s agit de l ensemble des patients souffrant de douleurs aiguës fortes nécessitant la prise d antalgiques de niveau I. Il n existe pas de données épidémiologiques spécifiques sur la douleur. D après l enquête ESPS 2000 réalisée par le CREDES (2001), 5 % des 12-15 ans, 14 % des 16-39 ans, 26 % des 40-64 ans et 32 % des 65 ans et plus déclarent souffrir de douleurs fréquentes peu importantes. Sous l hypothèse que les douleurs «fréquentes peu importantes» peuvent être assimilées à des douleurs aiguës, l'extrapolation de ces données à la population française de plus de 15 ans, conduit à une estimation du nombre de personnes, avec des douleurs aiguës et susceptibles de tirer un bénéfice de NEXEN, de l ordre de 10 millions. Dysménorrhée primaire : La prévalence de la dysménorrhée primaire est mal connue. Toutes les femmes en âge de procréer peuvent être concernées par une dysménorrhée primaire, même si celle-ci semble toucher plus fréquemment les femmes jeunes. Selon les rares données disponibles, la prévalence de la dysménorrhée chez les femmes de 15 à 50 ans pourrait être de l ordre de 50% soit environ 7,3 millions de femmes concernées en France. Il est à noter toutefois qu une forte proportion de femmes ont recours à l automédication pour soulager leur dysménorrhée. Il n est pas possible d additionner ces 2 sous-populations en raison du chevauchement probable entre le traitement des douleurs aiguës et du traitement des dysménorrhées. 4.5. Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans les extensions d indication et à la posologie de l AMM. 4.5.1 Conditionnement Il est adapté aux conditions de prescription. 4.5.2 Taux de remboursement : 65% 10