Facteurs de variabilité de la réponse à un médicament chez le sujet âgé

Facteurs de variabilité de la réponse à un médicament chez le sujet âgé Lucie ROCHE DESC de pharmacologie médicale 19 novembre 2014

Introduction Vieillissement : ensemble des processus physiologiques et psychologiques qui modifient la structure et les fonctions de l organisme processus lent et progressif maladie Définitions : OMS: sujet âgé > 65 ans HAS: sujet âgé > 75 ans ou > 65 ans + polypathologie 2

Introduction Prédictions de l évolution de la population française en 2060 Centenaires : 15000 en 2014 > 200000 en 2060 3

Introduction Consommation médicamenteuse chez le sujet âgé (chiffres HAS 2001): Les + de 65 ans consomme 39% des médicaments prescrits en ville Après 65 ans: EI médicamenteux 2 x + fréquent* 10 à 20% EI hospitalisation Chiffres sous-estimés: sous-notification + sous-identification de nombreux événements iatrogènes *Bégaud B. et al. : Does age increase the risk of adverse drug reaction? Br. J. Clin. Pharmacol ;2002; 54 : 548-552 4

Introduction Facteurs augmentant le risque iatrogène: Variabilité de la réponse aux médicaments chez le sujet âgé Contexte socio-environnemental (isolement, dépendance ) Mauvaise utilisation des médicaments (prescription inadaptée, information insuffisante du patient, automédication, mauvaise observance) Facteurs liés aux médicaments (AMM, effectifs réduits de sujets âgés) 5

Introduction Facteurs augmentant le risque iatrogène: Variabilité de la réponse aux médicaments chez le sujet âgé Facteurs de variabilité liés au vieillissement physiologique Facteurs de variabilité liés au contexte pathologique 6

Facteurs de variabilité liés au vieillissement physiologique Conséquences pharmacocinétiques Cosnéquences pharmacodynamiques

Vieillissement physiologique des capacités fonctionnelles des organes Tous les organes et toutes les fonctions +++ situations mettant en jeu les réserves fonctionnelles (effort, stress, maladies aiguës) PK : Toutes les étapes ADME : influence du vieillissement 8

Vieillissement physiologique Conséquences pharmacocinétiques Absorption : Modifications physiologiques pouvant modifier PK : ph gastrique vidange gastrique motilité intestinale débit sanguin Souvent: vitesse d absorption Tmax allongé quantité absorbée si 1 er passage important (diminution de l activité des enzymes) biodisponibilité 9

Vieillissement physiologique Conséquences pharmacocinétiques Distribution : Vd modifié en fonction de l âge: masse graisseuse (détriment de m musculaire) eau corporelle totale perfusion sanguine des tissus Modification de la liaison aux protéines plasmatiques: albuminémie ( 1-glycoprotéine acide) +++ pour les médicaments très liés aux protéines plasmatiques et ayant un index thérapeutique étroit 10

Vieillissement physiologique Conséquences pharmacocinétiques Métabolisme : masse hépatique flux sanguin hépatique pouvoir métabolique hépatique : Voies métaboliques phase I: réaction d oxydation ( activité cytochrome P450) Peu ou pas de modifications des réactions de phase II globalement : métabolisme hépatique 30% après 70 ans Conséquences +++ pour les médicaments ayant un 1 er passage hépatique important (Bd ) 11

Vieillissement physiologique Conséquences pharmacocinétiques Élimination : du nombre de néphrons fonctionnels ( FG) sécrétion tubulaire réabsorption tubulaire du flux sanguin rénal clairance à la créatinine : paramètre +++ pour évaluer l état de la fonction rénale adaptation posologique selon Cl 12

Vieillissement physiologique Conséquences pharmacodynamiques Modification de la sensibilité à de nombreux médicaments Ex: diminution de la performance des mécanismes de compensation et d adaptation du SNC Sensibilité accrue aux psychotropes Ex: diminution du tonus postural (vieillissement musculaire) Risque de chute majoré (neuroleptiques, sédatifs, somnifères) Ex: La sensibilité de certains récepteurs se modifie avec l âge de sensibilité des R catécholamines ttt l asthme : 2 mimétiques moins efficaces 13

Vieillissement physiologique Conséquences pharmacodynamiques Réduction des mécanismes compensatoires physiologiques responsables de l équilibre homéostatique Ex: altération des récepteurs à la pression artérielle Risque d hypotension orthostatique accru (anti HTA) Ex: troubles de la thermorégulation Risque d hypothermie (anesthésiques, BZD, neuroleptiques) 14

Facteurs de variabilité liés au contexte pathologique

Contexte pathologique Vieillissement physiologique pathologique défaillance d organe majore les conséquences PK et PD Sujet âgé souvent poly pathologie : Maladies cardiovasculaires débit cardiaque, perfusion tissulaire Troubles neuropsychiatriques Troubles gastro-intestinaux modification absorption Troubles hépatiques métabolisme Troubles rénaux élimination Pathologies ostéo-articulaires Pathologie respiratoire Dénutrition hypoalbuminémie, liaison protéique 16

Contexte pathologique Poly pathologie poly médication En moyenne, la consommation journalière s'établit à*: 3,3 médicaments différents par jour pour les 65-74 ans 4,0 pour les 75-84 ans 4,6 pour les 85 ans et plus Selon une enquête nationale : > 5 médicaments / prescription dans 40% des cas + automédication!!! Pluralité des intervenants (médecin généraliste, cardiologue, psychiatre, rhumatologue ) risques interactions médicamenteuses risques effets indésirables *Chiffres HAS 2001 17

Conclusion Très nombreux facteurs de variabilité de la réponse à un médicament chez le sujet âgé. + autres facteurs (mésusage, contexte socioenvironnemental ) risque iatrogène élevé chez la personne âgée 18