Stratégies thérapeutiques: Nouveaux progrès en oncologie

Stratégies thérapeutiques: Nouveaux progrès en oncologie

Quel chemin parcouru depuis la découverte de la chimio-sensibilité dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) Guilhem ROUBAUD Institut Bergonié - BORDEAUX

Agenda Introduction Prof. Philippe Beuzeboc Quel chemin parcouru depuis la découverte de la chimio sensibilité dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) Dr. Guilhem ROUBAUD, Institut Bergonié BORDEAUX Nouvelles molécules: quand? Chez qui et pourquoi? Dr. Igor Latorzeff, Groupe ONCORAD Garonne, Toulouse

Le «pivot» du docétaxel TAX 327 19,2 mois [17,5 21,3] 16,3 mois [14,3 17,9] (p=0,004 ; HR=0,79) Tannock et al. NEJM 2004 Berthold et al. JCO 2008 Petrylak et al. N Engl J Med 2004

CYTOTOXIQUES THERAPEUTIQUES CIBLEES Résistance à la castration HORMONOTHERAPIE RADIO ISOTOPE IMMUNOTHERAPIE

Schéma de l étude d enregistrement / phase III : TROPIC CPRCm en progression durant et après chimiothérapie à base de docetaxel (N=755) Facteurs de stratification ECOG PS (0, 1 vs. 2) Maladie mesurable vs. non-mesurable cabazitaxel 25 mg/m² / 3 sem + prednisone* pour 10 cycles (n=378) * prednisone/prednisolone oral : 10mg/jour Critère principal : Survie globale Critères secondaires : survie sans progression (PFS) taux de réponse tolérance mitoxantrone 12 mg/m² / 3 sem + prednisone* pour 10 cycles (n=377) Inclusion maladie mesurable en progression sur critères RECIST ou nouvelles lésions ou progression du PSA Sartor O. Abs 9 ASCO GU 2010 6

Proportion de survie globale % Phase III TROPIC : survie globale 100 MP CBZP 90 80 70 60 50 SG médiane (mois) IC 95 % 12,7 (11,6-13,7) 15,1 (14,1-16,3) Hazard ratio 0,70 95 % CI 0,59-0,83 P-value <0,0001 40 30 20 10 MTX+PRED CBZ+PRED Un gain médian de survie globale de 2,4 mois 0 0 6 12 18 24 30 Nombre à risque MTX + P CBZ + P 377 378 300 321 188 231 67 90 11 28 1 4 temps (mois) Suivi médian: 12,8 mois Probabilité plus grande d être en vie à 1 an: 64% avec le cabazitaxel versus 53% avec la mitoxantrone et à 18 mois, respectivement 39% versus 28% De Bono, et al. Lancet 2010; 376: 1147-1154

Bénéfice sur la survie globale selon les sous-groupes De Bono et al. Lancet 2010

Schéma de l étude COU-AA-301 (post docétaxel) 1 195 patients atteints de CPRCm évolutif Échec d une ou deux chimiothérapies, dont l une à base de docétaxel Randomisation 2:1 Stratification par : Statut de performance ECOG (0-1 contre 2) Douleur maximale au cours des 24 heures précédentes (BPI abrégé ; 0-3 [absente] contre 4-10 [présente]) Chimiothérapie antérieure (1 contre 2) Type de progression (PSA uniquement contre progression radiographique avec ou sans progression du PSA) Acétate d abiratérone 1 000 mg une fois par jour Prednisone 5 mg deux fois par jour Placebo une fois par jour Prednisone 5 mg deux fois par jour S U R V I E G L O B A L E Critère principal : Survie globale (OS) (amélioration de 25 % ; RR : 0,8) de Bono et al. N Engl J Med. 2011 May 26;364(21):1995-2005.

COU AA-301 (1 ère analyse intermédiaire): Survie globale Médiane SG : 14,8 vs 10,9 HR = 0,646 (0,54 0,77) P<0,0001 D après de Bono et al. N Engl J Med 2011

Analyse actualisée (775 événements) : bénéfice de l AA en terme de survie globale Durée médiane du suivi : 20,2 mois Durée médiane de traitement : 8 mois avec AA+P / 4 mois avec placebo+p Fizazi et al. Lancet Oncol. 2012 Oct;13(10):983-92 P: prednisone, AA: acétate d abiratérone

Survie globale selon les sous-groupes D après de Bono et al. N Engl J Med 2011

Schéma de l étude COU-AA-302 (pré-docétaxel) Patients mcrpc progressif et naïfs de chimiothérapie (prévus N=1088) Asymptomatiques ou peu symptomatiques R A N D O M I S A T I O N 1:1 abiratérone 1000 mg /j Prednisone 5 mg x2/j (n = 546) Placebo /j Prédnisone 5 mg x2/j (n = 542) Critères d efficacité Co-Critères principaux : Survie sans progression Survie globale Secondaires: Délai jusqu à utilisation des opiacés (douleurs cancéreuses) Délai jusqu à initiation de la chimiothérapie Délai jusqu à détérioration du score ECOG Temps jusqu à progression du PSA (TTPP) Ryan et al. N Engl J Med 2013; 368(2): 138-148

COU-AA-302: survie sans progression - 3ème analyse intermédiaire Survie sans progression (%) rpfs Hazard Ratio 0.53 (95% IC, 0.45-0.62), P<0.0001 Abiratérone + P 16.5 mo Placebo + P 8.3 mo Temps (mois) Seconde analyse intermédiaire : 43% de décès 1 Troisième analyse intermédiaire: 56% de décès 2 1. Ryan et al. N Engl J Med 2013;368:138-48 2. Rathkopf DE et al. J Clin Oncol 2013;31(Suppl 6:abstr 5) presented at ASCO GU P: prednisone; IC:intervalle de confiance; PFS: survie sans progression radiologique

Survie sans progression par sous-groupes 2ème analyse intermédiaire Ryan et al. N Engl J Med 2013; 368(2): 138-148

COU-AA-302: survie globale - 3ème analyse intermédiaire Survie (%) Survie globale Hazard Ratio 0.79 (95% IC, 0.66-0.95), P=0.0151 Seuil requis de significativité = 0.0035 Abiratérone + P 35.3 mo Placebo + P 30.1 mo Délai jusqu au décès (mois) Seconde analyse intermédiaire : 43% de décès 1 Troisième analyse intermédiaire: 56% de décès 2 1. Ryan et al. N Engl J Med 2013;368:138-48 2. Rathkopf DE et al. J Clin Oncol 2013;31(Suppl 6:abstr 5) presented at ASCO GU P: prednisone; IC:intervalle de confiance

COU-AA-302: critères de jugement secondaires Abiraterone + Prednisone Placebo + Prednisone Médiane (mois) Médiane (mois) HR (95% CI) P Temps à opiacés (douleur cancéreuse) NR 23,7 0,69 (0,57, 0.,83) 0,0001 Temps à initiation de chimiothérapie 25,2 16,8 0,58 (0,49, 0,69) < 0,0001 Temps à détérioration PS (ECOG) 12,3 10,9 0,82 (0,71, 0,94) 0,0053 Temps à progression du PSA 11,1 5,6 0,49 (0,42, 0,57) < 0,0001 NR: non renseigné Ryan et al. N Engl J Med 2013; 368(2): 138-148

COU AA 302: Traitements après progression sous AA Abiraterone + Prednisone (N= 419) Placebo + Prednisone (N = 482) n (%) n (%) No. de patients par type de traitement après progression de mcrpc 274 (65) 347 (72) Docetaxel 239 (57) 304 (63) Cabazitaxel 60 (14) 70 (15) Ketoconazole 39 (9) 63 (13) Sipuleucel-T 33 (8) 28 (6) Acétate d abiraterone * 38 (9) 78 (16) Rathkopf DE et al. J Clin Oncol 2013;31(Suppl 6:abstr 5) presenteé à l ASCO GU * Avant la levée de l aveugle AA: acétate d abiratérone

D après Tran et al. Science 2009 Enzalutamide ou MDV 3100

Schéma de l étude AFFIRM, phase III, post-docetaxel N=1199 Glucocorticoïdes non requis mais autorisés Objectif principal : survie globale Objectifs secondaires : Réponse biologique / RECIST Survie sans progression radiologique Temps jusqu à événement osseux ASCO GU 2012 D'après Scher H et al., abstr. LBA1

Étude AFFIRM: survie globale Scher et al. N Engl J Med 2012

Bénéfice sur la survie globale selon les sous-groupes Scher et al. N Engl J Med 2012

Sipuleucel T: Schéma de l étude IMPACT, Phase III maladie asymptomatique ou peu symptomatique métastatique résistante à la castration (n=512) Sipuleucel T R 2:1 Placebo P R O G R E S S I O N TTT à la discrétion de l investigateur TTT à la discrétion de l investigateur ou TTT de rattrapage S U R V I E Kantoff et al. N Engl J Med 2010;363:411-22.

Essai de phase III IMPACT: Survie globale Médiane de survie globale : 25,8 vs 21,7 mois HR = 0,759 (0,606 0,951) P = 0,017 Kantoff et al. N Engl J Med 2010;363:411-22.

Le Radium-223 cible les métastases osseuses Range of alpha-particle Radium-223 Bone surface Induit des lésions double brin sur lésions tumorales adjacentes 1 Dépôt d énergie et localisation > émetteurs β donc plus efficace, moins toxique 1. Perez et al. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2007:103.

Schéma de l étude ALSYMPCA (phase III) : Radium223 PATIENTS STRATIFICATION TRAITEMENT CRPC symptomatique 2 métastases osseuses PAS de métastases viscérales Post docétaxel ou non éligible pour docétaxel PAL total : < 220 U/L vs 220 U/L Utilisation BP : Oui vs Non Avant docetaxel : Oui vs Non R A N D O M I S é 2:1 N = 921 6 injections espacées de 4 semaines Radium-223 (50 kbq/kg) + soins de support Placebo (NaCl) + soins de support Suivi prévu de 3 ans Parker C et al. ECCO/ESMO/ESTRO 2011 (Abstract 1LBA)

Radium-223 ALSYMPCA: Survie globale Overall Survie survival (%) (%) 100 90 Hazard Ratio 0.695 (95% CI, 0.581-0.832), P=0.00007 80 70 60 Radium-223 14.9 mo Radium-223, n = 614 SG médiane : 14,9 months 50 40 30 20 Placebo 11.3 mo 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Délai Time jusqu au to death décès (mo) (mois) Parker C et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl;abstr LBA4512) presenté à l ASCO SG: survie globale

ALSYMPCA: survie globale selon les sous-groupes Parker C et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl;abstr LBA4512) présenté à l ASCO HR: Hasard Ratio

Evolution dans le temps du nombre de molécules avec bénéfice sur la survie globale dans le mcprc

2004 2013: Les molécules qui ont montré un bénéfice en survie année molécule PRE- DOCETAXEL POST- DOCETAXEL 2004 Docetaxel - - Référence Tannock 2004 NEJM Petrylak 2004 NEJM 2009 Sipuleucel-T - Kantoff 2010 NEJM 2010 Cabazitaxel Abiraterone - - de Bono 2010 Lancet de Bono 2011 Lancet 2011 Radium-223 Parker 2011 ECCO 2012 Enzalutamide Abiraterone - - - Scher 2012 NEJM Ryan 2013 NEJM

Conclusion : avant 2010 Hormonosensibilité Résistance à la castration Cancer de prostate localisé Cancer de prostate métastatique Docetaxel

Conclusion: en 2013! Hormonosensibilité Résistance à la castration Cancer de prostate localisé Cancer de prostate métastatique Sipulucel T* Abiraterone* Enzalutamide? Radium 223** Docetaxel Cabazitaxel? *peu ou pas symptomatiques **avec métastases osseuses symptomatiques / sans métastases viscérales Sipuleucel T* Cabazitaxel Abiraterone Enzalutamide Radium 223**

Nouvelles molécules: quand? chez qui et pourquoi? Dr Igor Latorzeff Groupe ONCORAD Garonne, Toulouse

Quelle place pour les nouvelles thérapeutiques dans la prise en charge au long cours du cancer de la prostate? *15 Nov 2012 http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/summary_of_opinion/human/002321/wc500134841.pdf Traitement local PSA (ADT) Résistance à la castration, M0 Sipuleucel-T Abiratérone* Asymptomatic and midly symptomatic patients in whom chemo is not yet clinically indicated Docetaxel Enzalutamide Cabazitaxel ADT Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible ADT; androgen deprivation therapy Denosumab Zoledronate Radium 223

Survie% Les 3 Etudes : Survie globale HR Un gain médian de SG de 2,4 mois AFFIRM +4,8 mois Les mêmes patients?? de Bono et al. N Engl J Med. 2011 ;364(21):1995-2005. de Bono et al. Lancet 2010; 376(9747): 1147-1154 Scher et al N Engl J Med. 2012 Sep 27;367(13):1187-97.

COU AA 301 : Caractéristiques initiales des patients Étendue de la maladie AA (n = 797) Placebo (n = 398) Osseuse 89.2% 90.4% Ganglionnaire 45.4% 41.5% Métastases viscérales 29.0% 24.1% Foie 11.3% 7.6% Poumon 13.0% 11.4% Autres viscères 5.8% 5.3% PSA (médiane, ng/ml) 128.8 137.7 Hémoglobine (médiane, g/dl) 11.8 11.8 Phosphatases alcalines (médiane, UI/l) 133.5 134.0 LDH (médiane, UI/l) 223.0 237.5 de Bono et al. N Engl J Med. 2011 May 26;364(21):1995-2005.

TROPIC : Caractéristiques des patients MP (n=377) CBZP (n=378) Age Age Median 67.0 68.0 65 years, % 57 64.9 ECOG PS, % 0, 1 91.2 92.6 2 8.8 7.4 Prostate-specific antigen (PSA, ng/ml) Median 127.5 143.9 Maladie mesurable, % Maladie mesurable 54.1 53.2 Maladie non mesurable 45.9 46.8 Sites métastatiques, % Osseux 87.0 80.2 Ganglionnaires 44.8 45.0 Viscéraux 24.9 24.9 PSA: Prostate-specific antigen. De Bono et al. ASCO 2010. Abstract 4508

Cabazitaxel: l expérience en vie réelle (Early Access Program) au royaume uni 111 patients dans 12 centres Toxicité: 2% de neutropénie fébrile Tendance vers une amélioration de la QdV (questionnaire EQ5L-3L) - Chez les patients à 10 cycles de cabazitaxel, la douleur est: - stabilisée chez au moins 96% des pts - améliorée chez 39,3% pts - absente chez 57.1% (vs 22.3% en baseline) Premières données de qualité de vie sous cabazitaxel Le traitement est bien toléré en vie réelle, avec un impact positif pour les patients ASCO GU 2013 D après Bahl A. et al., abstr 91

Cabazitaxel: un profil de tolérance gérable dans la vie réelle TROPIC cabazitax el ITT N=371 ATU France N=184 EAP Italie* N=90 German CUP** N=111 Cohorte Anglaise*** N=41 AGE >75ans 18% >70ans 38% >75ans 22.2% >75ans 18% 24% Principaux EI Grade 3 Neutropéni e fébrile 28 (7,5%) 6 (3,3%) 3,3% 4% 4,9% Diarrhée 23 (6,2%) 4 (2,2%) 1,1% 1% 2,4% Asthénie 17 (4,6%) 1 (0,5%) Grade1-2 3,3% - Fatigue 2,4% *ASCO GU2012 Poster D après Bracarda S et al.( abstr. 253) **EAU 2012- Heindreich et al., abstr 128 ** *ASCO GU 2012 Poster D après Masson SB et al., (abstr. 44)

Tous les patients ne répondent pas à l hormonothérapie 1/3 de résistants primaires 1 Absence d amélioration symptomatique Progression tumorale dès la première évaluation A terme, tous les patients sous abiratérone progressent 1,2 Temps médian jusqu à la progression: 5.6 mois (rpfs), 10.2 mois (PSA) 1-De Bono et al., N Engl J Med 2011, 2- Fizazi K et al. Lancet Oncol 2012; 13: 983-92

FLAC: Evaluation du flare-up jusqu à 12 semaines avec cabazitaxel Évaluation rétrospective du flare-up sous cabazitaxel sur une cohorte de 125 patients (même série que FLAC) Le Flare up est Défini par augmentation après traitement puis diminution du PSA 50 % ou 30 % décrit chez 8,6 à 39 % des patients sous cabazitaxel, Dure < 2,6 mois Survie globale & PFS équivalents quelque soit la définition : SG médiane = 13,3 mo, PFS = 6,7 mo Survie globale PFS radiologique ou clinique Progresseurs Maladie stable Diminution immédiate PSA 30 % Flare suivi par une diminution de PSA 30 % vs baseline tout Flare-up observé avant 12 semaines doit être ignoré dans le cadre de l évaluation de la réponse PSA à la chimiothérapie ASCO GU 2013 D après Angerlergues A et al., abstr. 122 actualisé

Cabazitaxel vs Abiraterone : Eléments en faveur de la chimiothérapie Des facteurs prédictifs de mauvaise réponse à l hormonothérapie: Faible taux d androgènes Score de Gleason élevé Durée courte d hormonosensibilité Tumeurs à composante neuro-endocrine avec des métastases viscérales

COU AA 301: Analyse de la survie globale en fonction des taux d androgènes

Existe-t-il un lien entre la durée de réponse antérieure à l hormonothérapie et l efficacité des manipulations hormonales dans le CPRC? N=105 Durée médiane réponse HT 16 mois [0-118] Durée réponse à l HT <16mois > ou= 16mois Réponse du PSA 18% 58% Survie Sans Progression (SSP) 3 mois 5 mois Patients (n=105) atteints de cancer de la prostate résistant à la castration ayant reçu un traitement d hormonothérapie en seconde ligne (abiraterone, DES, Ketoconazole, etc) Yohann Loriot et al. abst # 213 ASCO GU 2012

Cohorte d ATU de l acétate d abiratérone: facteurs prédictifs de non réponse à l hormonothérapie Facteurs prédictifs de bonne réponse: Nombre de chimiothérapies 1 versus > 1 OR = 0,55 ; IC 95 : 0,35-0,85 Score de Gleason 6-7 versus 8-10 OR = 0,60 ; IC 95 : 0,39-0,85 CT>1 et score de Gleason 8-10 sont des facteurs prédictifs de mauvaise réponse Azria D et al. J Clin Oncol 2012;30 (Suppl 5):abstract 149

Résultats de l étude COU-301 chez les patients ayant des lésions viscérales CRPC Patients Post-chimiothérapie R 1195 pts Abiraterone 1000 mg/j + Prednisone 10 mg/j Placebo quotidien + Prednisone 10 mg/j Pts with VD Pts without VD AA (N=253) P (N=99) P values AA (N=544) P (N=299) P values OS, median (m) HR (95% CI) rpfs, median (m) HR (95% CI) 12.9 8.3 p=0.1022 0.79 (0.60, 1.05) 5.6 2.8 p=0.0002 0.60 (0.46, 0.78) 17.1 12.3 p<0.0001 0.69 (0.58, 0.83) 5.9 5.1 p<0.0001 0.68 (0.58, 0.80) PSA response rate 28% 7% p<0.0001 30% 5% p<0.0001 Objective response 11% rate 0% NE 19% 5% 3.51 (1.53, 8.04) Relative risk (95% CI) Grade 3/4 AEs 62% 65% 60% 60% AA est actif et bien toléré chez les patients présentant des lésions viscérales. Mais ASCO GU 2013 D après Goodman OB. et al., abstr 14 actualisé

Les facteurs prédictifs de non réponse* à l hormonothérapie de nouvelle génération n influencent pas l efficacité du cabazitaxel PSA 30 % vs baseline Clinical or radiol. PFS OS 2-year OS % All patients (n = 125) 48,8 % 6,5 13,3 24,6 % Gleason score 8-10 (n = 61) 47,5 % 6,0 14,7 27,2 % < 8 (n = 59) 50,9 % 6,5 12,4 22,6 % Duration of response to first-line ADT < 20 months (n = 63) 50,0 % 6,0 12,7 27,9 % 20 months (n = 62) 47,5 % 6,6 13,8 23,1 % N prior docetaxel lines 1 (n = 97) 51,1 % 5,7 12,5 20,3 % 2 (n = 28) 40,7 % 9,7 19,8 45,0 % Baseline testosterone < 0,1 ng/ml (median) (n = 31) 64,5 % 9,0 13,5 33,5 % 0,1 ng/ml (n = 22) 42,9 % 6,3 17,9 29,1 % * Score de Gleason élevé, progression rapide sous hormonothérapie, taux bas de testosterone en baseline ASCO GU 2013 D après Oudard S et al., abstr. 137 actualisé

Facteurs prédictifs de réponse Étude rétrospective sur 125 patients (FLAC) Impact de la séquence thérapeutique sur la survie globale SSP et SG médianes Réponse PSA au cabazitaxel La survie globale des patients qui reçoivent une hormonothérapie de nouvelle génération avant le cabazitaxel semble moins bonne ASCO GU 2013 D après Oudard S et al., abstr. 137 actualisé

Efficacité de la chimiothérapie en 2 ème ligne après une hormonothérapie de seconde génération? Abiraterone Docetaxel? Abiraterone Cabazitaxel? 35 pts traités par abiratérone -> progression -> docetaxel Taux de réponse PSA : 25.7% TTP: 4.6 months OS: 12.5 months [10.6-19.4] résistance croisée? 38 pts traités par Docetaxel -> progression -> Abiraterone -> cabazitaxel Taux de réponse PSA : 56% Tolérance OK (G-CSF) Pas de résistance croisée Mezinski & De Bono, 2011 Albiges L, ESMO 2012 TTP: délai de progression du PSA, OS: survie globale

Séquence thérapeutique: Cabazitaxel post-abiraterone Authors Pezaro (France) Abs 155 Title 89 pts traités par Abiraterone Cabazitaxel Diminution PSA 50% chez 44% des patients Réponse partielle chez 20% des patients (évaluation des critères RECIST) Sella (Israel) Abs 186 130 patients atteints de CPRC ont reçu docetaxel Abiratérone. 24 (18.4%) parmi eux ont reçu docetaxel Abiraterone Cabazitaxel Diminution PSA 30% chez 6 sur 23 des patients évaluables sous cabazitaxel Survie globale médiane à partir de cabazitaxel = 8.2 mois, à partir de abiraterone = 16.1 mois et à partir de docetaxel 32.0 mois. La non progression sous docetaxel (mais pas sous abiraterone) a été associée à une survie globale plus longue chez les pts ayant bénéficié de cabazitaxel, p=0.049, 43.1 vs 17.4 mois. Abstracts 155 & 186, ASCO-GU 2013

Comparaison de la séquence docetaxel Cabazitaxel abiraterone versus docetaxel abiraterone cabazitaxel Parmi les patients ayant reçu cabazitaxel en 2ème ligne, 31% ont pu recevoir abiratérone en 3ème ligne. 12% des patients ayant reçu abiratérone en 2ème ligne ont pu recevoir cabazitaxel en 3ème ligne Schnadig et al, ASCO GU 2013, Abs 79

Abiratérone (AA) dans les CPRCm en progression après traitement par docétaxel puis enzalutamide (ESMO 2012 (ESMO 2012 Bianchini D. (Sutton, Royaume-Uni) Noonan K. (Vancouver, Canada) 2 études rétrospectives multicentriques Abstract #924* Abstract #925* ENZA antérieur (N=38) Abiratérone (N=38) ENZA antérieur (N=38) Abiratérone (N=27) Durée médiane de traitement - 12 sem. 34 sem. 12 sem. 30% de réduction du PSA 63% 18% 70% 11% 50% de réduction du PSA 55% 8% 60% 3% Médiane de survie sans progression - 10,8 sem. 47,5 sem. 15,4 sem. Médiane de survie globale - - Non atteinte 50,1 sem. Arrêt de traitement à cause d EI - 3% 10% 0% *Données partiellement issues des présentations orales L acétate d abiratérone semble avoir une activité antitumorale dans les CPRCm chimioréfractaires progressant sous traitement avec l enzalutamide

Conclusions

LES CTC en tant que biomarqueur dans le mcprc PRONOSTIC (1) EVALUATION DE LA REPONSE (1-4) CARACTERISATION DE LA TUMEUR (5-7) Nb CTC < 5: Bon pronostic Nb CTC 5: Mauvais pronostic Si le nombre de CTC est 5 avant le traitement et devient < 5 après le traitement = survie Analyse moléculaire des CTC (profilage de la tumeur) pourrait permettre de prédire la réponse au traitement Analyse FISH des CTC: Caractérisation moléculaire des CTC de patients traités par Acétate d Abiratérone: CTC Cellule normale (lymphocyte) - Gène de fusion TMPRSS2-ERG - Copies RA - Statut PTEN Récepteur aux androgènes (orange) Amplification du récepteur aux androgènes D après (6) Sensibilité aux agents anti-androgéniques D après (7) 1- De Bono et al., Clin Cancer Res, 2008; 14: 6302-09 2- Danila et al.,j Clin Oncol, 2010; 17: 3903-13 3- Reid et al., J Clin Oncol, 2010; 28(9): 1489-1495 4- Scher et al., Lancet, 2010; 375: 1437-1446 5 9 5- Danila et al., Clin Cancer Res, 2011; 17: 3903-13 6- Attard et al., Cancer Res, 2009; 69(7): 2912-8 7- Shaffer et al., Clin Cancer Res, 2007; 13: 2023-29

SG Valeur pronostique des cellules tumorales circulantes dans l étude de phase III abiratérone après docétaxel L acétate d abiratérone (AA) améliore la survie globale des patients avec un compte favorable ou défavorable de CTC au bilan initial Bilan initial CTC < 5 Bilan initial CTC > 5 1 0,75 1 AA médiane (IC 95 ) : 22,1 mois (20,4-24,1) AA médiane (IC 95 ) : 0,75 10,9 mois (9,9-12,0) 0,50 0,50 0,25 0 Placebo médiane (IC 95 ) : 19,7 mois (16,7-non estimable) 0,25 0 Placebo médiane (IC 95 ) : 8,2 mois (7,4-9,3) 0 10 20 30 Mois Placebo 0 10 20 30 Mois AA D après Scher HI et al.,asco 2011 abstr. 4517 actualisé

Une approche de la stratégie thérapeutique? Pré docetaxel 1ère ligne Post docetaxel Gleason 8-10 Ou réponse à HT < 2 ans Ou maladie agressive? Plutôt Chimiothérapie? Séquence? Gleason 6 7 + Bons répondeurs à HT + Méta osseuses + PS 0 1 Abiraterone? Sipuleucel T DOCETAXEL Cabazitaxel Abiraterone Alpharadin MDV 3100 PS 2 (du fait de la CT antérieure) Toxicité persistante de TXT Abiraterone? Alpharadin? Plutôt Hormonothérapie?