En direct de la CROI Atlanta t 2013 Pr Christine hi i Katlama COREVIH IDF centre
Replication virale HIV reservoir = Infection VIH résiduelle
Qu est ce que le réservoir? C est l ensemble des cellules qui hébergent le VIH latent dans leur noyau, lequel peut se répliquer à tout moment surtout tcellules l CD4 mémoires Le VIHest intégré dans le noyau et a verrouillé sa réplication Leréservoir semesureparl ADN intégré,estimation é i i Le réservoir s installe très tôt dansl infectionvih ses déterminants ne sont pas encore complètement connu Un réservoir bas : semble être une condition indispensable à la rémission i
Obstacles à l éradication du VIH Activation Immune Replication Residuelle Reservoirs Lt Latence VIH
Diminuer i reservoir Rémission : Functional cure Reduire le trt ARV Eradiquer le réservoir
Mesurer le reservoir
Evolution de la charge virale ARN et de l ADN suivant le moment d initiation dinitiationdu du traitement ARV Chronic naive Chronic naive Chronic experienced Primo Chronic experienced Primo Ngo-Giang-Huong et al. AIDS. 15(6):665-673, April 13, 2001.
Probabilité d'atteindre un faible niveau d ADN VIH et une immunité normale selon le moment de l'initiation du traitement ADN VIH bas ADNbas et Immunite normale PHI PHI PHI CHI CHI Hocqueloux L, Rouzioux et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Jan 20
Primo-infection le réservoir se remplit très vite Limitation du réservoir en cas de traitement ARV précoce Restriction du réservoir CD4 centrales mémoires Ananworanich J, CROI 2013, Abs. 47
Traitement précoce de la primo-infection reduit massivement le réservoir ARV à S24 : TDF/FTC/EFV versus TDF/FTC/EFV + RAL + MVC - CV indétectable: 93 % (43/47) dans le sang total - CV indétectable: t 75 % (9/12) dans le colon sigmoïde Ananworanich J, CROI 2013, Abs. 47
Le virus peut il disparaître de l organisme lorganisme? La guérison éi : non encore formellement démontrée La rémission : oui cela a l air possible... Mais encore un nb de cas très faibles... Pas de recul... On ne sait pas encore très bien qui? Patient de Berlin : suppression de toutes ses cellules immunitaires puis greffe de moelle «résistante» à l infection linfection par mutation des récepteurs CD4
Patients visconti Post ART controllers 12 patients treated at PHI ART Duration (med ): 35mths Duration Off ART : 5 years CD4 count - pre ART 489 ( 371-955) - at ART stop: 931 (354-1639 -last value : 837( 388-1598 HIV RNA - preart : 5.0 log ( 3-7.3) - last value : 17l 1.7 log (17 1.7-2.4) 24) After > 6 years OFF ART Median RNA= <20 copies/ml Median DNA = 83 copies/m PBMC A. Saez Cirion et al., # F 126 CROI 2011 (Boston)
SALTO ANRS 116 Interruption du traitement chez les patients traités tôt avec CD4 > 350 et CV < 50 000 cp/ml 95 patients 12 months post TI Age 40 years (IQR: 36 45). Pre cart values CD4 : 454 /ml (392 576) VL : 4.3 log 10 cp/ml (3.9 4.5) CD4 nadir : 382 /ml (340 492). Duration of cart : 5.3 years (4.0 60) 6.0) Baseline values CD4 count : 813 cells/ml (695 988), DNA : 206 copies/10 6 PBMCs (IQR: 53 556) 7/95 patients still had a VL<400 cp/ml KP: 7.5%, CI: 3.7 14.6) 4 kept a VL<400 copies/ml up to 36 months; All had CD4 cell >500/mm 3 HIV DNA was the only significant predictor of maintaining i i VL < 400 cp/ml med value : < 10 vs 233 cp / 10 6 PBMCs p < 0.001 Piketty et al, J Med Virol, 2010;82:1020 3 Assoumou et al, CROI 2013
Et le cas du bébé? Enfant infecté par sa mère qui a une CV très fibl faible Traitement à la 31 heure de vie pendant 18 mois Interruption dutarv parparentsparents A 23 mois, soit 5 mois après arrêt ARV CV : indétectable ADN indétectable disparition des anticorps témoins de la présence du VIH Une micro trace de VIH trouvée dans des cellules Le traitement très très précoce a permis de contrôler la dissémination du VIH et de limiter le réservoir Combien de temps cela va t il durer? Est ce que le virus peut se réveiller à partir de la trace?
The EraMune Trials Study Design ARM A 3 ARV + Intensification ti ERAMUNE-01 (Europe) SCREENING W -4 ARM B D0 3 ARV + Intensification Randomization (raltegravir + maraviroc) (raltegravir + W8 maraviroc) + W56 IL-7 Primary Evaluation 18
EraMune 01 Median change from baseline in CD4 count cells/mm3 19
EraMune 01 Median change from baseline in HIV DNA in the PBMCs 20
HIV reservoir A nouveau biomarqueur dans la prise en charge thérapeutique?
Vers des Stratégies ART basées sur le réservoir? Standard triple ART HIV Mono Rx Reservoir: Residual Disease 2NRTI, Intermittent Rx Peut on réduire le niveau du réservoir? Peut on controler la réplication avec moins de No ART? molecules ARV? Peut on suspendre le traitement antirétroviral en cas de réservoir indétectable?
Potential strategies to reduce HIV reservoirs Maraviroc Anti inflammatory drugs Statins Gold salts OH Chlorochin Systemic Inflammation Massive CD4 T cell depletion Bacterial translocation Pre Probiotics ARV Intervention Intensification Nevirapine CD8 CD4 Cellular Immunity Immune Intervention Anti HIV vaccine IL7 Viral Co Infections Immune Activation Residual Replication Antiviral drugs Gene therapy DC CD4 Anti co stimulatory molecules anti PD1 / anti PDL1 anti CTLA4 anti CD137 HIV Reservoirs Latency Quiescent T cells activation IL7 Pre/post transcriptional p factors disruption HDACi HMBA methilation inhibitors