AVIS AU MINISTRE L INSTITUT NATIONAL D EXCELLENCE EN SANTÉ ET EN SERVICES SOCIAUX POUR LA MISE À JOUR DES LISTES DES MÉDICAMENTS

AVIS AU MINISTRE DE L INSTITUT NATIONAL D EXCELLENCE EN SANTÉ ET EN SERVICES SOCIAUX POUR LA MISE À JOUR DES LISTES DES MÉDICAMENTS 1 er juin 2016 Date de transmission au ministre de la Santé et des Services sociaux : 6 mai 2016

1 er juin 2016 TABLE DES MATIÈRES 1 ÉVALUATION DES MÉDICAMENTS UTILISÉS POUR LA PROCRÉATION ASSISTÉE... 4 1.1 ANALOGUE DE LA GNRH... 4 LUTREPULSE MC ET SYSTÈME LUTREPULSE MC Procréation assistée... 4 1.2 ANTAGONISTE DE LA GONADOLIBÉRINE (GNRH)... 7 CETROTIDE MC ET ORGALUTRAN MC Procréation assistée... 7 1.3 GONADOTROPHINE... 10 BRAVELLE MC, GONAL-F MC, MENOPUR MC, PUREGON MC ET REPRONEX MC Procréation assistée... 10 1.4 GONADOTROPHINE CHORIONIQUE (HCG)... 15 GONADOTROPHINE CHORIONIQUE MC, OVIDREL MC ET PREGNYL MC Procréation assistée... 15 1.5 MODULATEUR SÉLECTIF DES RÉCEPTEURS À ESTROGÈNES... 20 SEROPHENE MC Procréation assistée... 20 1.6 PROGESTATIF... 23 CRINONE MC ET ENDOMETRIN MC Procréation assistée... 23 ANNEXE I : TABLEAU DES AVIS DE L INSTITUT NATIONAL D EXCELLENCE EN SANTÉ ET EN SERVICES SOCIAUX POUR LA MISE À JOUR DES LISTES DES MÉDICAMENTS Veuillez prendre note qu en vertu de la Loi sur l Institut national d excellence en santé et en services sociaux (L.R.Q., chapitre I-13.03), l INESSS doit publier les avis et recommandations qu il formule au ministre en vertu de l article 5 de cette loi. Toutefois, l INESSS est également soumis à la Loi sur l accès aux documents des organismes publics et sur la protection des renseignements personnels (L.R.Q., chapitre A-2.1). Conséquemment, certaines informations sont soustraites de la publication en conformité aux restrictions au droit d accès. Ces dernières ont donc été caviardées en conformité avec la Loi.

CONSEIL D ADMINISTRATION DE L INESSS Président : Membres : Monsieur Roger Paquet Consultant Docteur Howard Bergman, M.D. Directeur département de médecine familiale, Centre universitaire de santé McGill Docteur Luc Boileau, M.D. Président-directeur général, Institut national d excellence en santé et en services sociaux Docteur James Brophy, M. Eng., M.D., FRCPC, FACC, Ph. D. Cardiologue, Centre universitaire de santé McGill, et professeur d épidémiologie, Université McGill Monsieur Carl Lacharité, Ph. D. Professeur et chercheur Département de psychologie, Université du Québec à Trois-Rivières Madame Patricia Lefebvre, B. Pharm., M. Sc., FCSHP Pharmacienne, directrice de la qualité, de la sécurité des patients et de la performance, Centre universitaire de santé McGill Docteur Robert Maguire, M.D. Médecin retraité du réseau de la santé et des services sociaux Madame Louise Nadeau, Ph. D. Professeure titulaire Département de psychologie, Université de Montréal Chercheure associée à l Institut universitaire en santé mentale Douglas de l Université McGill Madame Angèle St-Jacques, M. Sc. Inf. et Fellow Forces Infirmière, gestionnaire retraitée du réseau de la santé et des services sociaux Docteur Maryse Turcotte, M.D. Directrice régionale des affaires médicales, universitaires et hospitalières de Centre intégré universitaire de santé et de services sociaux (CIUSSS) de la Capitale-Nationale 1

COMITÉ SCIENTIFIQUE DE L ÉVALUATION DES MÉDICAMENTS AUX FINS D INSCRIPTION Président : Docteur Stéphane P. Ahern, M.D., M.A., FRCPC, Ph. D. Interniste-intensiviste, Montréal CIUSSS de l Est-de-l Ile-de-Montréal (Hôpital Maisonneuve-Rosemont), professeur agrégé de clinique, Faculté de médecine, Université de Montréal Vice-président : Docteur Mathieu Bernier, M.D., FRCPC, CSPQ Cardiologue, Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec Université Laval Membres : Madame Don-Kéléna Awissi, B. Pharm., M. Sc., BCPS Pharmacienne clinique, Montréal CIUSSS de l Est-de-l Ile-de-Montréal Docteur Frédéric Bernier, M.D., M.H.A., FRCPC Endocrinologue, CIUSSS de l'estrie-chus (Hôpital Fleurimont et Hôtel-Dieu de Sherbrooke), professeur agrégé, Département de médecine, Université de Sherbrooke Docteur Michel Cauchon, M.D., C.C.M.F., F.C.M.F. Omnipraticien, Unité de médecine familiale Maizerets, Centre intégré universitaire de santé et de services sociaux (CIUSSS) de la Capitale- Nationale, professeur agrégé, Département de médecine familiale et de médecine d urgence, Université Laval Docteur Pierre Dagenais, M.D., FRCPC, Ph. D. Rhumatologue, CIUSSS de l'estrie-chus (Hôtel-Dieu), professeur adjoint de clinique, Faculté de médecine et des sciences de la santé, Université de Sherbrooke Monsieur Marc Desmarais, B. Pharm., D.P.H., M. Sc. Pharmacien, consultant en affaires pharmaceutiques Monsieur Pierre C. Dessureault, Ph. D. Professeur, École d ingénierie, Université du Québec à Trois-Rivières Docteur Vincent Gaudreau, M.D., FRCPC Pneumologue et intensiviste, Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec Université Laval, Chargé d enseignement clinique, Faculté de médecine, Université Laval Madame Marie-Andrée Gosselin, M. Éd. Superviseure de stage, Faculté d éducation, Université de Sherbrooke, consultante en éducation Monsieur Bernard Keating, B. Th., M.A., Ph. D. Professeur associé, Faculté de théologie et de sciences religieuses, Université Laval, professeur d éthique, Faculté de pharmacie, Université Laval 2

Monsieur Jean Lachaîne, B. Pharm., Ph. D. Pharmacien, pharmacoéconomiste, professeur agrégé, Université de Montréal Docteur Jacques Morin, M.D., M. Sc., FRCPC Gériatre, (CHU de Québec Université Laval) Centre intégré universitaire de santé et de services sociaux (CIUSSS) de la Capitale-Nationale Monsieur Marc Parent, B. Pharm., D.P.H., M. Sc., BCPS Pharmacien d établissement, CHU de Québec Université Laval, (Hôpital Saint-François d Assise) Madame Suzanne Philips-Nootens, M.D., LL.B., LL.M. Professeure, Faculté de droit, Université de Sherbrooke Monsieur Luc Poirier, B. Pharm., M. Sc. Pharmacien d établissement, CHU de Québec Université Laval, (CHUL) Spécialité des autres experts consultés dans le cadre des travaux de la mise à jour des listes dont l entrée en vigueur est prévue le 1 er juin 2016 : Endocrinologie et obstétrique-gynécologie. Les avis de l Institut national d excellence en santé et en services sociaux portant sur l inscription, le refus ou le retrait de médicaments pour la Liste des médicaments du régime général ainsi que pour la Liste des médicaments Établissements, qui entreront en vigueur le 1 er juin 2016, apparaissent à l annexe I. Le présent rapport décrit les principaux dossiers traités pour cette mise à jour des listes des médicaments. 3

1 ÉVALUATION DES MÉDICAMENTS UTILISÉS POUR LA PROCRÉATION ASSISTÉE 1.1 ANALOGUE DE LA GNRH LUTREPULSE MC ET SYSTÈME LUTREPULSE MC Procréation assistée JUIN 2016 Marque de commerce : Lutrepulse Dénomination commune : Gonadoréline Fabricant : Ferring Forme : Poudre injectable Teneur : 0,8 mg Marque de commerce : Système Lutrepulse Dénomination commune : Gonadoréline Fabricant : Ferring Forme : Trousse Teneur : 3,2 mg - 3,2 mg - 3,2 mg Avis de modification d une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d exception RECOMMANDATION En tenant compte de l ensemble des critères prévus à la loi, l Institut national d excellence en santé et en services sociaux (INESSS) recommande au ministre de modifier l indication reconnue de Lutrepulse MC et du Système Lutrepulse MC aux listes des médicaments. Indication reconnue pour le paiement L indication reconnue de Lutrepulse MC et du Système Lutrepulse MC deviendrait la suivante : en monothérapie, pour l induction de l ovulation chez la femme atteinte d hypogonadisme hypogonadotrophique qui désire procréer. Les autorisations sont accordées pour une durée maximale d un an. Évaluation MISE EN CONTEXTE Des travaux de réévaluation des médicaments utilisés pour la procréation assistée et inscrits sur les listes des médicaments ont été déployés, à la demande du ministre de la Santé et des Services sociaux, dans le but d assurer une cohérence avec les modifications législatives découlant du projet de loi n o 20, Loi édictant la Loi favorisant l accès aux services de médecine de famille et de médecine spécialisée et modifiant diverses dispositions législatives en matière de procréation assistée (ci-après, Loi). Cette loi modifie la Loi sur l assurance maladie, notamment, afin d exclure de la couverture du régime public d assurance maladie les services 4

de procréation assistée, en maintenant toutefois la couverture des services d insémination artificielle, y compris les services de stimulation ovarienne hors fécondation in vitro, qui sont rendus par un médecin. De plus, s ajoute à cette couverture les services requis à des fins de préservation de la fertilité, déterminés par règlement et rendus par un médecin, y compris les services de stimulation ovarienne ou d induction de l ovulation. En ce qui concerne les médicaments, à la lumière des plus récentes orientations ministérielles transmises au regard de leur couverture par le Régime général d assurance médicaments et afin d assurer à l ensemble des citoyens un accès équitable et raisonnable aux soins de santé, ceux liés à l induction ou la stimulation ovarienne ainsi qu à l induction d une spermatogénèse demeurent couverts. Dans les présents travaux, des experts en endocrinologie et en obstétrique-gynécologie impliqués dans le traitement de l infertilité ont été consultés. La stimulation ovarienne hors fécondation in vitro est une terminologie médicale qui peut englober plusieurs situations dont l induction de l ovulation, la surovulation, la stimulation ovarienne ou le déclenchement de l ovulation. Elle implique l administration d une médication orale ou injectable qui stimule la production d un ou de plusieurs follicules dans le but d augmenter les chances de conception, que ce soit par les voies naturelles ou par une technique de procréation médicalement assistée. Par ailleurs, la préservation de la fertilité vise notamment la congélation d ovules ou de spermatozoïdes, qui pourront être utilisés ultérieurement lorsque le désir de procréer sera envisagé. Chez la femme, des protocoles de stimulation ovarienne contrôlée sont couramment utilisés afin de permettre le prélèvement d ovules. Chez l homme, aucune médication n est requise en vue d une collecte de spermatozoïdes. DESCRIPTION DU MÉDICAMENT La gonadoréline est un analogue synthétique de la gonadolibérine (GnRH ou LHRH), hormone jouant un rôle essentiel dans le développement des fonctions reproductrices. Elle est indiquée «pour l induction de l ovulation chez les femmes atteintes d aménorrhée hypothalamique primaire». Elle s administre, de façon pulsatile, par voie intraveineuse ou sous-cutanée chez des femmes présentant une déficience en GnRH comme observée dans l hypogonadisme hypogonadotrophique. Actuellement, Lutrepulse MC et Système Lutrepulse MC sont inscrits à la section des médicaments d exception des listes. BREF HISTORIQUE Août 2010 Lutrepulse MC 0,8 mg : Avis d inscription aux listes des médicaments Médicament d exception; chez la femme atteinte d hypogonadisme hypogonadotrophique Octobre 2013 Lutrepulse MC 3,2 mg et Système Lutrepulse MC : Avis de refus d inscription aux listes des médicaments Février 2014 Système Lutrepulse MC : Avis d inscription aux listes des médicaments Médicament d exception; en monothérapie chez la femme atteinte d hypogonadisme hypogonadotrophique VALEUR THÉRAPEUTIQUE / JUSTESSE DU PRIX ET RAPPORT ENTRE LE COÛT ET L EFFICACITÉ La valeur thérapeutique de la gonadoréline a été reconnue pour l induction de l ovulation chez les femmes atteintes d hypogonadisme hypogonadotrophique, en vue d une procréation par les 5

voies naturelles ou par insémination intra-utérine. La gonadoréline n est pas utilisée à des fins de préservation de la fertilité féminine. Ainsi, à la lumière des plus récentes orientations ministérielles transmises, Lutrepulse MC et Système Lutrepulse MC devraient demeurer inscrits à la section des médicaments d exception des listes chez la femme atteinte d hypogonadisme hypogonadotrophique qui désire procréer. Du point de vue pharmacoéconomique, les changements proposés à l indication reconnue de ces produits n entraînent pas de modification aux conclusions des analyses appréciées antérieurement. CONSÉQUENCES SUR LA SANTÉ DE LA POPULATION ET SUR LES AUTRES COMPOSANTES DU SYSTÈME DE SANTÉ ET DE SERVICES SOCIAUX ET CONSIDÉRATIONS PARTICULIÈRES (ÉCONOMIE DE LA SANTÉ, OBJET DU RÉGIME GÉNÉRAL, CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES) Aucun nouvel élément ne s ajoute aux conséquences sur la santé de la population et sur les autres composantes du système de santé prises en considération lors des évaluations antérieures. En ce qui concerne l impact budgétaire, il est estimé que les modifications proposées à l indication reconnue de Lutrepulse MC et du Système Lutrepulse MC n auront pas d effet sur le budget de la RAMQ. CONCLUSION SUR L ENSEMBLE DES CRITÈRES PRÉVUS À LA LOI À la suite des travaux de réévaluation des médicaments utilisés pour la procréation assistée, réalisés à la demande du ministre, les membres du Comité scientifique de l évaluation des médicaments aux fins d inscription recommandent de modifier l indication reconnue de Lutrepulse MC et du Système Lutrepulse MC aux listes des médicaments. Ils ont considéré les éléments suivants pour formuler leur recommandation : La valeur thérapeutique de la gonadoréline a été reconnue pour l induction de l ovulation chez les femmes atteintes d hypogonadisme hypogonadotrophique, en vue d une procréation par les voies naturelles ou par insémination intra-utérine. La gonadoréline doit être administrée chez les femmes atteintes d hypogonadisme hypogonadotrophique qui désirent procréer. Les changements proposés à l indication reconnue de Lutrepulse MC et du Système Lutrepulse MC n entraînent pas de modification aux conclusions des analyses pharmacoéconomiques appréciées antérieurement et s associent à un impact nul sur le budget de la RAMQ. La recommandation des membres figure au début de cet avis et elle constitue la position de l INESSS. PRINCIPALE RÉFÉRENCE UTILISÉE - Assemblée nationale du Québec. Loi édictant la Loi favorisant l accès aux services de médecine de famille et de médecine spécialisée et modifiant diverses dispositions législatives en matière de procréation assistée. Sanction, 10 novembre 2015 [En ligne. Page consultée le 29 mars 2016] : http://www.assnat.qc.ca/fr/travaux-parlementaires/projets-loi/projet-loi-20-41-1.html Note : D autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées. 6

1.2 ANTAGONISTE DE LA GONADOLIBÉRINE (GNRH) CETROTIDE MC ET ORGALUTRAN MC Procréation assistée JUIN 2016 Marque de commerce : Cetrotide Dénomination commune : Cétrorélix Fabricant : Serono Forme : Poudre injectable sous-cutanée Teneurs : 0,25 mg et 3 mg Marque de commerce : Orgalutran Dénomination commune : Ganirelix Fabricant : Merck Forme : Solution injectable sous-cutanée (seringue) Teneur : 250 mcg/0,5 ml Avis de modification d une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d exception RECOMMANDATION En tenant compte de l ensemble des critères prévus à la loi, l Institut national d excellence en santé et en services sociaux (INESSS) recommande au ministre de modifier l indication reconnue de Cetrotide MC et d Orgalutran MC aux listes des médicaments. Indications reconnues pour le paiement Les indications reconnues de Cetrotide MC et d Orgalutran MC deviendraient les suivantes : chez la femme dans le cadre d un protocole de stimulation ovarienne. Les autorisations sont accordées pour une durée maximale d un an. chez la femme dans le cadre de services requis à des fins de préservation de la fertilité visant la stimulation ovarienne ou l induction à l ovulation avant tout traitement de chimiothérapie oncologique ou de radiothérapie comportant un risque sérieux d entrainer des mutations génétiques aux gamètes ou l infertilité permanente ou avant l exérèse radicale des ovaires présents chez une personne dans un but thérapeutique oncologique. Les autorisations sont accordées pour une durée maximale d un an. Évaluation MISE EN CONTEXTE Des travaux de réévaluation des médicaments utilisés pour la procréation assistée et inscrits sur les listes des médicaments ont été déployés, à la demande du ministre de la Santé et des Services sociaux, dans le but d assurer une cohérence avec les modifications législatives découlant du projet de loi n o 20, Loi édictant la Loi favorisant l accès aux services de médecine 7

de famille et de médecine spécialisée et modifiant diverses dispositions législatives en matière de procréation assistée (ci-après, Loi). Cette loi modifie la Loi sur l assurance maladie, notamment, afin d exclure de la couverture du régime public d assurance maladie les services de procréation assistée, en maintenant toutefois la couverture des services d insémination artificielle, y compris les services de stimulation ovarienne hors fécondation in vitro, qui sont rendus par un médecin. De plus, s ajoute à cette couverture les services requis à des fins de préservation de la fertilité, déterminés par règlement et rendus par un médecin, y compris les services de stimulation ovarienne ou d induction de l ovulation. En ce qui concerne les médicaments, à la lumière des plus récentes orientations ministérielles transmises au regard de leur couverture par le Régime général d assurance médicaments et afin d assurer à l ensemble des citoyens un accès équitable et raisonnable aux soins de santé, ceux liés à l induction ou la stimulation ovarienne ainsi qu à l induction d une spermatogénèse demeurent couverts. Dans les présents travaux, des experts en endocrinologie et en obstétrique-gynécologie impliqués dans le traitement de l infertilité ont été consultés. La stimulation ovarienne hors fécondation in vitro est une terminologie médicale qui peut englober plusieurs situations dont l induction de l ovulation, la surovulation, la stimulation ovarienne ou le déclenchement de l ovulation. Elle implique l administration d une médication orale ou injectable qui stimule la production d un ou de plusieurs follicules dans le but d augmenter les chances de conception, que ce soit par les voies naturelles ou par une technique de procréation médicalement assistée. Par ailleurs, la préservation de la fertilité vise notamment la congélation d ovules ou de spermatozoïdes, qui pourront être utilisés ultérieurement lorsque le désir de procréer sera envisagé. Chez la femme, des protocoles de stimulation ovarienne contrôlée sont couramment utilisés afin de permettre le prélèvement d ovules. Chez l homme, aucune médication n est requise en vue d une collecte de spermatozoïdes. DESCRIPTION DU MÉDICAMENT Le cétrorélix et le ganirelix sont des antagonistes synthétiques qui, par blocage compétitif des récepteurs de la gonadoréline (GnRH), causent une suppression rapide, profonde et réversible de la sécrétion des gonadotrophines endogènes. Ils sont indiqués pour prévenir l ovulation prématurée chez les femmes soumises à une stimulation ovarienne contrôlée en prévision de techniques de procréation assistée. Actuellement, Cetrotide MC et Orgalutran MC sont inscrits à la section des médicaments d exception des listes. BREF HISTORIQUE Août 2010 Cetrotide MC et Orgalutran MC : Avis d inscription aux listes des médicaments Médicament d exception; chez la femme dans le cadre d une activité de procréation assistée VALEUR THÉRAPEUTIQUE / JUSTESSE DU PRIX ET RAPPORT ENTRE LE COÛT ET L EFFICACITÉ La valeur thérapeutique du cétrorélix et du ganirelix a été reconnue, lorsqu ils sont administrés dans le cadre de protocoles de stimulation ovarienne contrôlée en vue d une technique de procréation assistée. Les protocoles utilisés s avèrent semblables à ceux employés pour préserver la fertilité féminine. Ainsi, à la lumière des plus récentes orientations ministérielles transmises, Cetrotide MC et Orgalutran MC devraient demeurer inscrits à la section des médicaments d exception des listes chez la femme dans le cadre d un protocole de stimulation ovarienne contrôlée ou des services requis à des fins de préservation de la fertilité. 8

Du point de vue pharmacoéconomique, l INESSS a jugé par le passé que Cetrotide MC et Orgalutran MC utilisés dans les protocoles de stimulation ovarienne contrôlée en prévision de techniques de procréation assistée étaient coût-efficaces. Puisque ces protocoles s avèrent semblables à ceux employés pour préserver la fertilité féminine, les conclusions s appliquent également pour ces derniers. Ainsi, Cetrotide MC et Orgalutran MC représentent des stratégies efficientes dans ces contextes. CONSÉQUENCES SUR LA SANTÉ DE LA POPULATION ET SUR LES AUTRES COMPOSANTES DU SYSTÈME DE SANTÉ ET DE SERVICES SOCIAUX ET CONSIDÉRATIONS PARTICULIÈRES (ÉCONOMIE DE LA SANTÉ, OBJET DU RÉGIME GÉNÉRAL, CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES) L impact anticipé sur le budget de la RAMQ en lien avec l application des modifications proposées à l indication reconnue de Cetrotide MC et d Orgalutran MC est difficilement estimable. En effet, il existe une incertitude au regard de la proportion de ces médicaments utilisés pour chacune des techniques de procréation assistée ainsi que sur les effets d exclure de la couverture du régime public les services rendus par un médecin en vue d une fécondation in vitro. Bien qu une diminution du nombre de femmes ayant recours à une fécondation in vitro pourrait être probable, une augmentation de celles recevant un protocole de stimulation ovarienne contrôlée sans fécondation in vitro pourrait être possible. CONCLUSION SUR L ENSEMBLE DES CRITÈRES PRÉVUS À LA LOI À la suite des travaux de réévaluation des médicaments utilisés pour la procréation assistée, réalisés à la demande du ministre, les membres du Comité scientifique de l évaluation des médicaments aux fins d inscription recommandent de modifier l indication reconnue de Cetrotide MC et d Orgalutran MC aux listes des médicaments. Ils ont considéré les éléments suivants pour formuler leur recommandation : La valeur thérapeutique du cétrorélix et du ganirelix a été reconnue chez la femme, lorsqu ils sont administrés dans le cadre de protocoles de stimulation ovarienne contrôlée en vue d une technique de procréation assistée. Ces protocoles sont semblables à ceux utilisés pour préserver la fertilité féminine. En raison de cette comparabilité entre les protocoles, les mêmes conclusions pharmacoéconomiques s appliquent. Ainsi, Cetrotide MC et Orgalutran MC constituent des stratégies efficientes dans ces contextes. L impact anticipé sur le budget de la RAMQ en lien avec l application des modifications proposées à l indication reconnue de Cetrotide MC et d Orgalutran MC est difficilement estimable. La recommandation des membres figure au début de cet avis et elle constitue la position de l INESSS. PRINCIPALE RÉFÉRENCE UTILISÉE - Assemblée nationale du Québec. Loi édictant la Loi favorisant l accès aux services de médecine de famille et de médecine spécialisée et modifiant diverses dispositions législatives en matière de procréation assistée. Sanction, 10 novembre 2015 [En ligne. Page consultée le 29 mars 2016] : http://www.assnat.qc.ca/fr/travaux-parlementaires/projets-loi/projet-loi-20-41-1.html Note : D autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées. 9

1.3 GONADOTROPHINE BRAVELLE MC, GONAL-F MC, MENOPUR MC, PUREGON MC ET REPRONEX MC Procréation assistée JUIN 2016 Marque de commerce : Bravelle Dénomination commune : Urofollitropine Fabricant : Ferring Marque de commerce : Gonal-f Dénomination commune : Follitropine alpha Fabricant : Serono Marque de commerce : Puregon Dénomination commune : Follitropine bêta Fabricant : Merck Marques de commerce : Menopur et Repronex Dénomination commune : Gonadotrophines Fabricant : Ferring Forme : Poudre injectable Teneur : 75 UI Avis de modification d une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d exception RECOMMANDATION En tenant compte de l ensemble des critères prévus à la loi, l Institut national d excellence en santé et en services sociaux (INESSS) recommande au ministre de modifier l indication reconnue de Bravelle MC, de Gonal-f MC, de Menopur MC, de Puregon MC et de Repronex MC aux listes des médicaments concernant leur usage chez la femme. De plus, il recommande de modifier l indication reconnue de Menopur MC et de Repronex MC chez l homme atteint d hypogonadisme hypogonadotrophique. Indications reconnues pour le paiement Les indications reconnues de Bravelle MC, de Gonal-f MC, de Menopur MC, de Puregon MC et de Repronex MC chez la femme deviendraient les suivantes : chez la femme dans le cadre d un protocole de stimulation ovarienne. Les autorisations sont accordées pour une durée maximale d un an. chez la femme dans le cadre de services requis à des fins de préservation de la fertilité visant la stimulation ovarienne ou l induction à l ovulation avant tout traitement de chimiothérapie oncologique ou de radiothérapie comportant un risque sérieux d entrainer des mutations génétiques aux gamètes ou l infertilité permanente ou avant l exérèse radicale des ovaires présents chez une personne dans un but thérapeutique oncologique. 10

Les autorisations sont accordées pour une durée maximale d un an. L indication reconnue de Menopur MC et de Repronex MC chez l homme atteint d hypogonadisme hypogonadotrophique deviendrait la suivante : pour l induction d une spermatogénèse chez l homme atteint d hypogonadisme hypogonadotrophique qui désire procréer, en association avec une gonadotrophine chorionique. L homme doit avoir été préalablement traité par une gonadotrophine chorionique, en monothérapie, pendant au moins 6 mois. Les autorisations sont accordées pour une durée maximale d un an. Évaluation MISE EN CONTEXTE Des travaux de réévaluation des médicaments utilisés pour la procréation assistée et inscrits sur les listes des médicaments ont été déployés, à la demande du ministre de la Santé et des Services sociaux, dans le but d assurer une cohérence avec les modifications législatives découlant du projet de loi n o 20, Loi édictant la Loi favorisant l accès aux services de médecine de famille et de médecine spécialisée et modifiant diverses dispositions législatives en matière de procréation assistée (ci-après, Loi). Cette loi modifie la Loi sur l assurance maladie, notamment, afin d exclure de la couverture du régime public d assurance maladie les services de procréation assistée, en maintenant toutefois la couverture des services d insémination artificielle, y compris les services de stimulation ovarienne hors fécondation in vitro, qui sont rendus par un médecin. De plus, s ajoute à cette couverture les services requis à des fins de préservation de la fertilité, déterminés par règlement et rendus par un médecin, y compris les services de stimulation ovarienne ou d induction de l ovulation. En ce qui concerne les médicaments, à la lumière des plus récentes orientations ministérielles transmises au regard de leur couverture par le Régime général d assurance médicaments et afin d assurer à l ensemble des citoyens un accès équitable et raisonnable aux soins de santé, ceux liés à l induction ou la stimulation ovarienne ainsi qu à l induction d une spermatogénèse demeurent couverts. Dans les présents travaux, des experts en endocrinologie et en obstétrique-gynécologie impliqués dans le traitement de l infertilité ont été consultés. La stimulation ovarienne hors fécondation in vitro est une terminologie médicale qui peut englober plusieurs situations dont l induction de l ovulation, la surovulation, la stimulation ovarienne ou le déclenchement de l ovulation. Elle implique l administration d une médication orale ou injectable qui stimule la production d un ou de plusieurs follicules dans le but d augmenter les chances de conception, que ce soit par les voies naturelles ou par une technique de procréation médicalement assistée. Par ailleurs, la préservation de la fertilité vise notamment la congélation d ovules ou de spermatozoïdes, qui pourront être utilisés ultérieurement lorsque le désir de procréer sera envisagé. Chez la femme, des protocoles de stimulation ovarienne contrôlée sont couramment utilisés afin de permettre le prélèvement d ovules. Chez l homme, aucune médication n est requise en vue d une collecte de spermatozoïdes. 11

DESCRIPTION DU MÉDICAMENT La classe des gonadotrophines inclut l urofollitropine (Bravelle MC ), la follitropine alpha (Gonal-f MC ), les gonadotrophines humaines (Menopur MC et Repronex MC ) et la follitropine bêta (Puregon MC ). Menopur MC et Repronex MC sont couramment appelés «ménotropines», puisqu ils sont extraits d urine de femmes ménopausées. Ils contiennent un mélange d hormones procurant l effet de l hormone folliculo-stimulante (FSH) et de l hormone lutéinisante (LH). Bravelle MC, Gonal-f MC et Puregon MC ne contiennent que de la FSH. Bravelle MC est d origine humaine, tandis que les deux autres sont recombinés. Dans l organisme, la FSH régule la fonction reproductrice. Chez la femme, les gonadotrophines sont responsables du développement et de la maturation folliculaire, ainsi que des fonctions endocriniennes de l ovaire. Chez l homme, elles stimulent la production de sperme par les testicules. Bravelle MC, Gonal-f MC, Menopur MC, Puregon MC et Repronex MC sont notamment indiqués, seuls ou en association avec d autres agents, pour la stimulation ovarienne contrôlée en prévision de techniques de procréation assistée. Menopur MC et Repronex MC ne possèdent pas d indication officiellement reconnue par Santé Canada pour le traitement de l infertilité masculine. Actuellement, Bravelle MC, Gonal-f MC, Menopur MC, Puregon MC et Repronex MC sont inscrits à la section des médicaments d exception des listes, à certaines conditions. BREF HISTORIQUE Août 2010 Bravelle MC, Gonal-f MC, Menopur MC, Puregon MC et Repronex MC : Avis d inscription aux listes des médicaments Médicament d exception; chez la femme dans le cadre d une activité de procréation assistée Février 2012 Menopur MC et Repronex MC : Avis d ajout d une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d exception; chez l homme atteint d hypogonadisme hypogonadotrophique, en association avec une gonadotrophine chorionique, dans le cadre d une activité de procréation assistée [ ] VALEUR THÉRAPEUTIQUE / JUSTESSE DU PRIX ET RAPPORT ENTRE LE COÛT ET L EFFICACITÉ La valeur thérapeutique de Bravelle MC, de Gonal-f MC, de Menopur MC, de Puregon MC et de Repronex MC a été reconnue chez la femme, lorsqu ils sont administrés dans le cadre de protocoles de stimulation ovarienne contrôlée en vue de techniques de procréation assistée. Les protocoles utilisés s avèrent semblables à ceux employés pour préserver la fertilité féminine. La valeur thérapeutique de Menopur MC et de Repronex MC a également été reconnue pour l induction d une spermatogénèse chez l homme hypogonadique hypogonadotrophique désirant procréer. Ainsi, à la lumière des plus récentes orientations ministérielles transmises, Bravelle MC, Gonal-f MC, Menopur MC, Puregon MC et Repronex MC devraient demeurer inscrits à la section des médicaments d exception des listes chez la femme dans le cadre d un protocole de stimulation ovarienne contrôlée ou des services requis à des fins de préservation de la fertilité. Il en est de même pour Menopur MC et Repronex MC chez l homme atteint d hypogonadisme hypogonadotrophique qui désire procréer. Du point de vue pharmacoéconomique, l INESSS a jugé par le passé que Bravelle MC, Gonal-f MC, Menopur MC, Puregon MC et Repronex MC utilisés dans les protocoles de stimulation ovarienne 12

contrôlée en prévision de techniques de procréation assistée étaient coût-efficaces. Puisque ces protocoles s avèrent semblables à ceux employés pour préserver la fertilité féminine, les conclusions s appliquent également pour ces derniers. Ainsi, Bravelle MC, Gonal-f MC, Menopur MC, Puregon MC et Repronex MC représentent des stratégies efficientes dans ces contextes. Chez l homme, les changements proposés à l indication reconnue de Menopur MC et de Repronex MC n entraînent pas de modification aux conclusions des analyses pharmacoéconomiques appréciées antérieurement. CONSÉQUENCES SUR LA SANTÉ DE LA POPULATION ET SUR LES AUTRES COMPOSANTES DU SYSTÈME DE SANTÉ ET DE SERVICES SOCIAUX ET CONSIDÉRATIONS PARTICULIÈRES (ÉCONOMIE DE LA SANTÉ, OBJET DU RÉGIME GÉNÉRAL, CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES) Aucun nouvel élément ne s ajoute aux conséquences sur la santé de la population et sur les autres composantes du système de santé prises en considération lors des évaluations antérieures. Chez la femme, l impact anticipé sur le budget de la RAMQ en lien avec l application des modifications proposées à l indication reconnue de Bravelle MC, de Gonal-f MC, de Menopur MC, de Puregon MC et de Repronex MC est difficilement estimable. En effet, il existe une incertitude au regard de la proportion de ces médicaments utilisés pour chacune des techniques de procréation assistée ainsi que sur les effets d exclure de la couverture du régime public les services rendus par un médecin en vue d une fécondation in vitro. Bien qu une diminution du nombre de femmes ayant recours à une fécondation in vitro pourrait être probable, une augmentation de celles recevant un protocole de stimulation ovarienne contrôlée sans fécondation in vitro pourrait être possible. Chez l homme, il est estimé que les modifications proposées à l indication reconnue de Menopur MC et de Repronex MC n auront pas d effet sur le budget de la RAMQ. CONCLUSION SUR L ENSEMBLE DES CRITÈRES PRÉVUS À LA LOI À la suite des travaux de réévaluation des médicaments utilisés pour la procréation assistée, réalisés à la demande du ministre, les membres du Comité scientifique de l évaluation des médicaments aux fins d inscription recommandent de modifier l indication reconnue de Bravelle MC, de Gonal-f MC, de Menopur MC, de Puregon MC et de Repronex MC aux listes des médicaments concernant leur usage chez la femme. De plus, ils recommandent de modifier l indication reconnue de Menopur MC et de Repronex MC chez l homme atteint d hypogonadisme hypogonadotrophique. Ils ont considéré les éléments suivants pour formuler leur recommandation : La valeur thérapeutique de Bravelle MC, de Gonal-f MC, de Menopur MC, de Puregon MC et de Repronex MC a été reconnue chez la femme, lorsqu ils sont administrés dans le cadre de protocoles de stimulation ovarienne contrôlée en vue de techniques de procréation assistée. Ces protocoles sont semblables à ceux utilisés pour préserver la fertilité féminine. En raison de cette comparabilité entre les protocoles, les mêmes conclusions pharmacoéconomiques s appliquent. Ainsi, Bravelle MC, Gonal-f MC, Menopur MC, Puregon MC et Repronex MC constituent des stratégies efficientes dans ces contextes. Chez la femme, l impact anticipé sur le budget de la RAMQ en lien avec l application des modifications proposées à l indication reconnue de Bravelle MC, de Gonal-f MC, de Menopur MC, de Puregon MC et de Repronex MC est difficilement estimable. 13

La valeur thérapeutique de Menopur MC et de Repronex MC a été reconnue pour l induction d une spermatogénèse chez l homme hypogonadique hypogonadotrophique qui désire procréer. Chez l homme, les changements proposés à l indication reconnue de Menopur MC et de Repronex MC n entraînent pas de modification aux conclusions des analyses pharmacoéconomiques appréciées antérieurement et s associent à un impact nul sur le budget de la RAMQ. La recommandation des membres figure au début de cet avis et elle constitue la position de l INESSS. PRINCIPALE RÉFÉRENCE UTILISÉE - Assemblée nationale du Québec. Loi édictant la Loi favorisant l accès aux services de médecine de famille et de médecine spécialisée et modifiant diverses dispositions législatives en matière de procréation assistée. Sanction, 10 novembre 2015 [En ligne. Page consultée le 29 mars 2016] : http://www.assnat.qc.ca/fr/travaux-parlementaires/projets-loi/projet-loi-20-41-1.html Note : D autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées. 14

1.4 GONADOTROPHINE CHORIONIQUE (HCG) GONADOTROPHINE CHORIONIQUE MC, OVIDREL MC assistée JUIN 2016 ET PREGNYL MC Procréation Marque de commerce : Gonadotrophine Chorionique Dénomination commune : Gonadotrophine chorionique Fabricant : Fresenius Forme : Poudre injectable Teneur : 10 000 U Marque de commerce : Ovidrel Dénomination commune : Choriogonadotropine alpha Fabricant : Serono Formes : Solution injectable sous-cutanée (seringue) et stylo Teneurs : 250 mcg et 250 mcg/0,5 ml Marque de commerce : Pregnyl Dénomination commune : Gonadotrophine chorionique Fabricant : Merck Forme : Poudre injectable Teneur : 10 000 U Avis de modification d une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d exception RECOMMANDATION En tenant compte de l ensemble des critères prévus à la loi, l Institut national d excellence en santé et en services sociaux (INESSS) recommande au ministre de modifier l indication reconnue de Gonadotrophine Chorionique MC, d Ovidrel MC et de Pregnyl MC aux listes des médicaments concernant leur usage chez la femme. De plus, il recommande de modifier l indication reconnue de Gonadotrophine Chorionique MC et de Pregnyl MC chez l homme atteint d hypogonadisme hypogonadotrophique. Indications reconnues pour le paiement Les indications reconnues de Gonadotrophine Chorionique MC, d Ovidrel MC et de Pregnyl MC chez la femme deviendraient les suivantes : chez la femme dans le cadre d un protocole de stimulation ovarienne. Les autorisations sont accordées pour une durée maximale d un an. chez la femme dans le cadre de services requis à des fins de préservation de la fertilité visant la stimulation ovarienne ou l induction à l ovulation avant tout traitement de chimiothérapie oncologique ou de radiothérapie comportant un risque sérieux d entrainer des mutations génétiques aux gamètes ou l infertilité permanente ou avant l exérèse radicale des ovaires présents chez une personne dans un but thérapeutique oncologique. 15

Les autorisations sont accordées pour une durée maximale d un an. L indication reconnue de Gonadotrophine Chorionique MC et de Pregnyl MC chez l homme atteint d hypogonadisme hypogonadotrophique deviendrait la suivante : pour l induction d une spermatogénèse chez l homme atteint d hypogonadisme hypogonadotrophique qui désire procréer. En l absence d une spermatogénèse après un traitement d au moins 6 mois, la poursuite du traitement en association avec une gonadotrophine est autorisée. Les autorisations sont accordées pour une durée maximale d un an. Évaluation MISE EN CONTEXTE Des travaux de réévaluation des médicaments utilisés pour la procréation assistée et inscrits sur les listes des médicaments ont été déployés, à la demande du ministre de la Santé et des Services sociaux, dans le but d assurer une cohérence avec les modifications législatives découlant du projet de loi n o 20, Loi édictant la Loi favorisant l accès aux services de médecine de famille et de médecine spécialisée et modifiant diverses dispositions législatives en matière de procréation assistée (ci-après, Loi). Cette loi modifie la Loi sur l assurance maladie, notamment, afin d exclure de la couverture du régime public d assurance maladie les services de procréation assistée, en maintenant toutefois la couverture des services d insémination artificielle, y compris les services de stimulation ovarienne hors fécondation in vitro, qui sont rendus par un médecin. De plus, s ajoute à cette couverture les services requis à des fins de préservation de la fertilité, déterminés par règlement et rendus par un médecin, y compris les services de stimulation ovarienne ou d induction de l ovulation. En ce qui concerne les médicaments, à la lumière des plus récentes orientations ministérielles transmises au regard de leur couverture par le Régime général d assurance médicaments et afin d assurer à l ensemble des citoyens un accès équitable et raisonnable aux soins de santé, ceux liés à l induction ou la stimulation ovarienne ainsi qu à l induction d une spermatogénèse demeurent couverts. Dans les présents travaux, des experts en endocrinologie et en obstétrique-gynécologie impliqués dans le traitement de l infertilité ont été consultés. La stimulation ovarienne hors fécondation in vitro est une terminologie médicale qui peut englober plusieurs situations dont l induction de l ovulation, la surovulation, la stimulation ovarienne ou le déclenchement de l ovulation. Elle implique l administration d une médication orale ou injectable qui stimule la production d un ou de plusieurs follicules dans le but d augmenter les chances de conception, que ce soit par les voies naturelles ou par une technique de procréation médicalement assistée. Par ailleurs, la préservation de la fertilité vise notamment la congélation d ovules ou de spermatozoïdes, qui pourront être utilisés ultérieurement lorsque le désir de procréer sera envisagé. Chez la femme, des protocoles de stimulation ovarienne contrôlée sont couramment utilisés afin de permettre le prélèvement d ovules. Chez l homme, aucune médication n est requise en vue d une collecte de spermatozoïdes. 16

DESCRIPTION DU MÉDICAMENT La gonadotrophine chorionique (hcg) est extraite de l urine de femmes enceintes et son activité est semblable à celle de l hormone lutéinisante (LH), bien que l hcg semble exercer une faible activité sur l hormone folliculo-stimulante (FSH). La choriogonadotropine alpha recombinée est une glycoprotéine synthétisée qui possède une activité biologique comparable à celle de l hcg d origine humaine. Chez la femme, l hcg est administrée lors de la deuxième phase du cycle afin de maintenir l intégrité du corps jaune et de stimuler la production de progestérone. Chez l homme, elle stimule les cellules interstitielles des testicules qui sécrètent de la testostérone. Cette stimulation favorise la spermatogénèse. Gonadotrophine Chorionique MC, Ovidrel MC et Pregnyl MC sont notamment indiqués pour le déclenchement de l ovulation et la grossesse chez les femmes infertiles dans le cadre d une activité de procréation assistée. Gonadotrophine Chorionique MC et Pregnyl MC sont notamment indiqués pour le traitement de l hypogonadisme hypogonadotrophique chez l homme. Actuellement, ces produits sont inscrits à la section des médicaments d exception des listes, à certaines conditions. BREF HISTORIQUE (FEMME) Août 2010 Ovidrel MC : Avis d inscription aux listes des médicaments Médicament d exception; chez la femme dans le cadre d une activité de procréation assistée Février 2011 Juin 2011 Gonadotrophine Chorionique MC : Avis d inscription aux listes des médicaments Médicament d exception; chez la femme dans le cadre d une activité de procréation assistée Pregnyl MC : Avis d inscription aux listes des médicaments Médicament d exception; chez la femme dans le cadre d une activité de procréation assistée BREF HISTORIQUE (HOMME) Février 2011 Gonadotrophine Chorionique MC : Avis de refus d inscription aux listes des médicaments Juin 2011 Pregnyl MC : Avis d inscription aux listes des médicaments Médicament d exception; chez l homme atteint d hypogonadisme hypogonadotrophique, dans le cadre d une activité de procréation assistée [ ] Février 2012 Gonadotrophine Chorionique MC et Pregnyl MC : Avis de modification d une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d exception; chez l homme atteint d hypogonadisme hypogonadotrophique, dans le cadre d une activité de procréation assistée [ ] VALEUR THÉRAPEUTIQUE / JUSTESSE DU PRIX ET RAPPORT ENTRE LE COÛT ET L EFFICACITÉ La valeur thérapeutique de Gonadotrophine Chorionique MC, d Ovidrel MC et de Pregnyl MC a été reconnue chez la femme, lorsqu ils sont administrés dans le cadre de protocoles de stimulation ovarienne contrôlée en vue de techniques de procréation assistée. Les protocoles utilisés s avèrent semblables à ceux employés pour préserver la fertilité féminine. La valeur thérapeutique de Gonadotrophine Chorionique MC et de Pregnyl MC a également été reconnue pour 17

l induction d une spermatogénèse chez l homme hypogonadique hypogonadotrophique désirant procréer. Ainsi, à la lumière des plus récentes orientations ministérielles transmises, Gonadotrophine Chorionique MC, Ovidrel MC et Pregnyl MC devraient demeurer inscrits à la section des médicaments d exception des listes chez la femme dans le cadre d un protocole de stimulation ovarienne contrôlée ou des services requis à des fins de préservation de la fertilité. Il en est de même pour Gonadotrophine Chorionique MC et Pregnyl MC chez l homme atteint d hypogonadisme hypogonadotrophique qui désire procréer. Du point de vue pharmacoéconomique, l INESSS a jugé par le passé que Gonadotrophine Chorionique MC, Ovidrel MC et Pregnyl MC utilisés dans les protocoles de stimulation ovarienne contrôlée en prévision de techniques de procréation assistée étaient coût-efficaces. Puisque ces protocoles s avèrent semblables à ceux employés pour préserver la fertilité féminine, les conclusions s appliquent également pour ces derniers. Ainsi, Gonadotrophine Chorionique MC, Ovidrel MC et Pregnyl MC représentent des stratégies efficientes dans ces contextes. Chez l homme, les changements proposés à l indication reconnue de Gonadotrophine Chorionique MC et de Pregnyl MC n entraînent pas de modification aux conclusions des analyses pharmacoéconomiques appréciées antérieurement. CONSÉQUENCES SUR LA SANTÉ DE LA POPULATION ET SUR LES AUTRES COMPOSANTES DU SYSTÈME DE SANTÉ ET DE SERVICES SOCIAUX ET CONSIDÉRATIONS PARTICULIÈRES (ÉCONOMIE DE LA SANTÉ, OBJET DU RÉGIME GÉNÉRAL, CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES) Aucun nouvel élément ne s ajoute aux conséquences sur la santé de la population et sur les autres composantes du système de santé prises en considération lors des évaluations antérieures. Chez la femme, l impact anticipé sur le budget de la RAMQ en lien avec l application des modifications proposées à l indication reconnue de Gonadotrophine Chorionique MC, d Ovidrel MC et de Pregnyl MC est difficilement estimable. En effet, il existe une incertitude au regard de la proportion de ces médicaments utilisés pour chacune des techniques de procréation assistée ainsi que sur les effets d exclure de la couverture du régime public les services rendus par un médecin en vue d une fécondation in vitro. Bien qu une diminution du nombre de femmes ayant recours à une fécondation in vitro pourrait être probable, une augmentation de celles recevant un protocole de stimulation ovarienne contrôlée sans fécondation in vitro pourrait être possible. Chez l homme, il est estimé que les modifications proposées à l indication reconnue de Gonadotrophine Chorionique MC et de Pregnyl MC n auront pas d effet sur le budget de la RAMQ. CONCLUSION SUR L ENSEMBLE DES CRITÈRES PRÉVUS À LA LOI À la suite des travaux de réévaluation des médicaments utilisés pour la procréation assistée, réalisés à la demande du ministre, les membres du Comité scientifique de l évaluation des médicaments aux fins d inscription recommandent de modifier l indication reconnue de Gonadotrophine Chorionique MC, d Ovidrel MC et de Pregnyl MC aux listes des médicaments concernant leur usage chez la femme. De plus, ils recommandent de modifier l indication reconnue de Gonadotrophine Chorionique MC et de Pregnyl MC chez l homme atteint d hypogonadisme hypogonadotrophique. Ils ont considéré les éléments suivants pour formuler leur recommandation : 18

La valeur thérapeutique de Gonadotrophine Chorionique MC, d Ovidrel MC et de Pregnyl MC a été reconnue chez la femme, lorsqu ils sont administrés dans le cadre de protocoles de stimulation ovarienne contrôlée en vue de techniques de procréation assistée. Ces protocoles sont semblables à ceux utilisés pour préserver la fertilité féminine. En raison de cette comparabilité entre les protocoles, les mêmes conclusions pharmacoéconomiques s appliquent. Ainsi, Gonadotrophine Chorionique MC, Ovidrel MC et Pregnyl MC constituent des stratégies efficientes dans ces contextes. Chez la femme, l impact anticipé sur le budget de la RAMQ en lien avec l application des modifications proposées à l indication reconnue de Gonadotrophine Chorionique MC, d Ovidrel MC et de Pregnyl MC est difficilement estimable. La valeur thérapeutique de Gonadotrophine Chorionique MC et de Pregnyl MC a été reconnue pour l induction d une spermatogénèse chez l homme hypogonadique hypogonadotrophique qui désire procréer. Chez l homme, les changements proposés à l indication reconnue de Gonadotrophine Chorionique MC et de Pregnyl MC n entraînent pas de modification aux conclusions des analyses pharmacoéconomiques appréciées antérieurement et s associent à un impact nul sur le budget de la RAMQ. La recommandation des membres figure au début de cet avis et elle constitue la position de l INESSS. PRINCIPALE RÉFÉRENCE UTILISÉE - Assemblée nationale du Québec. Loi édictant la Loi favorisant l accès aux services de médecine de famille et de médecine spécialisée et modifiant diverses dispositions législatives en matière de procréation assistée. Sanction, 10 novembre 2015 [En ligne. Page consultée le 29 mars 2016] : http://www.assnat.qc.ca/fr/travaux-parlementaires/projets-loi/projet-loi-20-41-1.html Note : D autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées. 19

1.5 MODULATEUR SÉLECTIF DES RÉCEPTEURS À ESTROGÈNES SEROPHENE MC Procréation assistée JUIN 2016 Marque de commerce : Serophene Dénomination commune : Clomifène Fabricant : Serono Forme : Comprimé Teneur : 50 mg Avis de maintien d inscription aux listes des médicaments RECOMMANDATION En tenant compte de l ensemble des critères prévus à la loi, l Institut national d excellence en santé et en services sociaux (INESSS) recommande au ministre de maintenir l inscription de Serophene MC aux listes des médicaments. Évaluation MISE EN CONTEXTE Des travaux de réévaluation des médicaments utilisés pour la procréation assistée et inscrits sur les listes des médicaments ont été déployés, à la demande du ministre de la Santé et des Services sociaux, dans le but d assurer une cohérence avec les modifications législatives découlant du projet de loi n o 20, Loi édictant la Loi favorisant l accès aux services de médecine de famille et de médecine spécialisée et modifiant diverses dispositions législatives en matière de procréation assistée (ci-après, Loi). Cette loi modifie la Loi sur l assurance maladie, notamment, afin d exclure de la couverture du régime public d assurance maladie les services de procréation assistée, en maintenant toutefois la couverture des services d insémination artificielle, y compris les services de stimulation ovarienne hors fécondation in vitro, qui sont rendus par un médecin. De plus, s ajoute à cette couverture les services requis à des fins de préservation de la fertilité, déterminés par règlement et rendus par un médecin, y compris les services de stimulation ovarienne ou d induction de l ovulation. En ce qui concerne les médicaments, à la lumière des plus récentes orientations ministérielles transmises au regard de leur couverture par le Régime général d assurance médicaments et afin d assurer à l ensemble des citoyens un accès équitable et raisonnable aux soins de santé, ceux liés à l induction ou la stimulation ovarienne ainsi qu à l induction d une spermatogénèse demeurent couverts. Dans les présents travaux, des experts en endocrinologie et en obstétrique-gynécologie impliqués dans le traitement de l infertilité ont été consultés. La stimulation ovarienne hors fécondation in vitro est une terminologie médicale qui peut englober plusieurs situations dont l induction de l ovulation, la surovulation, la stimulation ovarienne ou le déclenchement de l ovulation. Elle implique l administration d une médication orale ou injectable qui stimule la production d un ou de plusieurs follicules dans le but d augmenter les chances de conception, que ce soit par les voies naturelles ou par une technique de procréation médicalement assistée. 20

Par ailleurs, la préservation de la fertilité vise notamment la congélation d ovules ou de spermatozoïdes, qui pourront être utilisés ultérieurement lorsque le désir de procréer sera envisagé. Chez la femme, des protocoles de stimulation ovarienne contrôlée sont couramment utilisés afin de permettre le prélèvement d ovules. Chez l homme, aucune médication n est requise en vue d une collecte de spermatozoïdes. DESCRIPTION DU MÉDICAMENT Le clomifène est un agent non stéroïdien à action estrogénique qui stimule indirectement le récepteur de la gonadoréline (GnRH), provoquant une libération des gonadotrophines endogènes responsables notamment de la croissance des follicules ovariens. Serophene MC est indiqué pour l induction de l ovulation chez les femmes qui présentent un dysfonctionnement ovulatoire et qui désirent une grossesse. Ils peuvent être utilisés seuls ou en association avec des gonadotrophines pour l induction de l ovulation en vue d une insémination intra-utérine. Actuellement, Serophene MC est inscrit à la section régulière des listes des médicaments. Clomid MC se trouve également inscrit à cette section, mais ce dernier fait l objet d une demande de retrait par le fabricant pour la mise à jour des listes de juin 2016. BREF HISTORIQUE Août 2010 Serophene MC : Avis d inscription aux listes des médicaments VALEUR THÉRAPEUTIQUE / JUSTESSE DU PRIX ET RAPPORT ENTRE LE COÛT ET L EFFICACITÉ La valeur thérapeutique du clomifène a été reconnue pour l induction de l ovulation en vue d une procréation par les voies naturelles ou par insémination intra-utérine. Le clomifène n est pas utilisé à des fins de préservation de la fertilité féminine. Ainsi, à la lumière des plus récentes orientations ministérielles transmises, Serophene MC devrait demeurer inscrit aux listes des médicaments. Du point de vue pharmacoéconomique, le maintien de l inscription de Serophene MC aux listes des médicaments n entraîne pas de modification aux conclusions de l analyse appréciée antérieurement. CONSÉQUENCES SUR LA SANTÉ DE LA POPULATION ET SUR LES AUTRES COMPOSANTES DU SYSTÈME DE SANTÉ ET DE SERVICES SOCIAUX ET CONSIDÉRATIONS PARTICULIÈRES (ÉCONOMIE DE LA SANTÉ, OBJET DU RÉGIME GÉNÉRAL, CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES) En ce qui concerne l impact budgétaire, il est estimé que le maintien de l inscription de Serophene MC aux listes des médicaments n aura pas d effet sur le budget de la RAMQ. CONCLUSION SUR L ENSEMBLE DES CRITÈRES PRÉVUS À LA LOI À la suite des travaux de réévaluation des médicaments utilisés pour la procréation assistée, réalisés à la demande du ministre, les membres du Comité scientifique de l évaluation des médicaments aux fins d inscription recommandent de maintenir l inscription de Serophene MC aux listes des médicaments. Ils ont considéré les éléments suivants pour formuler leur recommandation : La valeur thérapeutique du clomifène a été reconnue pour l induction de l ovulation en vue d une procréation par les voies naturelles ou par insémination intra-utérine. Le maintien de l inscription de ce produit aux listes des médicaments n entraîne pas de modification aux conclusions de l analyse pharmacoéconomique appréciée antérieurement et s associe à un impact nul sur le budget de la RAMQ. 21

La recommandation des membres figure au début de cet avis et elle constitue la position de l INESSS. PRINCIPALE RÉFÉRENCE UTILISÉE - Assemblée nationale du Québec. Loi édictant la Loi favorisant l accès aux services de médecine de famille et de médecine spécialisée et modifiant diverses dispositions législatives en matière de procréation assistée. Sanction, 10 novembre 2015 [En ligne. Page consultée le 29 mars 2016] : http://www.assnat.qc.ca/fr/travaux-parlementaires/projets-loi/projet-loi-20-41-1.html Note : D autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées. 22

1.6 PROGESTATIF CRINONE MC ET ENDOMETRIN MC Procréation assistée JUIN 2016 Marque de commerce : Crinone Dénomination commune : Progestérone Fabricant : Serono Forme : Gel vaginal (applicateur) Teneur : 8 % Marque de commerce : Endometrin Dénomination commune : Progestérone Fabricant : Ferring Forme : Comprimé vaginal effervescent Teneur : 100 mg Avis de modification d une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d exception RECOMMANDATION En tenant compte de l ensemble des critères prévus à la loi, l Institut national d excellence en santé et en services sociaux (INESSS) recommande au ministre de modifier l indication reconnue de Crinone MC et d Endometrin MC aux listes des médicaments. Indication reconnue pour le paiement L indication reconnue de Crinone MC et d Endometrin MC deviendrait la suivante : chez la femme qui a commencé à recevoir des services de fécondation in vitro avant le 11 novembre 2015, et ce, jusqu à la fin du cycle ovarien au cours duquel des services de fécondation in vitro ont lieu ou jusqu à ce qu il y ait grossesse, selon la première éventualité. La personne assurée est considérée comme ayant commencé à recevoir des services de fécondation in vitro si elle se trouve dans l une des situations suivantes : la personne a elle-même reçu des services requis à des fins de prélèvement d ovules ou de tissus ovariens; la personne qui participe avec elle à la procréation assistée a reçu, selon le cas, des services requis à des fins de prélèvement de sperme au moyen d une intervention médicale ou des services requis à des fins de prélèvement d ovules ou de tissus ovariens. 23

Évaluation MISE EN CONTEXTE Des travaux de réévaluation des médicaments utilisés pour la procréation assistée et inscrits sur les listes des médicaments ont été déployés, à la demande du ministre de la Santé et des Services sociaux, dans le but d assurer une cohérence avec les modifications législatives découlant du projet de loi n o 20, Loi édictant la Loi favorisant l accès aux services de médecine de famille et de médecine spécialisée et modifiant diverses dispositions législatives en matière de procréation assistée (ci-après, Loi). Cette loi modifie la Loi sur l assurance maladie, notamment, afin d exclure de la couverture du régime public d assurance maladie les services de procréation assistée, en maintenant toutefois la couverture des services d insémination artificielle, y compris les services de stimulation ovarienne hors fécondation in vitro, qui sont rendus par un médecin. De plus, s ajoute à cette couverture les services requis à des fins de préservation de la fertilité, déterminés par règlement et rendus par un médecin, y compris les services de stimulation ovarienne ou d induction de l ovulation. En ce qui concerne les médicaments, à la lumière des plus récentes orientations ministérielles transmises au regard de leur couverture par le Régime général d assurance médicaments et afin d assurer à l ensemble des citoyens un accès équitable et raisonnable aux soins de santé, ceux liés à l induction ou la stimulation ovarienne ainsi qu à l induction d une spermatogénèse demeurent couverts. Dans les présents travaux, des experts en endocrinologie et en obstétrique-gynécologie impliqués dans le traitement de l infertilité ont été consultés. La stimulation ovarienne hors fécondation in vitro est une terminologie médicale qui peut englober plusieurs situations dont l induction de l ovulation, la surovulation, la stimulation ovarienne ou le déclenchement de l ovulation. Elle implique l administration d une médication orale ou injectable qui stimule la production d un ou de plusieurs follicules dans le but d augmenter les chances de conception, que ce soit par les voies naturelles ou par une technique de procréation médicalement assistée. Par ailleurs, la préservation de la fertilité vise notamment la congélation d ovules ou de spermatozoïdes, qui pourront être utilisés ultérieurement lorsque le désir de procréer sera envisagé. Chez la femme, des protocoles de stimulation ovarienne contrôlée sont couramment utilisés afin de permettre le prélèvement d ovules. Chez l homme, aucune médication n est requise en vue d une collecte de spermatozoïdes. DESCRIPTION DU MÉDICAMENT Crinone MC est un gel vaginal de progestérone, tandis qu Endometrin MC est un comprimé vaginal effervescent de progestérone. Ils sont indiqués pour le soutien de la phase lutéale chez les femmes qui se soumettent à une fécondation in vitro. Actuellement, Crinone MC et Endometrin MC sont inscrits à la section des médicaments d exception des listes. BREF HISTORIQUE Août 2010 Endometrin MC : Avis d inscription aux listes des médicaments Médicament d exception Crinone MC : Avis de refus d inscription aux listes des médicaments Février 2011 Endometrin MC : Avis de modification d une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d exception 24

Crinone MC : Avis d inscription aux listes des médicaments Médicament d exception; chez la femme dans le cadre d une activité de procréation assistée Octobre 2011 Endometrin MC : Avis de modification d une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d exception; chez la femme dans le cadre d une activité de procréation assistée VALEUR THÉRAPEUTIQUE / JUSTESSE DU PRIX ET RAPPORT ENTRE LE COÛT ET L EFFICACITÉ La valeur thérapeutique de Crinone MC et d Endometrin MC a été reconnue pour le soutien de la phase lutéale dans le contexte d une fécondation in vitro exclusivement. Ces produits sont administrés à la suite de l implantation d un embryon lors d une fécondation in vitro. Ils ne font donc pas partis des protocoles de stimulation ovarienne contrôlée qui précèdent la technique de procréation médicalement assistée. Cela s applique également à la préservation de la fertilité féminine considérant que des protocoles semblables sont utilisés. Par ailleurs, il est à noter que l usage de la progestérone pour le soutien de la phase lutéale dans le cadre d une insémination intra-utérine n est pas approuvé par Santé Canada. Ainsi, à la lumière des plus récentes orientations ministérielles transmises, Crinone MC et Endometrin MC devraient être retirés des listes des médicaments, car ils ne font plus l objet du régime général d assurance médicaments. Cependant, des dispositions transitoires sont prévues par la Loi, notamment pour les personnes assurées qui ont commencé à recevoir des services de fécondation in vitro avant le 11 novembre 2015. Plus précisément, selon la Loi et les informations disponibles sur le site Portail santé et mieux être du gouvernement du Québec (MSSS 2015), ces personnes pourront continuer à recevoir des services assurés dans les cas suivants : la personne a elle-même reçu des services requis à des fins de prélèvement d ovules ou de tissus ovariens; la personne participe avec une autre personne à la procréation assistée et a reçu, selon le cas : o des services requis à des fins de prélèvement de sperme au moyen d une intervention médicale; o des services requis à des fins de prélèvement d ovules ou de tissus ovariens. Les services demeureront assurés jusqu à la première de ces deux éventualités : la fin du cycle ovarien au cours duquel la personne a reçu les services de fécondation in vitro (jusqu à ce qu il ne reste plus d embryons issus de ce cycle de fécondation); une grossesse. Le cycle ovarien au cours duquel la personne a reçu les services de fécondation in vitro est toutefois considéré comme terminé dans les situations suivantes : à la suite de la stimulation ovarienne, aucun ovule n est ponctionné; les ovules mis en contact avec des spermatozoïdes n ont pas produit d embryons; les embryons ne se sont pas bien développés. Ainsi, puisque Crinone MC et Endometrin MC sont utilisés chez certaines femmes lors d une fécondation in vitro, ils doivent demeurer couverts par le régime général d assurance médicaments pour la personne assurée qui a commencé à recevoir des services de fécondation in vitro avant le 11 novembre 2015, et ce, jusqu à la fin du cycle ovarien au cours duquel des services de fécondation in vitro ont lieu ou jusqu à ce qu il y ait grossesse, selon la première 25

éventualité. Une indication reconnue pour le paiement permettra le remboursement de ces produits uniquement pour cette situation. Du point de vue pharmacoéconomique, les changements proposés à l indication reconnue de ces produits n entraînent pas de modification aux conclusions des analyses appréciées antérieurement. CONSÉQUENCES SUR LA SANTÉ DE LA POPULATION ET SUR LES AUTRES COMPOSANTES DU SYSTÈME DE SANTÉ ET DE SERVICES SOCIAUX ET CONSIDÉRATIONS PARTICULIÈRES (ÉCONOMIE DE LA SANTÉ, OBJET DU RÉGIME GÉNÉRAL, CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES) L impact anticipé sur le budget de la RAMQ en lien avec l application des modifications proposées à l indication reconnue de Crinone MC et d Endometrin MC est difficilement estimable. En effet, puisque les services rendus par un médecin en vue d une fécondation in vitro ne sont plus couverts par le régime public, le nombre de femmes qui auront recours à cette technique de procréation assistée pourrait être réduit. CONCLUSION SUR L ENSEMBLE DES CRITÈRES PRÉVUS À LA LOI À la suite des travaux de réévaluation des médicaments utilisés pour la procréation assistée, réalisés à la demande du ministre, les membres du Comité scientifique de l évaluation des médicaments aux fins d inscription recommandent de modifier l indication reconnue de Crinone MC et d Endometrin MC aux listes des médicaments. Ils ont considéré les éléments suivants pour formuler leur recommandation : La valeur thérapeutique de Crinone MC et d Endometrin MC a été reconnue pour le soutien de la phase lutéale dans le contexte d une fécondation in vitro exclusivement. Ces produits ne font pas partis des protocoles de stimulation ovarienne contrôlée qui précèdent la technique de procréation médicalement assistée. Ces médicaments doivent demeurer inscrits sur les listes pour permettre l application des dispositions transitoires prévues à la Loi liées à la fécondation in vitro. Les changements proposés à l indication reconnue de ces produits n entraînent pas de modification aux conclusions des analyses pharmacoéconomiques appréciées antérieurement. L impact anticipé sur le budget de la RAMQ en lien avec l application des modifications proposées à l indication reconnue de Crinone MC et d Endometrin MC est difficilement estimable. La recommandation des membres figure au début de cet avis et elle constitue la position de l INESSS. PRINCIPALES RÉFÉRENCES UTILISÉES - Assemblée nationale du Québec. Loi édictant la Loi favorisant l accès aux services de médecine de famille et de médecine spécialisée et modifiant diverses dispositions législatives en matière de procréation assistée. Sanction, 10 novembre 2015 [En ligne. Page consultée le 29 mars 2016] : http://www.assnat.qc.ca/fr/travaux-parlementaires/projets-loi/projet-loi-20-41-1.html - Ministère de la santé et des services sociaux. Portail santé mieux être du gouvernement du Québec. Services de procréation assistée [En ligne. Page consultée le 29 mars 2016] : http://sante.gouv.qc.ca/programmes-et-mesures-daide/services-de-procreation-assistee/ Note : D autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées. 26

Mise à jour des listes de médicaments de juin 2016 Annexe I Fabricant Marque de commerce Dénomination commune Forme Teneur Recommandation FERRING Bravelle urofollitropine Pd. Inj. 75 UI Avis de modification d'une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d'exception FERRING Endometrin progestérone Co. Vag. (eff.) 100 mg Avis de modification d'une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d'exception FERRING Lutrepulse gonadoréline Pd. Inj. 0,8 mg Avis de modification d'une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d'exception FERRING Menopur gonadotrophines Pd. Inj. 75 UI Avis de modification d'une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d'exception FERRING Repronex gonadotrophines Pd. Inj. 75 UI Avis de modification d'une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d'exception FERRING Système Lutrepulse gonadoréline Trousse 3,2 mg 3,2 mg 3,2 mg Avis de modification d'une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d'exception FRESENIUS Gonadotrophine Chorionique gonadotrophine chorionique Pd. Inj. 10 000 U Avis de modification d'une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d'exception MERCK Orgalutran ganirelix Sol. Inj. S.C (ser) 250 mcg/0,5 ml Avis de modification d'une indication reconnue aux listes de médicaments Médicament d'exception MERCK Pregnyl gonadotrophine chorionique Pd. Inj. 10 000 U Avis de modification d'une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d'exception MERCK Puregon follitropine bêta Cartouche 300 UI Avis de modification d'une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d'exception MERCK Puregon follitropine bêta Cartouche 600 UI Avis de modification d'une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d'exception MERCK Puregon follitropine bêta Cartouche 900 UI Avis de modification d'une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d'exception MERCK Puregon follitropine bêta Sol. Inj. 100 UI/0,5 ml Avis de modification d'une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d'exception MERCK Puregon follitropine bêta Sol. Inj. 50 UI/0,5 ml Avis de modification d'une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d'exception SERONO Cetrotide cétrorélix Pd. Inj. S.C. 0,25 mg Avis de modification d'une indication reconnue aux listes de médicaments Médicament d'exception SERONO Cetrotide cétrorélix Pd. Inj. S.C. 3 mg Avis de modification d'une indication reconnue aux listes de médicaments Médicament d'exception SERONO Crinone progestérone Gel vag. (App.) 8 % Avis de modification d'une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d'exception SERONO Gonal f follitropine alpha Pd. Inj. 1050 UI Avis de modification d'une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d'exception SERONO Gonal f follitropine alpha Pd. Inj. 450 UI Avis de modification d'une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d'exception SERONO Gonal f follitropine alpha Pd. Inj. 75 UI Avis de modification d'une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d'exception SERONO Gonal f follitropine alpha Sty 300 UI Avis de modification d'une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d'exception SERONO Gonal f follitropine alpha Sty 450 UI Avis de modification d'une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d'exception SERONO Gonal f follitropine alpha Sty 900 UI Avis de modification d'une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d'exception SERONO Ovidrel choriogonadotropine alpha Sol. Inj. S.C. (ser) 250 mcg Avis de modification d'une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d'exception SERONO Ovidrel choriogonadotropine alpha Sty 250 mcg/0,5 ml Avis de modification d'une indication reconnue aux listes des médicaments Médicament d'exception SERONO Serophene clomifène Co. 50 mg Avis de maintien d'inscription aux listes des médicaments Page 1 de 1