Revue critique de l'actualité scientifique internationale sur le VIH et les virus des hépatites n 44 - avril 96 PARTUM Estimation du moment de la transmission du VIH de la mère à l'enfant Laurent Mandelbrot Service de Gynécologie-Obstrétrique Port Royal (Paris) Estimated timing of mother-to-child human immunodeficiency virus type 1 transmission by use of a Markov model Rouzioux C., Costagliola D., Burgard M., Blanche S., Mayaux M.J., Griscelli C., Valleron A.J., and the HIV Infection in Newborns French Collaborative Study Group American Journal of Epidemiology, 1995, 142, 1330-1337 L'étude de Christine Rouzioux et coll. suggère qu'environ les deux tiers des cas de transmission mère-enfant du VIH ont lieu le jour de l'accouchement et l'autre tiers en fin de grossesse. La http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/44_330.htm (1 sur 6) [09/07/2003 11:27:41]
transmission mère-enfant du VIH peut avoir lieu pendant la grossesse, le travail, l'accouchement et l'allaitement. La part respective de ces différents moments est importante pour cibler des moyens de prévention. Dans les pays riches, où l'allaitement artificiel est la règle pour les femmes séropositives, il reste à analyser les parts respectives de la transmission in utero et intrapartum. La transmission précoce in utero est possible, mais exceptionnelle, comme en témoigne l'étude de fœtus du deuxième trimestre obtenus après des interruptions de grossesse. Dans la plus grande étude de ce type, seuls deux cas d'infection ont été mis en évidence par PCR sur les thymus fœtaux, parmi 100 fœtus de mères séropositives pour le VIH (1). D'autre part, l'absence d'embryopathie va à l'encontre d'une transmission au premier trimestre. Il est plus difficile de distinguer la transmission in utero au troisième trimestre et celle qui a lieu autour de l'accouchement. La plupart des données disponibles ne donnent que des arguments indirects. Alors que certains enfants sont fortement virémiques dès la naissance, le virus est indétectable pendant plusieurs jours chez la majorité des enfants infectés (2). Comment expliquer que la charge virale soit indétectable à la naissance chez des enfants infectés? La première hypothèse est que la réplication virale peut être faible avant la naissance, n'augmentant que lors des stimulations antigéniques rencontrées dans la période postnatale. La deuxième hypothèse est que ces enfants sont infectés, non pas in utero, mais au moment de la naissance. C'est l'explication la plus communément admise, à tel point qu'une définition commode distingue les «contaminations in utero», où la première PCR ou charge virale est positive, et les «contaminations intrapartum», où la recherche virale ne se positive qu'au-delà de la première semaine (3). L'étude porte sur 95 enfants nés de mères séropositives pour le VIH et infectés selon les critères classiques, avec une sérologie positive au-delà de 18 mois. La démarche de Christine Rouzioux et coll. a consisté à étudier non seulement l'apparition des cultures ou PCR positives, mais aussi la cinétique de l'antigénémie p24 ainsi que les profils de http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/44_330.htm (2 sur 6) [09/07/2003 11:27:41]
Western Blot. Des prélèvements pour une PCR ou une culture virale à la naissance étaient disponibles pour 85 enfants infectés; 29 étaient positifs. Sur les 91 testés à la naissance, seuls huit enfants avaient une antigénémie p24 positive. Les âges auxquels les PCR ou cultures et les antigénémies se sont positivées ont été analysés dans un modèle mathématique de Markov. L'étude des profils de Western Blot est un aspect original. En raison du transfert passif d'igg maternelles à travers le placenta, la sérologie chez le nouveau-né n'est pas utilisable pour le diagnostic de l'infection. Toutefois, 57 mères avaient des profils incomplets en Western Blot, ce qui a permis d'observer de véritables séroconversions (apparition de bandes absentes chez les mères) chez 21 enfants. De fait, l'ensemble des éléments vont dans le sens d'un profil de séroconversion, positivation de la culture ou de la PCR, puis de l'antigénémie, puis apparition de bandes au Western Blot. L'intérêt du modèle mathématique de Markov est d'utiliser des données obtenues à des moments variables dans le temps. Il permet ainsi d'estimer le moment de la contamination à partir des moments d'apparition des différents marqueurs positifs. Les auteurs ont pu vérifier leurs hypothèses en calculant d'après le modèle la fréquence attendue de marqueurs viraux positifs à J7. Le résultat observé concordait avec le résultat attendu. D'après le modèle, la proportion d'enfants infectés le jour même de l'accouchement est de 65 % (intervalle de confiance à 95 %: 22-92). Parmi les enfants considérés comme infectés in utero, la date de contamination médiane était de 14 jours (intervalle de confiance: 5-75). L'étude de Christine Rouzioux et coll. apporte des arguments importants en faveur d'une transmission tardive, en fin de grossesse et le jour de l'accouchement, même si persistent quelques réserves sur la précision au jour près du modèle mathématique. La proportion d'infections datant de plus de 2 mois avant la naissance est estimée à moins de 2 %, ce qui concorde avec l'étude des fœtus du deuxième trimestre. La principale limite du travail est due au calendrier de prélèvement des enfants, pour lesquels on dispose de peu d'échantillons le premier jour. http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/44_330.htm (3 sur 6) [09/07/2003 11:27:41]
Quelles en sont les implications? La première est l'impossibilité de proposer un diagnostic prénatal au deuxième trimestre, sur le modèle d'autres infections comme la toxoplasmose ou la rubéole. La deuxième implication concerne les traitements antirétroviraux. L'essai ACTG 076 / ANRS 024 (4) a montré l'efficacité de l'azt pour diminuer le taux de transmission mère-enfant. Le traitement peut être débuté à partir de 14 semaines d'aménorrhée, et avant 34 semaines. La transmission étant tardive, il est logique de débuter l'azt au troisième trimestre. Cela permet d'exposer le fœtus peu de temps et à un stade de développement avancé. D'ailleurs, l'essai n'a pas montré de différence selon que le début du traitement ait eu lieu avant ou après 26 semaines. Des associations d'antirétroviraux -notamment AZT + 3TCsont envisagées pour tenter de réduire davantage la proportion d'enfants infectés. La transmission étant tardive, on pourrait proposer un schéma de prescription où le 3TC est débuté au troisième trimestre. L'efficacité maximum sur la charge virale ne durant que quelques semaines, la prescription ne doit pas débuter trop loin du terme prévu. A l'inverse, la même équipe a précédemment montré que le risque de transmission in utero augmente lorsque la mère a un déficit immunitaire plus avancé (5). Pour cette raison, la diminution de la charge virale se doit d'être effective dès le début du 8e mois. L'intérêt d'un traitement débuté en fin de grossesse est également une perspective intéressante pour les pays en développement, les plus fortement touchés par l'épidémie. En effet, dans beaucoup de régions, seul un traitement de courte durée avant l'accouchement est envisageable, pour des raisons matérielles et logistiques. Il doit faire l'objet d'une évaluation, ce d'autant que l'allaitement maternel est une source potentielle d'échec de cette stratégie. Si la transmission est tardive, on peut s'attendre à ce que la prise en charge obstétricale joue un rôle important. La première mesure qui vient à l'esprit est la césarienne. En fait, les données des cohortes d'observation sont contradictoires. L'Etude collaborative européenne (6) a montré une différence significative en fonction de la voie d'accouchement, 12 % en http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/44_330.htm (4 sur 6) [09/07/2003 11:27:41]
cas de césarienne contre 18 % en cas d'accouchement par voie vaginale. A l'inverse, l'enquête pédiatrique française (7) a observé un taux de transmission identique, quel que soit le mode d'accouchement. Fait surprenant, aucune cohorte n'a montré que la taux de transmission est plus bas suivant une césarienne programmée qu'après une césarienne en cours de travail, à membranes rompues. Les différences pourraient s'expliquer par des différences d'indications de césarienne selon les centres, et par des différences entre les caractéristique des femmes ayant été césarisées par rapport aux autres. Pour ces raisons, un essai multicentrique international (ANRS 050) est en cours pour évaluer l'efficacité de la césarienne programmée à la 39e semaine pour diminuer la transmission mère-enfant. D'autres événements de fin de grossesse et pendant l'accouchement pourraient faire l'objet de mesures particulières. Le déclenchement prématuré du travail vient à l'esprit, mais pose de nombreux problèmes. Le moment de l'accouchement est imprévisible. Déclencher trop tôt expose à un échec de déclenchement, voire à une prématurité. Or, la prématurité est un facteur de risque de transmission mèreenfant dans les études d'observation, sans que l'on sache s'il s'agit d'une conséquence ou d'une cause de transmission. La rupture prématurée de la poche des eaux, les infections bactériennes -voire la chorioamniotite- sont associés à une transmission accrue. Cela justifie un dépistage et un traitement des infections cervicovaginales associées. En revanche, ni la durée du travail, ni les conditions de l'accouchement (forceps, épisiotomie), ne paraissent liées au risque de transmission. Si on connait mieux les moments de transmission, les mécanismes de cette transmission sont difficiles à étudier. Cette transmission peut avoir lieu par voie transplacentaire, par voie ascendante, ou par contact direct. Ces mécanismes sont susceptibles d'être favorisés en fin de grossesse -aussi bien la perméabilité du placenta que la colonisation du liquide amniotique par voie ascendante. L'efficacité de diverses mesures dépend en grande partie du mécanisme. Par exemple, l'utilisation d'antiseptiques locaux, tels que le chlorure de benzalkonium, vise à réduire l'exposition par voie ascendante ou lors du passage du fœtus dans la filière génitale maternelle. http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/44_330.htm (5 sur 6) [09/07/2003 11:27:41]
L'étude de Christine Rouzioux et coll. apporte des éléments importants pour valider la distinction entre transmission in utero et intrapartum. On ne peut affirmer la transmission in utero que si la PCR ou la culture sont positives le jour de la naissance. Il faut être d'autant plus prudent dans l'interprétation du premier examen qu'il est fait plusieurs jours après la naissance; un examen positif à J2 pourrait correspondre à une transmission intrapartum une fois sur quatre. Cette définition est utile pour étudier l'impact de différents facteurs maternels, médicaux et obstétricaux, selon qu'ils jouent sur l'un ou l'autre des moments de transmission. Il est clairement important de cibler la prévention sur la fin de grossesse et l'accouchement. - Laurent Mandelbrot 1 - Brossard Y, Aubin JT, Mandelbrot L et al. «Frequency of early in utero HIV-1 infection: a blind DNA polymerase chain reaction study on 100 fetal thymuses» AIDS, 1995, 9, 359-366 2 - Krivine A, Firtion G, Cao L, Francoual C et al. «HIV replication during the first weeks of life» Lancet, 1992, 339, 1187-1189 3 - Dunn D, Brandt C, Krivine A et al. «The sensitivity of HIV-1 DNA polymerase chain reaction in the neonatal period and the relative contributions of intra-uterine and intrapartum transmission» AIDS, 1995, 9, F7-F11 4 - Connor EM, Sperling RS, Gelber et al. «Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment N Eng J Med 1994;331:1173-80 5 - Rouzioux C, Costagliola D, Burgard M et al. «Timing of mother-to-child HIV-1 transmission depends on maternal status» AIDS, 1993, 7 (suppl 2), S49-S52 6 - European Collaborative Study «Caesarean section and risk of vertical transmission of HIV-1 infection» Lancet, 1994, 343, 1464-67 7 - Mayaux MJ, Blanche S, Rouzioux C et al. «Maternal factors associated with perinatal HIV-1 transmission: The French cohort study: 7 years of follow-up observation» J of AIDS, 1995, 8, 188-194 http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/44_330.htm (6 sur 6) [09/07/2003 11:27:41]