DOSSIER DE PRESSE JUIN 2016

Poudre pour inhalation en récipient unidose Traitement bronchodilatateur continu pour soulager les symptômes chez les patients adultes présentant une BPCO DOSSIER DE PRESSE JUIN 2016 FR/INC/0054/16 - Juin 2016 - Laboratoire GlaxoSmithKline. Document exclusivement réservé à la presse médicale CONTACTS PRESSE : LJ COM Gabrielle ISSAVERDENS / Alexandra DELEUZE g.issaverdens@ljcom.net / a.deleuze@ljcom.net 01 45 03 89 96 / 01 45 03 56 58

Sommaire Communiqué de presse 3 I - La BPCO : une maladie chronique au fort impact sur la qualité de vie 5 II INCRUSE : traitement bronchodilatateur continu 7 III GSK : un acteur majeur dans la prise en charge des maladies respiratoires 9 2

COMMUNIQUé DE PRESSE Marly-le-Roi, le 13 juin 2016 GSK met à disposition INCRUSE umeclidinum 55 µg, nouveau traitement bronchodilateur continu de la BPCO chez l adulte en France. Le Laboratoire GlaxoSmithKline (GSK) annonce aujourd hui la mise à disposition de Incruse (umeclidinium), un bronchodilatateur anticholinergique de longue durée d action utilisé en traitement continu pour soulager les symptômes chez les patients adultes atteints de BPCO. Il est recommandé en traitement de première intention chez les patients dont la gêne respiratoire est devenue permanente malgré l utilisation pluriquotidienne d un bronchodilatateur de courte durée d action 1. Il est présenté dans le dispositif d inhalation Ellipta qui permet de délivrer une dose quotidienne de façon simple et efficace. BPCO : une qualité de vie lourdement altérée La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie respiratoire chronique dont les symptômes altèrent lourdement la qualité de vie 2. Selon le stade la maladie, une gêne respiratoire constante et un essoufflement à l effort sont observés. Des phases d aggravation soudaine des symptômes, appelées exacerbations, peuvent être observées. La BPCO est principalement liée au tabagisme et à l exposition à des polluants atmosphériques 3. En France, plus de 3,5 millions de personnes sont concernées 3 et entre 100 000 et 150 000 hospitalisations lui sont imputables chaque année 4. L Organisation Mondiale de la Santé estime que la BPCO sera la troisième cause de mortalité au niveau mondial après les maladies cardiovasculaires et les cancers en 2030 5. Incruse : nouveau bronchodilatateur de longue durée d action Issu de la recherche GSK, Incruse est un nouveau médicament bronchodilatateur de longue durée d action, dont l efficacité a été étudiée comparativement au placebo et au traitement de référence lors d études cliniques contrôlées 6, 7. Utilisés seuls ou en association, les bronchodilatateurs sont recommandés dans la prise en charge de la BPCO afin d améliorer la fonction respiratoire 8, parallèlement à un arrêt de l exposition aux polluants, au premier rang desquels le tabac. Incruse s utilise en une prise par jour et délivre une dose de 55 µg d umeclidinium, à l aide du dispositif d inhalation Ellipta. Dans le cadre d une étude clinique conduite chez 1 532 patients adultes présentant une BPCO, l umeclidinium a montré une amélioration de la fonction respiratoire cliniquement pertinente par rapport à un placebo 6. Après 6 mois de traitement, la variation par rapport à l inclusion du volume expiratoire maximal en une seconde (VEMS) - critère principal d efficacité - était supérieure de 115 ml (IC 95 % [76 ; 155], p < 0,001) chez les patients ayant reçu l umeclidinium par rapport à ceux ayant reçu le placebo. L évaluation de la diminution de gêne respiratoire (dyspnée) - critère secondaire d efficacité - fait également apparaître une amélioration cliniquement pertinente avec l umeclidinium 6. L efficacité d umeclidinium 55 µg a également été évaluée par rapport au traitement de référence tiotropium 18 µg chez 1 017 patients atteints de BPCO 7. Au bout de trois mois de traitement, l augmentation du VEMS résiduel est de 154 ml sous umeclidinium contre 95 ml sous tiotropium, soit une différence de 59 ml (IC 95 % [29 ; 88], p < 0,001) en faveur de l umeclidinium. La différence observée, inférieure à 100 ml, n atteint pas le seuil de pertinence clinique. Données de tolérance et facilité d administration Le profil de tolérance du bromure d umeclidinium a été établi chez 1663 patients atteints de BPCO ayant reçu des doses de 55 µg ou plus pendant au maximum un an. Ce nombre inclut 576 patients ayant reçu la dose recommandée de 55 µg une fois par jour. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés avec Incruse ont été la rhinopharyngite et les infections des voies respiratoires supérieures. On 3

note également avec une fréquence 1/100 à < 1/10, des infections urinaires, des céphalées, une tachycardie et une toux 9. Dans l étude comparant Incruse au placebo 6, l incidence des effets indésirables a été similaire entre le groupe umeclidinium et le groupe placebo. Les événements indésirables les plus fréquents dans les groupes umeclidinium et placebo ont été les céphalées (respectivement 9 % et 8 %), suivies des rhinopharyngites (respectivement 6 % et 7 %) et des infections des voies aériennes supérieures (5 % dans les deux groupes). Dans l étude comparant Incruse au tiotropium 7, l incidence des effets indésirables a été similaire entre le groupe umeclidinium et le groupe tiotropium. Les événements indésirables les plus fréquents ont été les céphalées (6 % dans les deux groupes), suivies des rhinopharyngites (5 % dans les deux groupes). Le dispositif d inhalation Ellipta permet de délivrer une dose quotidienne d umeclidinium de façon simple et sécurisée, en trois étapes : ouvrir, inhaler, fermer. La dose prête à l emploi est armée à l ouverture et l inhalation s effectue grâce à l embout buccal adapté. Trois contrôles permettent de s assurer de la bonne administration d Incruse : un contrôle auditif grâce au «clic» audible à l ouverture qui indique que la dose est amorcée ; un contrôle gustatif par la présence de lactose* assurant une sensation de prise ; et un contrôle visuel grâce au compteur indiquant le nombre de doses restantes. * Il est possible que le patient ne ressente ni le produit ni son goût alors que l inhalateur a été correctement utilisé. Selon le Pr Nicolas Roche, du service de pneumologie et soins intensifs respiratoires, Hôpital Cochin, AP-HP, «le fait d avoir un nouveau bronchodilatateur pour la prise en charge de la BPCO est une bonne chose car les données scientifiques des études les plus récentes orientent vers la prise en charge par bronchodilatateur en première intention ( ). L autre point fort et différenciant du produit est le fait qu il soit disponible dans le dispositif Ellipta.» GSK - un des leaders mondiaux dans le domaine de la recherche pharmaceutique et des soins de santé - s engage à améliorer la qualité de vie afin que tous puissent être plus actifs, se sentir mieux et vivre plus longtemps. Pour en savoir plus : www.gsk.fr 1 HAS. Avis de la Commission de la Transparence du produit Incruse 55 microgrammes du 20 janvier 2016 2 Perez T. et al, BPCO et qualité de vie : impact de la maladie en médecine générale en France - Revue des maladies respiratoires, Volume 30, numéro 1 pages 22-32 (janvier 2013) 3 Programme d actions en faveur de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) 2005 2010 4 www.invs.sante.fr/dossiers-thematiques/maladies-chroniques-et-traumatismes/broncho-pneumopathie-chronique-obstructive-et-insuffisance-respiratoire-chronique/surveillance-epidemiologique-de-la-broncho-pneumopathie-chronique-obstructive-et-de-l-insuffisance-respiratoire-chronique-en-france, consulté le 6 juin 2016 5 http://www.who.int/respiratory/copd/burden/en/ 6 Donohue JF, et al. Efficacy and safety of once-daily umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg in COPD. Respir Med. 2013 Oct;107(10):1538-46 7 Feldman G et al, A randomized, blinded study to evaluate the efficacy and safety of umeclidinium 62.5 μg compared with tiotropium 18 μg in patients with COPD International Journal of COPD 2016:11 719 730 8 Guide du parcours de soins, Broncho-pneumopathie chronique Obstructive HAS Juin 2014 9 Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) INCRUSE 55 microgrammes 4

I - La BPCO : une maladie chronique au fort impact sur la qualité de vie La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie chronique et irréversible des bronches et du parenchyme pulmonaire qui se manifeste par une bronchite chronique, de l emphysème ou les deux à la fois. Liée principalement à la consommation de tabac ou à l exposition à des polluants 3, elle se caractérise par un syndrome obstructif à l examen clinique, une toux chronique et une production de mucus. On distingue quatre stades selon la gravité de l atteinte fonctionnelle : stade I (léger), stade II (modéré), stade III (sévère), stade IV (très sévère) 8. La prévalence de la maladie est difficile à déterminer. En France, elle concerne probablement plus de 3,5 millions de personnes, soit 6 à 8 % de la population 3. La BPCO est responsable de 100 000 à 150 000 hospitalisations chaque année et de 16 500 décès 4. 150 000 malades présentent des formes sévères de BPCO qui nécessitent l administration continue d oxygène 4. A l échelle mondiale, il est estimé que la BPCO touche actuellement 210 millions de personnes et représente donc un lourd fardeau socio-économique 4. La BPCO a été responsable de plus 3 millions de décès dans le monde en 2012, soit 6 % de l ensemble des décès 10. L Organisation Mondiale de la Santé estime que la BPCO sera la troisième cause de mortalité après les maladies cardiovasculaires et les cancers en 2030 5. Prise en charge : le bon traitement pour le bon patient Le traitement de la BPCO comprend deux approches complémentaires 8 : - la réduction ou l arrêt des facteurs de risque, au premier rang desquels le tabagisme ; - le traitement symptomatique : traitement pharmacologique auquel s ajoutent, selon le stade de la maladie, la 5

réhabilitation respiratoire et, au stade d Insuffisance respiratoire chronique, l oxygénothérapie de longue durée (OLD) et la ventilation non invasive (VNI). L éducation thérapeutique fait partie intégrante de la réhabilitation respiratoire et est essentielle à tous les stades de la maladie. Les principaux traitements sont les bronchodilatateurs, c est-à-dire les ß-2 agonistes et anticholinergiques de courte (CA) et de longue durée d action (LA) : ß-2 agonistes CA et anticholinergiques CA sont pris à la demande en 1 ère intention en cas de dyspnée ou de limitation à l exercice 8 ; En cas de persistance des symptômes malgré l utilisation pluriquotidienne de bronchodilatateurs de courte durée d action (ß-2 agonistes CA ou anticholinergiques CA), un traitement symptomatique continu par les bronchodilatateurs de longue durée d action est nécessaire : ce traitement de fond est indiqué chez les patients à partir du stade II (modéré ; 50 % VEMS < 80 % - VEMS : volume expiratoire maximal seconde) 8. L association de bronchodilatateurs de longue durée d action et de corticoïde inhalé n est recommandée que chez les patients au stade III qui ont un VEMS < 50 % (60 % pour Seretide, 70 % pour Relvar Ellipta ), en cas d antécédents d exacerbations fréquentes et de symptômes significatifs malgré un traitement bronchodilatateur continu 8. Des recommandations de prise en charge qui évoluent «Nous sommes en train de passer d une approche des traitements assez statique à une approche plus dynamique, explique le Pr Nicolas Roche, service de Pneumologie et Soins Intensifs Respiratoires, Hôpital Cochin, AP-HP. Alors qu un type de traitement différent correspondait à chaque stade de la maladie, la prise en charge de la BPCO va se rapprocher de celle de l asthme, selon une gradation du recours aux traitements : utilisation d un seul médicament bronchodilatateur de longue durée d action en première intention, sauf si le tableau clinique est sévère dans la présentation initiale, puis association d un autre traitement selon la façon dont les symptômes sont contrôlés. Si le patient est plutôt essoufflé, le recours aux bronchodilatateurs va être renforcé, mais si le patient est plutôt exacerbateur, c est-à-dire sujet à des épisodes aigus souvent liés à une infection, le choix se fera entre un bronchodilatateur d une autre classe thérapeutique et un traitement associant une corticothérapie pour lutter contre l inflammation.» Il est à souligner que les patients restent symptomatiques même sous traitement et que les symptômes altèrent leur qualité de vie, bien qu ils s y habituent, d où l importance d une prise en charge optimale à tous les stades de la maladie. Les données d une enquête mondiale conduite par GSK, publiées dans The International Journal of COPD, suggèrent que si les médecins pensent que les perspectives de santé à long terme des patients atteints de BPCO se sont améliorées en 10 ans, les patients doivent néanmoins toujours relever d importants défis tels que l observance thérapeutique et, dans certains pays, l accès aux traitements prescrits, deux facteurs susceptibles d aboutir à une prise en charge non optimale 11, 12. 10 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs315/en/, consulté le 2 juin 2016 11 Menezes AM, Landis SH, Han MK, et al. Continuing to Confront COPD International Surveys: comparison of patient and physician perceptions about COPD risk and management. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015:10 159 172 12 Davis KJ, Landis SH, Oh Y-M, et al. Continuing to Confront COPD International Physician Survey: physician knowledge and application of COPD management guidelines in 12 countries. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015,10:39-55 6

II INCRUSE : traitement bronchodilatateur continu Indication Incruse est indiqué en traitement bronchodilatateur continu pour soulager les symptômes chez les patients adultes présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Il s agit d un traitement de première intention chez les patients dont la gêne respiratoire est devenue permanente malgré l utilisation pluriquotidienne d un bronchodilatateur de courte durée d action 1. Il ne doit être poursuivi que si le patient en ressent un bénéfice. Le produit se présente sous forme de poudre pour inhalation en récipient unidose délivrée par l inhalateur Ellipta prêt à l emploi 9. Composition et mode d action Composition Chaque inhalation délivre une dose (mesurée à la sortie de l embout buccal) de 55 µg d umeclidinium (équivalant à 65 µg de bromure d umeclidinium). Celle-ci correspond à une dose contenue dans chaque récipient unidose de 62,5 µg d umeclidinium, équivalant à 74,2 µg de bromure d umeclidinium. Excipient à effet notoire : chaque dose délivrée contient approximativement 12,5 mg de lactose (sous forme monohydraté). Autre excipient : stéarate de magnésium. Mode d action Le bromure d umeclidinium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue durée d action. Dérivé de la quinuclidine, antagoniste du récepteur muscarinique, il agit sur de multiples sous-types de récepteurs cholinergiques muscariniques. Le bromure d umeclidinium exerce son activité bronchodilatatrice par inhibition compétitive de la liaison de l acétylcholine aux récepteurs cholinergiques muscariniques au niveau des muscles lisses bronchiques. Les données in vitro ont mis en évidence une réversibilité lente au niveau du récepteur muscarinique M3 humain et une durée d action prolongée in vivo lorsqu il est administré directement dans les poumons, dans les modèles précliniques 9. Un dispositif innovant : Ellipta Le médicament est délivré grâce à un système d inhalation innovant issu de la recherche GSK et commun à tous les nouveaux produits inhalés développés par GSK : Ellipta. Son utilisation est particulièrement facile et se réalise en trois étapes : ouvrir, inhaler, fermer. L ouverture permet en effet l armement du dispositif. Ellipta présente d autres atouts qui facilitent la prise du traitement et sécurisent le patient tout comme le médecin : - L embout buccal est bien adapté à son usage. Les doses prêtes à l emploi sont conditionnées dans un blister à l intérieur du dispositif. - Le contrôle de la bonne utilisation de l inhalateur est la fois auditif, gustatif et visuel. Un clic bien audible annonce que la dose est amorcée à l ouverture du couvercle. La bonne prise du médicament est attestée par son goût, lié à la présence de lactose (bien qu elle ne soit pas nécessairement ressentie, même en cas d usage correct). - Un compteur de dose unitaire, chiffré, précis et bien lisible certifie que l inhalation a été effectuée, tout en renseignant sur le nombre de doses restantes. Efficacité et tolérance évaluées dans les études cliniques Fonction pulmonaire et dyspnée - L étude de Donohue JF et al. 6 vs placebo est une étude de phase III de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée vs placebo, multicentrique, en groupes parallèles, réalisée chez 1532 patients adultes présentant une BPCO. L objectif de l étude était de démontrer l efficacité d Incruse 55 µg une fois par jour dans l amélioration de la fonction respiratoire, sur le critère principal de variation du VEMS résiduel à 6 mois par rapport à l inclusion. La différence observée vs placebo à 6 mois du VEMS résiduel est de 115 ml (IC 95 % [76 ; 155], p < 0,001), cliniquement pertinente. En critère secondaire, le score focal TDI (Transition Dyspnoea Index) montre une amélioration cliniquement pertinente de 1 unité (IC 95 % [0,5 ; 1,5], p < 0,001) avec Incruse vs placebo en termes de diminution de dyspnée. - L étude de Feldman G et al. 7, umeclidinium 55 µg vs tiotropium 18 µg, est une étude de phase III de non-infériorité, de 85 jours, randomisée, en double aveugle, double placebo, multicentrique, en groupes parallèles, réalisée chez 1017 patients atteints de BPCO. L objectif de l étude était de tester la non-infériorité, voire la supériorité, d Incruse 55 µg une fois par jour vs tiotropium 18 µg sur le VEMS résiduel mesuré à 3 mois par rapport à l inclusion. L augmentation du VEMS résiduel était de 154 ml sous Incruse et de 95 ml 7

sous tiotropium, cette différence de 59 ml (IC 95 % [29 ; 88], p < 0,001) démontre la non infériorité et même la supériorité d Incruse versus tiotropium. La différence observée, inférieure à 100 ml, n atteint pas le seuil de pertinence clinique. Profil de tolérance Le profil de tolérance du bromure d umeclidinium a été établi chez 1663 patients atteints de BPCO ayant reçu des doses de 55 µg ou plus pendant au maximum un an. Ce nombre inclut 576 patients ayant reçu la dose recommandée de 55 µg une fois par jour. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés avec Incruse ont été la rhinopharyngite et les infections des voies respiratoires supérieures. On note également avec une fréquence 1/100 à < 1/10, des infections urinaires, des céphalées, une tachycardie et une toux. 9 arrive à un patient sous trithérapie : bêta-2 agoniste, anticholinergique et corticoïde, le tout disponible dans un même dispositif d inhalation, ce qui est un facteur de simplification. Nous savons en effet que lorsqu on multiplie les dispositifs d inhalation chez un malade, on augmente le risque d erreur d utilisation et cela peut, en tout cas conceptuellement, induire des problèmes d observance. Le dispositif luimême est très simple d utilisation car on supprime la phase d amorçage qui se fait automatiquement à l ouverture.» Au total : 3 atouts majeurs >> Amélioration de la fonction respiratoire vs triotropium 7 >> Simplicité grâce au dispositif facile d utilisation : Ellipta >> Efficacité sur 24h, en une seule prise 9 Dans l étude de Donohue JF et al. 6, l incidence des effets indésirables a été similaire entre le groupe umeclidinium et le groupe placebo. Les événements indésirables les plus fréquents dans les groupes umeclidinium et placebo ont été les céphalées (respectivement 9 % et 8 %), suivies des rhinopharyngites (respectivement 6 % et 7 %) et des infections des voies aériennes supérieures (5 % dans les deux groupes). Dans l étude Feldman G et al. 7, l incidence des effets indésirables a été similaire entre le groupe umeclidinium et le groupe tiotropium. Les événements indésirables les plus fréquents ont été les céphalées (6 % dans les deux groupes), suivies des rhinopharyngites (5 % dans les deux groupes). Un apport thérapeutique important «Le fait d avoir un nouveau bronchodilatateur pour la prise en charge de la BPCO est une bonne chose car les données scientifiques des études les plus récentes orientent vers la prise en charge par bronchodilatateur en première intention, explique le Pr Nicolas Roche. La littérature scientifique rendait difficilement lisible le choix entre des patients candidats à une ligne de traitement par bronchodilatateur seul ou par association fixe incluant un corticoïde inhalé. L autre point fort et différenciant du produit est le fait qu il soit disponible dans le dispositif Ellipta, dans lequel est déjà disponible l association fixe corticoïde et bêta-2 agoniste (Relvar Ellipta ). Cela offre aux thérapeutes la possibilité de traiter les malades en adoptant une stratégie étape par étape, dans laquelle on peut commencer par un bronchodilatateur et continuer, en fonction du contrôle des symptômes, par l association fixe corticoïde + bêta-2 agoniste. Au final, on 8

III GSK : un acteur majeur dans les maladies respiratoires GSK est un des acteurs majeurs de l industrie pharmaceutique, avec une large gamme de produits innovants dans trois principaux domaines : les produits pharmaceutiques, les vaccins et les produits Santé Grand Public. Aujourd hui, GSK représente près de 100 000 collaborateurs travaillant dans plus de 100 pays, plus de 100 médicaments de prescription et de vaccins vendus dans 140 pays. Chaque année, GSK investit 4,2 milliards d euros en Recherche & Développement, dans ses sites de production et capitalise sur des partenariats externes afin d atteindre son objectif premier : accélérer l accès des patients aux thérapies innovantes. GSK intensifie ses efforts en recherche et développement dans le domaine respiratoire, afin de proposer des traitements au plus près des besoins et attentes de chaque patient. GSK Respiratoire : donner de l espoir aux patients souffrant de maladies respiratoires GSK met à disposition un tiers des médicaments utilisés dans le traitement de l asthme et de la BPCO dans le monde 13. Plus de 40 ans d investissement dans la recherche sur les maladies respiratoires par GSK, a permis le développement de médicaments qui ont transformé la prise en charge de ces maladies. GSK cherche constamment à étendre ses connaissances et à mieux comprendre les maladies respiratoires, afin de contribuer au développement de nouveaux traitements qui amélioreront le quotidien des personnes qui doivent vivre avec l asthme, la BPCO ou d autres maladies respiratoires comme l hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Ainsi, GSK conduit des études cliniques de grande envergure et soutient le développement de partenariats de R&D publics-privés, notamment avec Inserm Transfert Initiative, ou le Fonds de Dotation de Recherche en Santé Respiratoire. des professionnels de santé que des patients. GSK aide les patients à préserver leur capital respiratoire en mettant à leur disposition des outils permettant d évaluer le niveau de contrôle de l asthme tel que le Test de Contrôle de l Asthme (ACT), mais également l impact sur la vie du patient BPCO grâce au Test d évaluation de la BPCO (CAT). GSK met en place des partenariats durables auprès des principales associations de patients existant dans le domaine respiratoire telles que l Association Asthme & Allergie ou encore l Association BPCO et la FFAAIR. Soucieux d être un acteur de santé responsable, le laboratoire a un devoir d engagement et d excellence, tant auprès 9

Historique des produits * Autorisations de Mise sur le Marché européennes obtenues le 8 mai 2014 pour Anoro et le 2 décembre 2015 pour Nucala. Produits en développement Grâce aux recherches scientifiques en cours dans de nouveaux domaines ou des domaines existants, et à nos partenariats, nous continuerons d innover dans le développement de médicaments et de systèmes d inhalation qui présentent une réelle valeur pour les patients et les médecins. Ce n est qu en poursuivant ces efforts et ce leadership scientifique que nous pourrons contribuer à améliorer la qualité de vie pour que chaque être humain soit plus actif, se sente mieux et vive plus longtemps. Plus d informations : www.gsk.fr La brochure GSK Respiratoire 13 Rapier World Dec-2014 Model 10