RECOMMANDATIONS DE PRESCRIPTION DES ANTI-INFECTIEUX ALBERT CHENEVIER - HENRI MONDOR

RECOMMANDATIONS DE PRESCRIPTION DES ANTI-INFECTIEUX C.H.U. ALBERT CHENEVIER - HENRI MONDOR Commission des Anti-Infectieux Septembre 2006 1

PREAMBULE L objet de ce livret est de donner les informations essentielles sur les règles de prescription et d utilisation des anti-infectieux préconisées dans le groupe hospitalier Albert Chenevier-Henri Mondor. Le bon usage des anti-infectieux infectieux est un élément essentiel d une politique de bon usage du médicament à l hôpital. Trois raisons principales justifient l élaboration d une politique spécifique d utilisation des anti-infectieux : Les anti-infectieux sont parmi les médicaments les plus prescrits : 30% à 50% des malades hospitalisés reçoit des antibiotiques pendant leur séjour à l'hôpital; Les antibiotiques sont fréquemment prescrits de façon inappropriée : les audits de prescription indiquent qu environ 50% des prescriptions pourraient être améliorées pour être en adéquation aux bonnes pratiques de prescription et aux recommandations; La maîtrise de la prescription des anti-infectieux est un volet essentiel du programme de lutte contre les infections, en particulier de la maîtrise de la résistance aux antibiotiques, à coté des mesures d'isolement et de lutte contre la transmission croisée de ces microorganismes recommandées par le CLIN. Dans notre hôpital, ont été mis en place depuis plusieurs années les éléments d'une politique de bon usage des anti-infectieux, qui comprennent : 1. Une liste ("formulaire") des anti-infectieux disponible, périodiquement actualisée, avec un classement des produits en 3 groupes selon leur activité et leurs indications, allant de pair avec un mode de dispensation différent ; 2. Une dispensation adaptée, avec pour les produits "de réserve", une dispensation contrôlée sur prescription nominative, de durée limitée et soumise à validation par les pharmaciens ; 3. Des recommandations générales de prescription selon le groupe de produits considéré ; 4. Des recommandations spécifiques à certains antibiotiques ou classes thérapeutiques, en particulier pour les produits "de réserve" (groupes 2 et 3) ; 5. Des recommandations pratiques de traitement, adaptées aux situations cliniques les plus courantes ; 6. Des audits ciblés de prescription d anti-infectieux. Cette démarche s inscrit dans la campagne initiée au plan national pour le bon usage des antibiotiques, et reprise à l AP-HP depuis 2005 dans un plan de formation pour «préserver l efficacité des antibiotiques à l hôpital», et qui s étale sur 3 années. Ce plan comporte 3 groupes de recommandations et reprend les 10 messages essentiels utiles au bon usage des antibiotiques à l hôpital, selon le schéma ci-après. Ces messages sont régulièrement délivrés dans les services, adaptés à la typologie et l activité de ceux-ci, notamment aux plus jeunes prescripteurs, au cours de réunions organisées avec les «référents antibiotiques», membres de la commission. Vous trouverez dans ce livret tous les éléments de la classification utilisée dans l hôpital et les recommandations correspondantes ; celles-ci sont périodiquement actualisées. Vos remarques et suggestions seront toujours les bienvenues. Des précisions et conseils de prescriptions sont bien entendu disponibles auprès de la pharmacie, du service de microbiologie, et des spécialistes en pathologie infectieuse (les «référents antibiotiques»). Un "staff" de pathologie infectieuse avec discussion de dossiers a également lieu tous les mercredi après-midi à 14h30, où vous retrouverez de nombreux membres de la commission pour discuter des cas difficiles ou exemplaires. 2

Un dernier rappel: n'oubliez pas que la réévaluation du traitement 48-72h après son initiation est un élément fondamental du bon usage des anti-infectieux. C'est là que les ajustements souvent nécessaires peuvent être faits, tenant compte des résultats des prélèvements microbiologiques initialement effectués. Pr. C. Brun-Buisson Pdt Commission des Anti-Infectieux Hôpital Henri Mondor COMAI CLIN : CAMPAGNE ANTIBIOTIQUES Préserver l efficacité des antibiotiques à l hôpital Diminuer la pression de sélection : les 3 clés 3 - Prévenir les infections 1 - Savoir dire non aux antibiotiques 2 - Mieux utiliser les antibiotiques 3 volets en 3 ans, 10 messages clés 1 6 7 9 10 Vacciner Prévenir la transmission croisée 8 Limiter les dispositifs invasifs Modalités d administration appropriées Savoir dire non aux associations 5 Bien choisir le traitement initial 4 Savoir arrêter un traitement 3 Ré-évaluer la prescription à 48 heures 2 Traiter l infection, pas la colonisation Traiter les seules infections bactériennes Prévenir les infections Mieux utiliser les antibiotiques Savoir dire non aux antibiotiques 3

Membres de la Commission des Anti-infectieux et personnes ayant participé à la rédaction de ce livret : Dr. J. ALLAIN (Orthopédie, HM) Pr. A. ASTIER (Pharmacie, HM)) Dr. N. BEFHOROUZ (SAR, HM) Pr. S. BRETAGNE (Mycologie, HM) Pr. C. BRUN-BUISSON (Réanimation médicale, HM) Dr P. CAILLET (Médecine Interne- Gérontologie, ACH) Dr. S. CHEVALIEZ (Virologie, HM) Pr. C. CORDONNIER (Hématologie, HM) Dr C. CRACCO (Pneumologie, HM) Dr M. DALLE-PECALE (Pharmacie, ACH) Dr C. DELBADO (Oncologie, HM) Dr. C. DIVINE (Pharmacie, ACH) Dr. J. GRENIER (Oncologie, HM) Dr. A. HABIBI (Drépanocytose, HM) Dr. C. HEZODE (Hépatologie, HM) Dr. A. HOZNEK (Urologie, HM) Dr. A. HULIN (Pharmacie, HM) Dr. F. KERGROHEN (SAR, HM) Dr. M. KHELLAF (Médecine Interne, HM) Dr. F. LABAT (SAR, HM) Dr. P. LEGRAND (Bactériologie, HM) Dr. P. LESPRIT (CEPI) Dr N. LIMAN (Neurologie, ACH) Dr. C.M. LOCHE (Médecine physique, ACH) Mr. B. LUCET (Département OQGR) Dr. B. MOUCHET (Endocrinologie, HM) Dr. J.F. PAPON (ORL, HM) Dr. M. PAUL (Pharmacie, HM) Pr. J.M. PAWLOTSKY (Virologie, HM) Dr. J. PERENNEC (Réadaptation cardiaque, ACH) Dr. B. RENAUD (Urgences, HM) Dr. JP. RICHARDET (Rééducation digestive, ACH) Dr. C. RIOUX (CEPI) Dr. Z. SELLAM (Oncologie, HM) Pr. C.J. SOUSSY (Bactériologie, HM) Dr. P. TAN SEAN (Pharmacie, ACH) Dr. P. WOLKENSTEIN (Dermatologie, HM) Coordonnées des correspondants habituels Bactériologie : Dr P. Legrand, poste 12836 patrick.legrand@hmn.aphp.fr Infectiologie : Dr P. Lesprit, poste 36068 philippe.lesprit@hmn.aphp.fr Dr C. Rioux, poste 36069 christophe.rioux@hmn.aphp.fr Parasitologie - Mycologie : Pr S. Bretagne, poste 13461 stephane.bretagne@hmn.aphp.fr Pharmacie - Dosages des antibiotiques : Dr A. Hulin, poste 12763/12756/12751 anne.hulin@hmn.aphp.fr Pharmacie - Dispensation des anti-infectieux, Henri Mondor : Dr J. Pouzalet, poste 12753/12754 julie.pouzalet@hmn.aphp.fr Pharmacie, Dispensation des anti-infectieux, Albert Chenevier : Dr C. Divine, poste 13240 catherine.divine@ach.aphp.fr 4

Table des matières Classification des antibiotiques utilisés à l hôpital Henri Mondor et règles r générales de prescription. p. 7 Résistance aux antibiotiques (2003) ) des principaux pathogènes. p. 10 Liste des antibiotiques disponibles au CHU A. Chenevier- H. Mondor.. p. 12 Modalités de prescription et dispensation des antibiotiques à Henri Mondor. p. 19 Modalités de prescription et dispensation des antibiotiques à Albert Chenevier.. p. 23 Recommandations spécifiques de prescription des antibiotiques p. 26 Aminoside p. 27 Glycopeptides p. 30 Fluoroquinolones (Ciprofloxacine, Ofloxacine et Péfloxacine) p. 32 Lévofloxacine (Tavanic ) p. 34 Moxifloxacine (Isilox ) p. 35 Pipéracilline-tazobactam (Tazocilline ) p. 37 Imipénème-cilastatine (Tiénam ) p. 39 Ceftazidime (Fortum ) p. 40 Céfépime (Axepim ) p. 42 Céfixime (Oroken )... p. 43 Azithromycine (Zithromax )... p. 44 Télithromycine (Ketek )... p. 45 Quinupristine-dalfopristine (Synercid ) p. 46 Linézolide (Zyvoxid ) p. 48 Mupirocine (Bactroban ) p. 49 Colistine (Colimycine ) p. 49 5

Recommandations de traitement des situations cliniques p. 52 Antibiothérapie probabiliste aux urgences en ambulatoire p. 53 Antibiothérapie probabiliste des infections communautaires de gravité modérée en médecine. p. 54 Traitement des méningites communautaires p. 55 Prise en charge de l érysipèle p. 56 Antibiothérapie et antibioprophylaxie des infections ORL p. 58 Traitement des infections du pied diabétique p. 63 Infections urinaires p. 69 Infections urinaires à Entérobactéries productrices de Bétalactamases à spectre étendu p. 71 Péritonites p. 73 Pneumonies communautaires p.74 Pneumonies nosocomiales p. 79 Infections sur chambres veineuses implantées p. 85 Neutropénie fébrile en cancérologie p. 90 Infections fongiques p. 92 Fièvre chez le drépanocytaire adulte p. 97 Adaptations de posologies des antibiotiques dans l insuffisance rénale p. 100 Protocoles d'antibioprophylaxie p. 101 Chirurgie digestive p. 103 Chirurgie orthopédique p. 105 Chirurgie urologique p. 107 Neurochirurgie p. 108 Chirurgie cardiaque et vasculaire p. 109 Chirurgie plastique p. 111 Prophylaxie de l'endocardite bactérienne p. 112 6

CLASSIFICATION PRATIQUE DES ANTIBIOTIQUES UTILISES À L'HÔPITAL HENRI MONDOR Les antibiotiques des infections non tuberculeuses peuvent être classés en trois groupes d'indications de plus en plus ciblées. Dans le choix d'un antibiotique parmi l un d eux, cet ordre suppose d'avoir éliminé la possibilité d'un traitement par un antibiotique du groupe précédent. Cette classification indique, dans chaque cas, le choix préférentiel pour le traitement des infections rencontrées en pratique courante. Il ne prétend pas couvrir l'ensemble des situations possibles. I - PREMIER GROUPE Ce sont ceux auxquels on doit penser d'abord, car ils permettent de traiter la majorité des infections courantes avec le moins de risques et au coût le plus modique (cf. recommandations pour le traitement des infections communautaires). Ils sont en distribution libre, sur liste simple. Ce sont les produits suivants : 1 - Pénicillines naturelles G (1a) et V (1b), 2 - Pénicillines M : oxacilline, cloxacilline, 3 - Aminopénicillines et association avec inhibiteur de β-lactamase : amoxicilline (3a), amoxicilline + acide clavulanique (3b), 4 - Macrolides : érythromycine, josamycine, spiramycine, roxithromycine, clarithromycine, azithromycine, 5 - Synergistines : pristinamycine, 6 - Kétolide : télithromycine (cf. recommandations), 7 - Nitro-imidazolés : métronidazole, ornidazole, 8 - Quinolones urinaires : acide nalidixique, norfloxacine, 9 - Nitrofuranes, nitroxoline, 10 - Association sulfamide-triméthoprime : cotrimoxazole, 11 - Polymyxines orales, 12 - Céfotaxime et ceftriaxone, 13 - Pipéracilline, 14 - Gentamicine, tobramycine (cf. recommandations sur les aminosides), 15 - Céphalosporines de 1 ère et 2 ème génération (céfazoline, céfuroxime), réservées aux protocoles d antibioprophylaxie (cf. recommandations d'antibioprophylaxie). Ce sont les produits de premier choix dans les infections acquises en dehors d un milieu de soins, pouvant être traitées par une monothérapie, et présumées ou reconnues à : (le nombre entre parenthèse renvoie à la liste précédente) - Staphylocoques sensibles à la méticilline : 2, (3b), 5, - Streptocoques ou pneumocoques : 1a, 3a (5 ou 6 en cas d allergie aux pénicillines), - Méningocoques : 1a, 3a, - Bactéries anaérobies : Bacteroïdes : 7, (3b), Clostridium et autres anaérobies : 1, 3a, 3b, 7, - Entérobactéries (E. coli, P. mirabilis, Salmonella) :. infections du tractus intestinal (8),. infections urinaires non parenchymateuses (8, 9),. infections systémiques urinaires, digestives (3b, 12, 13, 14), 7

- Legionella : 4, 5, 6, - Chlamydia et mycoplasme : 4, 5, 6. Ils permettent de traiter la majorité des infections courantes : infections broncho-pulmonaires aiguës, angines, infections de la sphère ORL et stomatologiques, infections cutanées, infections du tube digestif, infections intra-abdominales communautaires (péritonites, cholécystites, angiocholites), infections urinaires, prévention de certaines surinfections post-opératoires et post-traumatiques (15). II - DEUXIEME GROUPE Ce groupe comprend des produits utilisés dans les infections graves et/ou à bactéries résistantes aux antibiotiques du premier groupe. Ils sont en dispensation nominative, et font l'objet de recommandations spécifiques dans ce livret. Le 2 groupe comprend (cf. recommandations) : 1 - Certaines céphalosporines injectables de 3 ème génération : 1a : ceftazidime, 1b : céfépime, 2 - Association pipéracilline + tazobactam, 3 - Imipénème, 4 - Certains aminosides : amikacine, 5 - Fluoroquinolones systémiques : 5a- ofloxacine, (et péfloxacine, réservée aux indications neuro-méningées), 5b- ciprofloxacine. Leur prescription doit être fondée sur l'une des quatre circonstances suivantes : - L'inefficacité des produits du premier groupe, attestée par l'antibiogramme, - La présence d'une infection à germes multiples, nécessitant une antibiothérapie à large spectre, - La gravité de l'infection, notamment :. sévérité de l'état infectieux menaçant le pronostic vital,. terrain immunodéprimé,. pneumopathies extensives hospitalières ou survenant chez un sujet débilité,. infections digestives après reprise opératoire, - Une localisation particulière (ex : infections urinaires parenchymateuses, osseuses pour les fluoroquinolones, notamment en relais oral prolongé, infections neuro-méningées). Ils permettent de traiter les infections suivantes : (les nombres entre parenthèse renvoient à la liste précédente) infections à bacille Gram négatif : - à l'exception de P. aeruginosa et Acinetobacter (5a), - y compris à P. aeruginosa et/ou Acinetobacter (1a, 1b, 2, 3, 4, 5b), infections polymicrobiennes ou à bacille Gram négatif multirésistant (1b, 2, 3, 4), certaines infections (ex : osseuses) à staphylocoque méticilline sensible (5a). NB: la péfloxacine est réservée au traitement des infections neuro-méningées à bacille Gram négatif et staphylocoque). 8

III - TROISIEME GROUPE Ce sont des antibiotiques d'indications particulières. Sont en dispensation contrôlée (cf. recommandations): 1 - Glycopeptides : vancomycine, teicoplanine, utilisés dans le traitement des infections à staphylocoque ou entérocoque résistants, notamment dans les septicémies ou les endocardites (vancomycine), 2 - Mupirocine (Bactroban ) : antistaphylococcique topique, 3 - Lévofloxacine (Tavanic ) : fluoroquinolone d indications particulières, 4 - Linézolide (Zyvoxid ) : réservé au traitement de certaines infections à staphylocoques et à entérocoques résistants aux autres molécules. Sont en distribution sur liste : 1- Tétracyclines (doxycycline) : brucellose, borréliose, infections à Chlamydia, mycoplasme, Pasteurella ou Yersinia, 2- Streptomycine : tuberculose, 3- Phénicolés (chloramphénicol, thiamphénicol) : certaines méningites bactériennes et abcès cérébraux, 4- Lincosamides (clindamycine) : toxoplasmose cérébrale, infections à anaérobie (en cas d'utilisation impossible de pénicillines ou de nitro-imidazolé), 5- Fosfomycine, acide fusidique (seule la forme orale est disponible à l'ap-hp) : infections à staphylocoque, en association, 6- Rifampicine : infections à staphylocoque (en association), prophylaxie de la méningite à méningocoque, 7- Céfixime, céphalosporine orale de 3 ème génération (cf. recommandations), 8- Ticarcilline : infections à P. aeruginosa ou à Acinetobacter sensibles, 9- Association ticarcilline-acide clavulanique : surtout pour les infections à Stenotrophomonas maltophilia et certaines infections à P. aeruginosa ou à Acinetobacter sensibles, 10- Aztréonam : infections à entérobactérie ou à P. aeruginosa sensible, en cas d allergie croisée aux pénicillines et céphalosporines. Remarques : - Les polymyxines injectables (colistine) n ont plus d indication en dehors des infections à P. aeruginosa ou Acinetobacter résistants aux autres classes d antibiotiques. - L'association quinupristine-dalfopristine (Synercid ), antibiotique de seconde intention, réservé au traitement de certaines infections à staphylocoque et à entérocoque résistant aux autres molécules, n'est disponible que sur demande spécifique (cf. recommandations). 9

TAUX de RÉSISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES des PRINCIPAUX PATHOGÈNES au C.H.U. HENRI MONDOR (2005) 10

Pneumocoque S. aureus Entérocoques Entérobactéries totales METI S METI R N = 176 891 343 (38,5%) Pénicilline G I 35,2 I + R 47,7 TOTAUX Colibacilles Entérobactéries Groupe II (C) Entérobactéries Groupe III (D) Pyocyaniques Acinetobacter baumannii 1234 876 4661 2577 784 918 989 85 56 83 100 87,3 / / / / / / / 100 Oxacilline / 0 100 27,6 / / / / / / / / Bactéroïdes Amoxicilline I I + R / / / 6,6 A 21 A 22,7 A 69,2 53,5 100 100 / 100 100 Augmentin / / / / / 42,3 32,9 25,2 95,4 / 100 10,7 Ticarcilline / / / / / 54,6 52,1 100 30,2 39 14,1 66 Tazocilline / / / / / 16,7 13,5 23,6 25,3 25 14,2 1,8 Céfotaxime I 11,9 I + R 12,5 / / / / 11,8 6,4 19,6 25,1 100 91,7 100 Ceftazidime / / / / / 11,7 7,4 19,1 24,9 20,6 91,7 / Imipénème / / / / / 0,2 0 0 1,8 15,4 3,5 1,7 Erythromycine 48,9 19,4 52,6 28,7 73,6 / / / / / / 89,2 Gentamicine 0 E 0,5 16,3 4,8 16,3 E 10,4 7,5 16,2 14,1 35 27 100 Amikacine / / / / / 5 2,2 14,6 6,1 16,7 15,2 / Ac. Nalidixique / / / / / 22,7 22,4 24,2 24,4 / 62,3 / Ofloxacine / 7,4 95 31,7 / 22,3 22,2 23,1 25,3 100 41,1 / Ciprofloxacine / / / / / 16,3 15,4 19,7 18,3 24 32,9 / Vancomycine 0 0 0 0 0,8 / / / / / / 100 Métronidazole / / / / / / / / / / / 0 Evolution par rapport à 2003 Baisse modérée Baisse importante Stable Augmentation modérée Augmentation importante (A) : Ampicilline testée ; (C) : Klebsielle-Citrobacter diversus ; (D) : Entérobactéries productrices de céphalosporinases (Enterobacter, Serratia ) ; (E) : Haut niveau de résistance 11

LISTE DES ANTIBIOTIQUES DISPONIBLES AU C.H.U. ALBERT CHENEVIER HENRI MONDOR 12

Spécialité (DCI) Forme Dosage Classe Groupe Dispensation H. Mondor Dispensation A. Chenevier Prix unitaire (euros) ADIAZINE cp 500 mg Sulfamides 1 liste non référencé 0,114 (sulfadiazine) AMIKLIN (amikacine) inj 250 mg 500 mg Aminosides 2 contrôlé contrôlé 0,970 1,205 ANSATIPINE cp 150 mg Divers liste non référencé 2,980 (rifabutine) AUGMENTIN (amoxicilline + acide clavulanique) sach cp inj inj inj 1 g 500 mg 500 mg 1 g 2 g Pénicillines A 1 liste liste 0,184 0,123 0,919 1,378 1,634 AXEPIM (cefepime) inj inj 1 g 2 g Céphalosporines IV 2 contrôlé contrôlé 10,618 18,378 AZACTAM inj 1 g Monobactams 3 liste non référencé 15,325 (Aztréonam) BACTRIM (cotrimoxazole = sulfaméthoxazol e + triméthoprime) sirop cp cp inj 200 mg/40 mg 400 mg/80 mg 800 mg/160 mg 400 mg/80 mg Sulfamides 1 liste contrôlé 0,840 0,044 0,078 0,257 BACTROBAN pom 2% 3 contrôlé contrôlé 12,452 (mupirocine) BENZYL- PENICILLINE inj inj 1 MU (Na) 5 MU (Na) Pénicillines G 1 liste liste 0,745 1,532 CEFAZOLINE inj 1 g Céphalosporines I 1 liste non référencé 0,541 CIFLOX (ciprofloxacine) CLAFORAN (céfotaxime) cp cp inj inj 500 mg 750 mg 200 mg 400 mg Quinolones 2 contrôlé contrôlé 0,490 0,664 11,670 19,920 inj 1 g Céphalosporines III 1 liste contrôlé 0,664 13

Spécialité (DCI) Forme Dosage Classe Groupe Dispensation H. Mondor CLAMOXYL (amoxicilline) CLAVENTIN (ticarcilline + acide clavulanique) COLIMYCINE (colistine) DALACINE (clindamycine) DOXYCYCLINE (vibramycine) ERYTHROCINE (érythromycine) EXTENCILLINE (benzathine pénicilline) FLAGYL (métronidazole) FORTUM (ceftazidime) FOSFOCINE (fosfomycine) FUCIDINE (acide fucidique) GENTALLINE (gentamicine) sach sach cp cp disp inj inj inj 125 mg 250 mg 500 mg 1 g 1 g 3 g 5 g Dispensation A. Chenevier Prix unitaire (euros) Pénicillines A 1 liste liste 0,056 0,075 0,049 0,102 0,563 Carboxypénicillines 3 liste contrôlé 6,739 8,985 inj 1 MU Polymyxines 1 liste liste 0,817 cp 150 mg Lincosamides 3 liste contrôlé 0,214 inj 600 mg 6,892 cp 100 mg Tétracyclines 3 liste liste 0,070 sach sach inj 500 mg 1 g 1 g Macrolides 1 liste liste 0,184 0,306 1,868 inj 2,4 MU Pénicillines G 1 liste non référencé 2,103 sirop ovule cp inj inj inj inj inj 4 % 500 mg 250 mg 500 mg 1 g 2 g 1 g 4 g Nitro-imidazolés 1 liste liste 3,129 0,204 0,087 0,357 Céphalosporines III 2 contrôlé contrôlé 12,252 24,504 3 liste contrôlé 5,105 13,273 cp 250 mg 3 liste contrôlé 0,667 inj inj inj 40 mg 80 mg 160 mg Aminosides 1 liste contrôlé 0,153 0,153 0,174 14

Spécialité (DCI) Forme Dosage Classe Groupe Dispensation H. Mondor Dispensation A. Chenevier Prix unitaire (euros) IZILOX cp 400 m Quinolones 2 contrôlé non référencé 2,757 (moxifloxacine) JOSACINE cp 500 mg Macrolides 1 liste liste 0,296 (josamycine) KEFANDOL inj 750 mg Céphalosporines II 1 liste non référencé 0,766 (cefamandole) KETEK cp 400 mg Kétolides 1 liste non référencé 1,736 (télithromycine) MALOCIDE cp 50 mg liste non référencé 0,276 (pyriméthamine) MEFOXIN (cefoxitine) inj inj 1 g 2 g Céphalosporines II 1 liste non référencé 2,348 4,390 MYAMBUTOL (ethambutol) cp inj 400 mg 1000 mg Antituberculeux liste liste 0,062 5,808 NEBCINE (tobramycine) inj inj 25 mg 75 mg Aminosides 1 liste non référencé 0,950 1,235 NIBIOL cp 100 mg 1 liste non référencé 0,025 (nitroxoline) NOROXINE cp 400 mg Quinolones 1 liste contrôlé 0,112 (norfloxacine) OFLOCET (ofloxacine) sol auric cp 1,5 mg 200 mg Quinolones 2 contrôlé contrôlé 0,225 0,766 ORACILLINE (phenoxymethyl pénicilline) ORBENINE (cloxacilline) OROKEN (cefixime) PEFLACINE (péfloxacine) inj sirop cp 200 mg 6 MU 1 MU 2,399 Pénicillines V 1 liste liste 2,103 0,112 cp 500 mg Pénicillines M 1 liste liste 0,044 inj 1 g 0,408 cp 200 mg Céphalosporines III 3 liste contrôle 0,955 cp inj 400 mg 400 mg Quinolones 2 liste contrôlé 1,327 10,618 15

Spécialité (DCI) Forme Dosage Classe Groupe Dispensation H. Mondor Dispensation A. Chenevier Prix unitaire (euros) PIPERILLINE (pipéracilline) inj inj 2 g 4 g Uréidopénicillines 1 liste liste 1,889 1,940 PIRILENE (pyrazinamide) cp 500 mg Antituberculeux liste liste 0,112 PYOSTACINE cp 500 mg Synergistines 1 liste liste 0,602 (pristinamycine) RIFADINE (rifampicine) susp buv cp 2% 300 mg 3 liste liste 4,880 0,225 RIMIFON (isoniazide) inj cp cp inj 600 mg 50 mg 150 mg 500 mg 3,492 Antituberculeux liste liste 0,156 0,366 5,771 ROCEPHINE (ceftriaxone) inj inj 1 g 2 g Céphalosporines III 1 liste contrôlé 0,756 1,532 ROVAMYCINE (spiramycine) cp cp inj 1,5 MU 3 MU 1,5 MU Macrolides 1 liste liste 0,223 0,342 2,501 RULID (roxithromycine) cp 150 mg Macrolides 1 liste liste 0,123 STREPTOMYCINE inj 1 g Aminosides 3 liste non référencé 0,766 TARGOCID (teicoplanine) inj inj 200 mg 400 mg Glycopeptides 3 contrôlé contrôlé 21,952 41,861 TAVANIC (Lévofloxacine) cp inj 500 mg 500 mg Quinolones 3 non référencé contrôle contrôlé contrôlé 2,148 20,234 TAZOCILLINE (pipéracilline + tazobactam) inj 4 g Uréidopénicillines 2 contrôlé contrôlé 13,784 THIOPHENICOL (thiamphénicol) TIBERAL (ornidazole) TICARPEN (ticarcilline) TIENAM (imipeneme + cilastatine) inj 750 mg Phénicolés 3 liste non référencé 4,125 cp inj inj inj inj 500 mg 500 mg 1 g 2 g 5 g Nitro-imidazolés liste non reference 0,276 1,327 2,655 Carboxypénicillines 3 liste contrôlé 5,391 8,403 inj 500 mg Carbapénèmes 2 contrôlé contrôlé 11,333 16

Spécialité (DCI) Forme Dosage Classe Groupe Dispensation H. Mondor Dispensation A. Chenevier Prix unitaire (euros) VANCOCINE (vancomycine) inj inj inj inj 125 mg 250 mg 500 mg 1 g Glycopeptides 3 contrôlé contrôlé 1,378 1,532 1,725 3,308 ZECLAR (clarithromycine) cp 250 mg Macrolides 1 liste liste 0,337 ZINNAT (céfuroxime) inj 750 mg Céphalosporines II 4 liste non référence 0,868 ZITHROMAX cp 250 mg Macrolides 1 liste non référence 0,934 (azithromycine) ZYVOXID (Linézolide) cp inj 600 mg 600 mg Oxazolidinones 3 contrôle contrôlé 59,504 59,504 17

MODALITES DE PRESCRIPTION ET DISPENSATION DES ANTIBIOTIQUES A L HOPITAL HENRI MONDOR 19

La feuille de prescription nominative des antibiotiques (cf. page suivante) se présente sous la forme d'un imprimé dupliqué (lors de la dispensation, le feuillet blanc est gardé par la pharmacie et le feuillet jaune donné au service). Elle comprend des éléments relatifs au patient, au service d'hospitalisation, à l'objectif du traitement (prophylaxie, traitement empirique ou documenté), et des données bactériologiques. Sont également indiqués différents items relatifs aux antibiotiques soumis à ce type de dispensation (nom de spécialité, présentation si plusieurs sont disponibles, posologies usuelles, coût du traitement journalier ). Dans les colonnes PROPHYLAXIE et EMPIRIQUE, les cases blanches correspondent à des indications validées par l'amm, les cases grises à des indications limitées, et les cases noires à des indications non validées. Le suivi des patients et la validation des prescriptions par le pharmacien sont facilités si l'ordonnance est correctement remplie. Sur chaque prescription, doivent figurer : - l'étiquette GILDA du patient, - la date de l'ordonnance, - le nom du prescripteur, - le service clinique avec son unité (A, B, C, D) et l'u.a., - la justification du traitement, - la posologie journalière du traitement antibiotique. Pour que la dispensation se fasse en début d'après-midi, les prescriptions doivent descendre à la Pharmacie le plus tôt possible (avant 11 heures si possible). L'interne en Pharmacie ou le Pharmacien assistant est chargé de la validation de ces ordonnances et peut être amené à contacter le service clinique ou le laboratoire de bactériologie pour obtenir des renseignements manquants ou complémentaires. Après validation, les médicaments sont préparés par les préparateurs en Pharmacie et donnés pour 2,3 ou 4 jours en fonction du jour de la semaine. Les antibiotiques sont ensuite livrés dans les services. 20

HOPITAL HENRI MONDOR - Service PHARMACIE Interne : poste 14753 Assistants : poste 12753 ou 12754 ORDONNANCE NOMINATIVE DES ANTIBIOTIQUES A DISPENSATION CONTROLEE Date : Nom du prescripteur : Etiquette du patient Service : Unité : U.A. : Tél. : Prophylaxie opératoire intervention programmée :...... Traitement empirique site d'infection suspecté :.... Traitement documenté germe isolé :. Posologie Antibiotique prescrit CTJ * usuelle Prophylaxie *** Empirique ** Posologie journalière Quantité délivrée AMIKLIN 15 mg/kg/j 9,45 AXEPIM 2 g x 2 / j 36,76 CIFLOX comprimés 500 mg x 2 CIFLOX injectable 200 mg x 3 FORTUM 1 g x 3 1,43 35,01 36,76 IZILOX comprimés 400 mg / j 2,76 OFLOCET comprimés 200 mg x 2 OFLOCET injectable 200 mg x 2 1,53 7,56 TARGOCID TAVANIC injectable 400 mg / j 500 mg / j 39,31 20,23 TAZOCILLINE 4 g x 3 TIENAM 500 mg x 3 VANCOCINE injectable 1g x 2 ZYVOXID comprimés 600 mg x 2 ZYVOXID injectable 600 mg x 2 40,58 34 7,96 126,6 253,21 * CTJ : coût de traitement journalier ** Indications validées par l'amm Indications limitées Indications non validées par l AMM 21

DISPENSATION DES ANTIBIOTIQUES Les prescriptions validées par les pharmaciens sont dispensées selon le schéma cidessous. Pour toute prescription non validée (notamment en garde), la dispensation a lieu jusqu'au matin du jour ouvrable suivant. Lundi Mardi Mercredi Jeudi Vendredi Samedi Dimanche Lundi Mardi Mati A.M. Mati A.M. Mati A.M. Mati A.M. Mati A.M. Mati A.M. Mati A.M. Mati A.M. Mati A.M. n n n n n n n n n 22

MODALITES DE PRESCRIPTION ET DISPENSATION DES ANTIBIOTIQUES A L HOPITAL ALBERT CHENEVIER 23

PRESCRIPTION NOMINATIVE D UN TRAITEMENT ANTIBIOTIQUE Etiquette patient Service : UA : Tél : Date :.. Prescripteur : Nom et Fonction :... Signature : Prescription sur Albert Chenevier : 1 ère prescription Renouvellement. Poursuite d un traitement instauré dans un autre établissement :. Contexte clinique :.... Site de l infection : Respiratoire Cutané... Urinaire Septicémie... liquide d ascite Autre :... OSTEO-ARTICULAIRE.. Poids du patient: Insuffisance rénale : Oui Non Probabiliste Analyse bactériologique en attente de résultats : Oui Documenté : Germe isolé :... Voie d administration : Orale IV IM SC Aérosol CLASSE DCI Spécialité Forme galénique Pénicillines Céphalospori nes C3G Aminosides Quinolones Ticarcilline TICARPEN Ticarcilline + ac. clavulanique Pipéracilline CLAVENTIN Inj. 5g IV Inj. 5g /200mg IV Posologie usuelle/jour 15 g 15 g PIPERACILLINE Inj. 4 g IV 12 16 g Pipéracilline + Tazobactam TAZOCILLINE Céfixime OROKEN Inj. 4g /500mg IV Cp 200mg Céfotaxime CEFOTAXIME Inj. 1g IV / IM Ceftriaxone CEFTRIAXONE Inj. 1g IV /SC / IM FORTUMset Inj. 1g Perfusion Ceftazidime IV FORTUM Inj. 1g IM / IV Céfépime AXEPIM Gentamicine GENTAMICINE Amikacine AMIKACINE Norfloxacine NOROXINE Péfloxacine PEFLACINE Ofloxacine OFLOXACINE OFLOCET Inj. 1g IV / IM Inj. 2g IV / IM Amp. inj. 40mg Amp. inj. 80mg Amp. inj. 250mg Amp. inj. 500mg Cp 400mg Cp 400mg Cp 200mg Poche IV 200 mg 12 g - 16 g 400 mg 3-4 g 1-2 g 3 6 g 4 6 g 3 mg/kg 15 mg/kg 800 mg 800 mg 400 mg Ciprofloxacine CIPROFLOXACI Cp 500 mg 500 mg 1500 Posologie / j Durée de traiteme nt 24

CLASSE DCI Spécialité Forme galénique NE Cp 750 mg Posologie usuelle/jour mg Posologie / j Durée de traiteme nt CIFLOX Poche IV 200mg 400 1200 mg Lévofloxacine TAVANIC Moxifloxacine IZILOX Cp 500 mg Fl. Inj. 500 mg IV Cp 400 mg 500-1000 mg 400 mg Carbapénème s Imipénème TIENAM Lincosanides Clindamycine DALACINE Fl. Inj. 500mg IV Fl. Inj. 500mg IM Gélule 150 mg Gélule 300 mg 1-2 g 1 1,5 g 600 2400 mg Glycopeptides Sulfamides Oxazolidinon es Ac fusidique Phosphonique s Topique antibiotique Vancomycine VANCOMYCINE Téicoplanine TARGOCID Sulfaméthoxaz ole + Triméthoprim e BACTRIM Linézolide ZYVOXID Acide fusidique FUCIDINE Fosfomycine FOSFOCINE Flacon inj. 500mg Flacon inj. 1g Fl inj. 100 mg IV IM Fl inj. 400 mg IV IM Cp 400mg /80mg Cp 800mg /160mg Amp 400mg /80mg IV Cp 600 mg Cp 250 mg Fl inj. 4g perf IV Mupirocine BACTROBAN Pommade nasale 2% 2 g 400 mg 1600 mg 1200 mg 1000 1500 mg 200 mg/kg 2 à 3 applications /j 25

RECOMMANDATIONS SPÉCIFIQUES DE PRESCRIPTION DES ANTIBIOTIQUES 26

RECOMMANDATIONS POUR L UTILISATION DES AMINOSIDES Les aminosides ont un index thérapeutique étroit en raison du risque d oto- ou de néphrotoxicité. En règle générale, ils doivent être prescrits pour une durée courte. Leur administration en dose unique journalière est préconisée dans de nombreuses indications. INDICATIONS Les aminosides sont généralement prescrits en association à une autre famille d antibiotique (βlactamines, quinolones ou glycopeptides) dans les infections graves (ils peuvent être utilisés en monothérapie dans les infections urinaires hautes, non prostatiques, lorsque les alternatives thérapeutiques usuelles ne sont pas utilisables). Il faut rappeler, qu'à des rares exceptions près, le bénéfice d'une association β-lactamine + aminoside par rapport à une monothérapie n'est pas établi. 1. Indications formelles Documentée : - septicémie, endocardite à entérocoque - infections à Pseudomonas Empirique : - neutropénie fébrile - prophylaxie de l endocardite (pour certains gestes invasifs) 2. Indications possibles Documentée : - infections sévères à staphylocoque - endocardite à streptocoque - infections graves à entérobactérie du groupe III (Serratia, Enterobacter, Citrobacter) - listériose - pyélonéphrite compliquée : 3 à 5 jours (l infection urinaire basse ou haute non compliquée n est pas une indication) - infections neurochirurgicales à bacille Gram négatif - tuberculose résistante aux antituberculeux de première ligne Empirique : - sepsis grave - élargissement du spectre Dans ces 2 situations, en l absence de documentation bactériologique secondaire, la durée du traitement devra être limitée à moins de 5 jours. CHOIX DE LA MOLECULE Infections à cocci Gram positif : gentamicine Prophylaxie de l endocardite : gentamicine Infections communautaires à bacille Gram négatif : gentamicine Infections nosocomiales à bacille Gram négatif multirésistant ou supposé tel : amikacine Infections à Pseudomonas : amikacine ou tobramycine Tuberculose résistante : streptomycine ou amikacine 27

Infections bactériologiquement documentées à bacille Gram négatif résistant aux autres aminosides : isépamicine POSOLOGIE ET MODALITES D ADMINISTRATION Classiquement, les aminosides sont administrés en 2 administrations quotidiennes en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou injection intramusculaire. La posologie recommandée est de 3-5 mg/kg/j pour gentamicine et tobramycine, et de 15 mg/kg/j pour l amikacine. Plus récemment, l administration en dose unique journalière (DUJ) a été recommandée dans certaines indications dans le but d améliorer l activité anti-microbienne tout en diminuant le risque d'oto- ou néphrotoxicité. La DUJ est recommandée pour les infections à germe Gram négatif : à l exclusion des Pseudomonas chez les malades ayant des facteurs d'immunodépression, chez les patients < 65 ans, à fonction rénale normale, pour une durée de traitement < 10 jours, en l absence de neutropénie, à l exclusion des infections à germe Gram positif. En cas de DUJ, les posologies recommandées sont de :. 5 mg/kg/jour pour gentamicine (7 mg/kg/j en cas d infection sévère),. 15 mg/kg/jour pour l amikacine. DUREE DE TRAITEMENT Les aminosides sont généralement prescrits pour une durée courte (2 à 3 jours), sauf dans les cas suivants : - infections à bacille Gram négatif multirésistant : 5 à 7 jours, - infections à Pseudomonas : 5 à 10 jours, - endocardites : 5 à 14 jours. DOSAGES ET SUIVI THERAPEUTIQUE Des taux d'antibiotiques trop élevés exposent au risque de toxicité, des taux trop faibles à un échec du traitement en cas d'infection grave. Les dosages ne sont pas justifiés si la durée du traitement est 5 jours, sauf dans les cas suivants : - administration d autres traitements néphrotoxiques, injection de produits iodés, - insuffisance rénale, âge > 60 ans, - patients de réanimation. Les dosages peuvent être effectués dès la première injection et doivent comprendre un dosage résiduel (reflétant la néphrotoxicité, prélevé 5 minutes avant l administration de la dose suivante) et au pic (reflétant l efficacité thérapeutique, prélevé 30 minutes après la fin de la perfusion). Le pic permet d adapter la dose unitaire, la résiduelle permet d adapter l intervalle entre les doses. 28

Concentrations recommandées au CHU Henri Mondor : 2 fois/jour 1 fois/jour 2 fois/jour 1 fois/jour AMIKACINE GENTAMICINE TOBRAMYCINE Pic (µg/ml) 25-35 45-60 5-12 12-25 Résiduelle (µg/ml) 2 fois/jour 5-12 < 2 ISEPAMICINE 2 fois/jour < 35 < 10 < 4 < 2 < 2 < 1 29

RECOMMANDATIONS POUR L'UTILISATION DES GLYCOPEPTIDES INDICATIONS Les glycopeptides (vancomycine : Vancocine et teicoplanine : Targocid ) sont réservés aux infections à bactéries Gram positif en raison de leur spectre d activité limité à ces germes. On les emploie dans les situations suivantes : - infections à staphylocoque (doré ou à coagulase négative) résistants à la méticilline, - infections neuro-méningées à pneumocoque de sensibilité diminuée aux β-lactamines (voir antibiothérapie des méningites), - infection aux rares entérocoques résistants à la pénicilline (ces bactéries sont habituellement de sensibilité «intermédiaire» à la pénicilline sur l antibiogramme, mais le traitement le plus efficace est néanmoins une association de pénicilline ou amoxicilline + gentamicine), - en cas d allergie aux β-lactamines, en l absence d autres alternatives au traitement d une infection à bactérie Gram positif, - antibioprophylaxie (vancomycine uniquement), en cas d allergie aux β-lactamines ou de portage de staphylocoque doré résistant à la méticilline (voir protocoles d antibioprophylaxie). La vancomycine est active sur les bactéries anaérobies Gram positif telles que Clostridium difficile. Néanmoins, son utilisation par voie orale dans le traitement des diarrhées ou colites pseudomembraneuses à C. difficile doit être restreinte ; le traitement par métronidazole (Flagyl ) doit lui être préféré en raison d une efficacité comparable et d un moindre coût. CHOIX DE LA MOLECULE Le choix entre les deux molécules disponibles doit tenir compte de la situation clinique et des données actuelles sur les avantages attendus des deux produits. Compte tenu du coût plus élevé de la teicoplanine sans qu une efficacité supérieure soit attendue, la vancomycine doit être utilisée en première intention, la teicoplanine devant être réservée aux rares indications dans lesquelles un bénéfice certain peut être attendu. Seules trois situations répondent à cette exigence : - Allergie prouvée à la vancomycine, celle-ci étant rare. De nombreux cas d intolérance (fièvre, éruption cutanée, «red man syndrome») sont liés à une administration trop rapide du produit. Une perfusion de vancomycine doit être effectuée en 1h minimum. - Passage de la voie veineuse à la voie intramusculaire justifié pour le confort du malade, dans le cadre d un traitement prolongé. - Exceptionnels entérocoques résistants à la vancomycine et sensibles à la teicoplanine. Les autres avantages suggérés de la teicoplanine (meilleure activité in vitro sur les entérocoques sensibles à la vancomycine, tolérance veineuse ou rénale différentes) ne reposent pas sur des éléments suffisants pour que son usage soit recommandé en substitution de la vancomycine. 30

POSOLOGIE ET MODALITES D ADMINISTRATION (en l absence d insuffisance rénale) - Vancomycine : La posologie usuelle est de 30 mg/kg/j soit 1,5 à 3 g/j, en 2 à 4 injections. En cas de méningite, la posologie est augmentée à 40-60 mg/kg/j, soit en 4 inj./j, soit en perfusion continue. L administration en perfusion continue a été proposée dans le but d améliorer l activité antimicrobienne (bactéricidie temps dépendante) de la molécule. Les études comparatives suggèrent que ce mode d administration permettrait d obtenir plus rapidement des concentrations plasmatiques efficaces et stables. Bien que le bénéfice clinique et l amélioration de la tolérance ne soient pas démontrés, la perfusion continue peut être utilisée dans les infections suivantes à staphylocoque résistant à la méticilline : - méningite après intervention neurochirurgicale, - ostéite, - staphylocoque intermédiaire ou de sensibilité diminuée aux glycopeptides (CMI > 4 mg/l). En cas de perfusion continue, il est nécessaire de débuter par une dose de charge de 15 mg/kg, suivie d une perfusion continue de 40-60 mg/kg/j. - Teicoplanine La longue demi-vie (38-72 heures) de la molécule autorise une injection uni quotidienne (éventuellement par voie intramusculaire, voire sous-cutanée), qui doit cependant être précédée d une dose de charge pendant 48 heures. La posologie usuelle est de 6 à 8 mg/kg toutes les 12 heures pendant 2 jours puis toutes les 24 heures (soit 400 à 600 mg par injection). En cas d ostéite ou chez les grands brûlés ou en cas de syndrome de Lyell, il peut être nécessaire d effectuer une dose de charge de 12 mg/kg x 2/j pendant 48 heures puis 10-12 mg/kg/j en entretien selon le résultat du dosage. DOSAGES ET SUIVI THERAPEUTIQUE Les dosages de glycopeptides sont toujours nécessaires. Le dosage de la concentration sérique résiduelle est suffisant, reflétant à la fois l activité thérapeutique (bactéricidie temps dépendante) et la néphrotoxicité du produit. Le dosage au pic n a pas d indication. Le prélèvement pour dosage du taux résiduel doit être effectué (bien remplir les données de posologie, rythme d administration, indication, créatininémie) : - en cas d administration discontinue de vancomycine, 36 à 48 heures après le début du traitement, prélevé 5 minutes avant l administration de la dose suivante, - en cas de perfusion continue de vancomycine, le dosage doit être effectué 24 heures après le début du traitement et à n importe quel moment de la journée, - pour la teicoplanine, le dosage sera effectué à J3, juste avant l administration de la dose d entretien. Concentrations de vancomycine recommandées au CHU Henri Mondor : Résiduelle (µg/ml) Situations usuelles 15-20 Situations particulières : 20-35 - endocardite (vancomycine exclusivement) - méningite - ostéite - souche de sensibilité diminuée (CMI > 4 mg/l) 31

RECOMMANDATIONS POUR L UTILISATION DES FLUOROQUINOLONES (CIFLOX, OFLOCET et PEFLACINE ) CLASSE THERAPEUTIQUE Ce sont des antibiotiques de la famille des quinolones, molécules fluorées, "à usage systémique". L'ofloxacine et la ciprofloxacine appartiennent au groupe II, et sont en dispensation contrôlée. La péfloxacine a une place particulière en raison de sa plus grande toxicité; néanmoins, sa meilleure diffusion dans le LCR fait qu'elle est réservée au traitement des infections neuro-méningées. NB: La lévofloxacine, dont le spectre et les indications sont différents, fait l'objet de recommandations spécifiques. ACTIVITE Ces molécules associent une bonne activité (sur les bacilles à gram négatif en particulier les entérobactéries et sur les staphylocoques sensibles) à une très bonne biodisponibilité (qui autorise un traitement oral) et diffusion tissulaire (par opposition aux anciennes molécules à usage urinaire exclusif, telles que l'acide nalidixique), qui permet un traitement d'infections réputées d'accès difficile (os, méninges, prostate). La ciprofloxacine est plus particulièrement active sur les pyocyaniques, et peut l'être sur les entérobactéries résistantes aux anciennes quinolones (souches Nal-R). Toutefois la résistance à l acide nalidixique entraîne une diminution de sensibilité aux fluoroquinolones et un risque accru de sélection de mutants résistants. Ces produits sont inactifs sur les anaérobies, les entérocoques et la grande majorité des staphylocoques méti-r. Leur activité sur le pneumocoque est insuffisante pour être utilisée en thérapeutique. INDICATIONS Elles sont restreintes à l'hôpital, en particulier dans les traitements empiriques, en raison de la fréquence croissante et du risque de résistances (naturelles ou acquises) de nombreuses espèces. En dehors des infections urinaires non compliquées et des diarrhées aiguës bactériennes ces molécules doivent être utilisées initialement en association dans les infections graves. Sauf exception, les fluoroquinolones ne doivent pas être utilisées en prophylaxie. Traitement empirique : En pratique hospitalière usuelle, les fluoroquinolones n'ont pas d'indication dans le traitement empirique des infections intra-abdominales, abdominales, des infections des tissus mous, ou des infections communautaires respiratoires ou ORL (sauf suspicion de légionellose). D autres fluoroquinolones peuvent avoir une indication pour le traitement de certaines infections respiratoires en raison de leur meilleure activité sur le pneumocoque (cf. recommandations de la lévofloxacine). Dans les infections communautaires, les fluoroquinolones peuvent être indiquées en traitement empirique des: - infections urinaires hautes ou "compliquées" (pyélonéphrites, prostatites, épididymites), - diarrhées aiguës bactériennes sévères, - certaines infections ostéo-articulaires. NB: Dans les infections nosocomiales, il n'est pas recommandé d'utiliser les fluoroquinolones en traitement empirique. 32

Infection documentée : infections communautaires ou nosocomiales ostéo-articulaires et neuro-méningées à staphylocoque sensible (ofloxacine, péfloxacine), entérobactéries (ofloxacine, ciprofloxacine) ou pyocyanique sensible (ciprofloxacine); infections nosocomiales à entérobactéries hospitalières et/ou pyocyanique (génito-urinaires, respiratoires ou biliaires); légionelloses graves ou de l'immunodéprimé (ofloxacine, voir également lévofloxacine); fièvres typhoïdes, diarrhées aiguës bactériennes documentées (ofloxacine) infections génito-urinaires à entérobactéries (ofloxacine). POSOLOGIE ET MODALITES D'ADMINISTRATION Le traitement sera administré per os dès que possible, d'emblée ou en relais d'un traitement injectable. La bonne biodisponibilité de l'ofloxacine (>90%), et sa demi-vie prolongée (6h) permettent une équivalence des posologies entre la voie IV et la voie orale (posologie usuelle : 200 mg x 2, maximum : 400 mg x 2). En ce qui concerne la ciprofloxacine (biodisponibilité 75%), les posologies ne sont pas équivalentes : IV : 400 mg x 2 (jusqu'à 400 mg x 3) Per os : 500 mg x 2 (jusqu'à 750 mg x 2) Des posologies élevées et une association initiale doivent être utilisées dans les infections dues à des germes à risque élevé de mutation (staphylocoques, entérobactéries résistantes à l acide nalidixique, pyocyanique), les infections sévères, à inoculum élevé, ou localisées dans des sites peu accessibles. Remarques : - Pour les infections à bacilles Gram négatif, la ciprofloxacine n est à préférer aux autres fluoroquinolones que pour les infections à entérobactéries Nal-R et à pyocyanique. - En règle générale, les infections sur corps étranger ne doivent pas être traitées par une quinolone avant ablation du corps étranger. Coût du traitement journalier - Ciflox : per os : 500 mg x 2 = 1,43 inj. : 400 mg x 2 = 39,84 - Oflocet : per os : 200 mg x 2 = 1,53 inj. : 200 mg x 2 = 7,56 33

RECOMMANDATIONS POUR L UTILISATION DE LA LEVOFLOXACINE (TAVANIC ) CLASSE THERAPEUTIQUE Antibiotique de la famille des fluoroquinolones, dérivée de l ofloxacine, rattaché au 3 ème groupe, en dispensation contrôlée sur ordonnance nominative. ACTIVITE L activité sur les bacilles Gram négatif et les germes intracellulaires est similaire à celle de l ofloxacine. La lévofloxacine se distingue des autres fluoroquinolones actuelles par une meilleure activité sur les pneumocoques. Le pourcentage de souches de pneumocoques résistantes à la lévofloxacine est actuellement faible en France (< 2%), mais le risque d'augmentation est réel. INDICATIONS Elles sont restreintes à l hôpital et sont réservées au traitement des pneumopathies communautaires chez les patients hospitalisés en service de médecine, sans signes de gravité, en alternative au traitement de référence par l association amoxicilline + macrolides (voir également recommandations télithromycine), et dans les situations suivantes : - en première intention, chez les patients ayant une allergie documentée aux pénicillines (dans ce cas, il n y a pas lieu de prescrire d association antibiotique avec la lévofloxacine), - en deuxième intention, en cas d échec du traitement de référence, - en cas d infection due à une souche de pneumocoque à haut niveau de résistance à la pénicilline (CMI > 2 mg/l), mais sensible à la lévofloxacine. L expérience clinique dans le traitement des pneumococcies bactériémiques est limitée. La lévofloxacine n a pas d indication en antibioprophylaxie. La lévofloxacine a obtenu l AMM pour le traitement des prostatites aiguës à la posologie de 500 mg en 1 prise par jour. A l hôpital Henri Mondor, cette indication est réservée aux patients traités en ambulatoire. POSOLOGIE ET MODALITES D ADMINISTRATION La bonne biodisponibilité orale de la molécule ( 100%) permet une équivalence des posologies I.V. et per os. Le traitement devra donc être administré par voie orale dès que possible. Sa demi-vie longue (6 à 8 h) permet une prise quotidienne. Chez l adulte à fonction rénale normale, la posologie usuelle est de 500 à 1000 mg/j en 1 ou 2 administrations. La posologie doit être réduite chez l insuffisant rénal (clairance de la créatinine < 50 ml/mn). Coût du traitement journalier : 20,23 par voie injectable. 34

RECOMMANDATIONS POUR L UTILISATION DE LA MOXIFLOXACINE (IZILOX ) CLASSE THERAPEUTIQUE Antibiotique de la famille des fluoroquinolones, rattaché au 3 ème groupe, en dispensation contrôlée sur ordonnance nominative. ACTIVITE La moxifloxacine se distingue des autres fluoroquinolones actuelles par une meilleure activité sur les cocci à Gram positif et notamment les pneumocoques (CMI 8 fois inférieure à celle de la lévofloxacine). Le pourcentage de souches de pneumocoques résistantes à la moxifloxacine est actuellement faible en France (< 2%). Son activité sur les entérobactéries, les Haemophilus et les germes intracellulaires est comparable à celle de l ofloxacine et de la lévofloxacine. Elle n est par contre pas active sur le pyocyanique. La moxifloxacine présente donc une bonne activité sur les germes responsables des infections pulmonaires communautaires. Toutefois en raison d un index thérapeutique modéré et du risque de sélection de résistance son utilisation doit rester très limitée. INDICATIONS Elles sont exceptionnellement justifiées à l hôpital et sont réservées au traitement des pneumonies communautaires chez les patients hospitalisés en service de médecine, sans signes de gravité, en alternative au traitement de référence par l association amoxicilline + macrolides, et dans les situations suivantes : - en première intention, chez les patients ayant une allergie documentée aux pénicillines. Dans ce cas, il n y a pas lieu de prescrire d association antibiotique avec la moxifloxacine. - en deuxième intention, en cas d échec du traitement de référence. - en cas d infection due à une souche de pneumocoque à haut niveau de résistance à la pénicilline (CMI > 2 mg/l), mais sensible à la moxifloxacine. L expérience clinique dans le traitement des pneumococcies bactériémiques est limitée. La moxifloxacine n a pas d indication en antibioprophylaxie. Le traitement des exacerbations aiguës de bronchite chronique et des sinusites aiguës par moxifloxacine est réservé aux cas bactériologiquement documentés et exclusivement limité aux cas d intolérance aux bêta-lactamines et d échec avéré des traitements de référence (Augmentin, Ketek ). POSOLOGIE ET MODALITES D ADMINISTRATION La forme orale (bonne biodisponibilité), recommandée dans ces situations, est seule disponible. Sa demi-vie longue (12 h) permet une prise quotidienne. La posologie est de un comprimé à 400 mg une fois par jour. Il n est pas nécessaire d adapter la posologie en cas d insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/mn). Les données actuelles sont insuffisantes sur l administration de la moxifloxacine chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/mn et les insuffisants hépatiques. La durée de traitement recommandée est de 7 à 10 jours pour les pneumonies communautaires sans critère de gravité, (5 jours pour les exacerbations aiguës de bronchites chroniques et les sinusites aiguës). 35

Coût du traitement journalier : 2,76. CONTRE - INDICATIONS En dehors des contre-indications habituelles des quinolones, la moxifloxacine est contre-indiquée dans les situations suivantes : allongement de l intervalle QT, hypokaliémie, bradycardie, insuffisance cardiaque, troubles du rythme. 36

RECOMMANDATIONS POUR L'UTILISATION DE LA PIPERACILLINE/TAZOBACTAM (TAZOCILLINE ) CLASSE THERAPEUTIQUE Cet antibiotique, de la famille des β-lactamines, résulte de l'association fixe (8/1) de pipéracilline et de tazobactam, inhibiteur de β-lactamases de type pénicillinases. Il est en dispensation contrôlée sur ordonnance nominative. ACTIVITE Cette association permet d'élargir le spectre d'activité de la pipéracilline à certaines espèces naturellement résistantes à la pipéracilline, et à des souches produisant des β-lactamases acquises (y compris certaines souches porteuses de β-lactamases dites "à spectre élargi"). L'association du tazobactam à la pipéracilline restaure l'activité de cette dernière pour un pourcentage de souches variant selon l'espèce bactérienne, la nature et la quantité de β-lactamase produite par la souche considérée. Ainsi, l'association permet d'obtenir une activité in vivo sur la quasi-totalité des souches de bactéries anaérobies et de rétablir l'activité de la pipéracilline sur certaines souches d'entérobactéries (E. coli, Klebsiella) résistantes ou intermédiaires aux céphalosporines de 3 ème génération. Ceci concerne à un moindre degré les pyocyaniques, compte tenu du faible pourcentage de souches ayant un mécanisme de résistance qui les rendent résistantes à la pipéracilline mais sensibles à l'association pipéracilline-tazobactam. Il n'y a pas de gain substantiel d'activité par rapport à la pipéracilline sur les souches d'entérobactéries hyper productrices de céphalosporinases, ainsi que sur les Acinetobacter ou les streptocoques. INDICATIONS La tazocilline trouve surtout ses indications dans les infections hospitalières. Elle peut être utilisée soit en traitement empirique, soit surtout au vu de l'antibiogramme après identification du germe. En traitement empirique, la tazocilline peut être utilisée dans les infections à flore mixte, acquises à l'hôpital, notamment celles comportant des anaérobies (péritonites "nosocomiales", sinusites chez les patients ventilés, certaines infections sévères des parties molles (cf. "pied diabétique") et infections respiratoires basses). La tazocilline est également utilisé dans certaines aplasies fébriles en hématologie. Il y a peu d'indication de la tazocilline dans les infections communautaires (infections biliaires, péritonites sus-mésocoliques et appendiculaires), où la pipéracilline est souvent suffisante, et utilisée initialement en association à un aminoside. La tazocilline peut lui être substituée dans les péritonites sous-mésocoliques et en cas de suspicion de germes résistants (antécédents d'hospitalisation ou antibiothérapie) ; dans ce cas, elle se substitue aux classiques associations d'une β-lactamine à un aminoside et un dérivé imidazolé. Lorsque les germes isolés sont résistants à la pipéracilline ou à certaines céphalosporines, mais sensibles à l'association avec un inhibiteur de β-lactamases (cas des infections respiratoires, urinaires ou des parties molles à E. coli, Klebsiella, Proteus, ou certains P. aeruginosa), la tazocilline peut être une alternative à l'imipénème, éventuellement à la ceftazidime. Une association à un aminoside est recommandée en début de traitement dans les infections sévères à germes naturellement peu sensibles à la pipéracilline (Klebsiella, Enterobacter, Serratia), ainsi que dans les infections à P. aeruginosa. NB : l'activité de la tazocilline dans les endocardites et les méningites n'est pas documentée. 37

PHARMACOCINETIQUE La demi-vie est de 0,7 à 1,2 h. L'élimination de la pipéracilline est à 65% urinaire et 35% biliaire. L'élimination du tazobactam est à 80% urinaire. POSOLOGIE ET MODALITES D'ADMINISTRATION La posologie usuelle est de 4 g de pipéracilline x 3/jour (x 4/jour dans les infections graves) chez l'adulte, administrée en perfusion de 30 min. Une adaptation posologique est nécessaire en cas d'insuffisance rénale sévère (voir recommandations). Coût du traitement journalier : 40,58. (Fortum : 1 g x 4 = 49 ; Tiénam : 500 mg x 3 = 34 ) 38

RECOMMANDATIONS POUR L UTILISATION DE L IMIPENEME/CILASTATINE (TIENAM ) CLASSE THERAPEUTIQUE L imipénème/cilastatine est une β-lactamine à large spectre, seul représentant de la classe des carbapénèmes, dont la particularité et l intérêt sont l'activité sur certains germes résistants à d autres β-lactamines à spectre large (pénicillines ou céphalosporines). L imipénème/cilastatine fait partie des antibiotiques en dispensation contrôlée sur ordonnance nominative. ACTIVITE Le spectre de l imipénème est très large, incluant les germes à Gram positif et négatif, aérobies et anaérobies, à l exclusion des staphylocoques résistants à la méticilline (dorés ou blancs ), de Xanthomonas maltophilia, de Pseudomonas cepacia, d Enterococcus faecium et des corynébactéries JK. Son activité sur de nombreux germes multi résistants et le peu de résistance croisée avec les autres β-lactamines justifie son utilisation dans le traitement des infections nosocomiales présumées ou documentées à bacille à Gram négatif résistant aux autres β-lactamines du 2 ème groupe. Cependant, le taux de résistance à l imipénème des P. aeruginosa isolés en milieu hospitalier avoisine actuellement 30%. INDICATIONS L'utilisation de l'imipénème est réservée au traitement des infections nosocomiales. Infection documentée : Lorsque aucune alternative thérapeutique n est possible sur les données de l antibiogramme, particulièrement pour les infections à Acinetobacter spp. ou Pseudomonas, à entérobactéries porteuses d'une céphalosporinase inductible (Serratia, Enterobacter) ou de β-lactamase "à spectre élargi (Klebsiella ou autre entérobactérie). Traitement empirique : Lors d infections acquises en milieu hospitalier chez des sujets à haut risque d infections à bacille Gram négatif multi résistant, notamment en raison d une antibiothérapie préalable par céphalosporine de 3 ème génération. L imipénème/cilastatine n a pas d indications en prophylaxie. POSOLOGIE ET MODALITE D'ADMINISTRATION La posologie usuelle est de 500 mg 3/jour chez l adulte, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, pouvant être portée à 3 g/jour dans certaines infections sévères. Chez l insuffisant rénal, il est recommandé de diminuer la dose de moitié et/ou de doubler l intervalle entre les doses, en raison du risque d effets secondaires neurologiques. Coût du traitement journalier : varie de 34 (1,5 g/j) à 68 (3 g/j). 39

RECOMMANDATIONS POUR L UTILISATION DE LA CEFTAZIDIME (FORTUM ) CLASSE THERAPEUTIQUE Céphalosporine de 3 ème génération, rattachée au 2 ème groupe, en dispensation contrôlée sur ordonnance nominative. ACTIVITE La ceftazidime se distingue du céfotaxime et de la ceftriaxone (Claforan, Rocéphine ) essentiellement par son activité sur Pseudomonas aeruginosa : son activité sur ce germe est un peu supérieure à celle de la céfépime, et la proportion de souches résistantes à la ceftazidime est actuellement comparable ou légèrement inférieure à celle de l imipénème. Elle s'en distingue également par : 1) une activité légèrement inférieure sur la plupart des entérobactéries ; par ailleurs, comme le céfotaxime, elle n'est pas active sur les souches sécrétrices de β-lactamases à spectre élargi. 2) une activité inférieure sur les pneumocoques et autres streptocoques, et sur les staphylocoques méti-s. Comme pour toute céphalosporine, elle n a pas d activité sur les germes suivants : entérocoques, Listéria, staphylocoques méti-r, anaérobies du groupe Bacteroïdes et Clostridium difficile. INDICATIONS En traitement empirique, les indications sont limitées aux infections nosocomiales graves, susceptibles d'être dues à des bacilles Gram négatif dont P. aeruginosa (ex: pneumopathie nosocomiale) ou à une entérobactérie résistante aux molécules classiques (ex: certaines méningites post-neurochirurgicales). La ceftazidime n'a pas d'indication dans le traitement empirique des infections peu sévères, ou présumés à flore mixte Gram positif/négatif ou aéro-anaérobie. Son utilisation empirique au cours des aplasies fébriles est de seconde intention. Dans tous les cas, le traitement doit être réévalué au 3 ème jour. En traitement documenté, son utilisation est réservée : - principalement aux infections à Pseudomonas aeruginosa résistant à la ticarcilline ou à la pipéracilline, dont la ceftazidime est le traitement de référence. La ceftazidime doit alors être préférée à l'imipénème ou au céfépime, en raison de son activité supérieure, de la fréquence de résistance, et de son spectre plus limité. Une association à un aminoside ou une fluoroquinolone active sur P. aeruginosa (selon l'infection et sa localisation) est recommandée en début de traitement pour réduire le risque de sélection de mutant résistant. - aux infections à d'autres bacilles Gram négatif non fermentants (Pseudomonas sp., productrices, productrices) sous réserve de leur sensibilité. - à certaines infections pluri microbiennes à bacilles Gram négatif (incluant entérobactéries et pyocyanique), en cas de résistance aux pénicillines à large spectre, où elle se situe en alternative au céfépime. 40

POSOLOGIE ET MODALITES D'ADMINISTRATION L'administration de ceftazidime est classiquement effectuée en perfusion intraveineuse lente, la posologie recommandée est de 1 g x 4 (maximum 2 g x 3 : neutropénique fébrile, méningite après neurochirurgie, pneumopathies sévères). L activité bactéricide temps-dépendante de la molécule peut justifier dans certaines indications (pneumopathies sévères, infections osseuses notamment) l utilisation de la perfusion continue à la dose de 4 à 6 g/j après une dose de charge de 2 g. Ce mode d administration n a cependant pas fait la preuve d une efficacité clinique supérieure et n a pas été étudié dans le traitement des méningites. Coût du traitement journalier : 49. (Rocéphine : 1 g x 1 = 0,756 ; Claforan : 1 g x 3 = 2 ). 41

RECOMMANDATIONS POUR L UTILISATION DU CEFEPIME (AXEPIM ) CLASSE THERAPEUTIQUE Céphalosporine de 3 ème génération, rattachée au 2 ème groupe, en dispensation contrôlée sur ordonnance nominative inative. ACTIVITE Ce produit combine certaines activités de ses prédécesseurs et se distingue par une activité renforcée sur certaines entérobactéries, notamment celles susceptibles d hyper produire une céphalosporinase (telles Enterobacter, Citrobacter et Serratia), sans toutefois être actif sur les souches productrices de ß-lactamases à spectre étendu. Son activité est proche de celle du céfotaxime et de la ceftriaxone (Claforan, Rocéphine ) sur les streptocoques et les staphylocoques méti-s. De la même façon, son activité est proche de la ceftazidime (Fortum ) sur les pyocyaniques, en lui restant cependant un peu inférieure. Comme ses prédécesseurs, elle reste peu ou pas active sur les staphylocoques méti-s, les entérocoques et les anaérobies du groupe Bacteroïdes. INDICATIONS En traitement empirique, les indications sont limitées aux infections nosocomiales sévères ("syndrome septique grave"), notamment les infections respiratoires nosocomiales acquises sous ventilation, susceptibles d'être polymicrobiennes, incluant éventuellement un pyocyanique et des entérobactéries résistantes aux molécules classiques. Son utilisation empirique au cours des aplasies prolongées fébriles, parfois de première intention, est habituellement de seconde intention (fièvre persistante sous une première ligne antibiotique généralement basée sur le céfotaxime). Il n'y a pas d'indication dans le traitement empirique des infections peu sévères, ou à flore mixte aéro-anaérobie. Dans tous les cas, le traitement doit être réévalué au 3 ème jour. En traitement documenté, son utilisation est réservée dans les situations où le céfotaxime ou la ceftriaxone ne peuvent être utilisés. Il s'agit : des infections dues à des entérobactéries hyper productrices de céphalosporinases (résistantes ou intermédiaires au céfotaxime) sous réserve de leur sensibilité. (NB : l'efficacité clinique dans les infections graves dues à ces souches n'est pas bien établie). des infections nosocomiales polymicrobiennes associant : - bacilles Gram négatif + streptocoques (hors entérocoques) et/ou staphylocoques méti-s, - plusieurs bacilles Gram négatif, dont des entérobactéries résistantes ou intermédiaires au céfotaxime par hyperproduction de céphalosporinase (Enterobacter, Citrobacter ou Serratia), et/ou un pyocyanique. Une association à un aminoside ou une fluoroquinolone (selon l'infection et sa localisation) est recommandée en début de traitement empirique ou documenté d'infections à risque d'émergence de mutants résistants (en particulier infections à pyocyanique). POSOLOGIE ET MODALITES D'ADMINISTRATION L'administration est effectuée en perfusion intraveineuse lente, la posologie usuelle est de 2 g x 2 (maximum 2 g x 3 : infections sévères à pyocyanique ou aplasies fébriles). Coût du traitement : 36,76 à 55,14. (Rocéphine : 1 g x 1 = 0,756 ; Claforan : 1 g x 3 = 2 ). 42

RECOMMANDATIONS POUR L UTILISATION DU CEFIXIME (OROKEN ) CLASSE THERAPEUTIQUE Céphalosporine orale de 3 ème génération, rattachée au 3 ème groupe, en dispensation libre. ACTIVITE Cette molécule possède une bonne activité sur les entérobactéries responsables d infections urinaires ou digestives (Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Citrobacter diversus, Proteus, Providencia). Elle est inactive sur la plupart des anaérobies (sauf Prevotella et Fusobacterium) et sur de nombreux bacilles Gram négatif responsables d infections nosocomiales (pyocyanique, Acinetobacter, Enterobacter, Serratia, Citrobacter freundii). La mauvaise biodisponibilité de ce produit limite son intérêt thérapeutique et induit probablement un risque écologique notable. En particulier, son activité in vivo est insuffisante pour le traitement des infections sévères à pneumocoques. INDICATIONS CLINIQUES Les indications du céfixime sont rares en milieu hospitalier : elles sont limitées au traitement d infections peu sévères et microbiologiquement documentées à entérobactérie sensible et/ou en traitement relais d un traitement parentéral lorsque cette voie n est pas utilisable ou non souhaitable et qu une alternative orale plus classique n est pas utilisable (contre-indication, intolérance). Ces indications comprennent : - infections urinaires basses, en l absence d alternative (résistance ou contre-indication à l utilisation de béta-lactamines à spectre plus étroit, ou d une quinolone), - traitement de relais oral des pyélonéphrites non compliquées,, en l absence d alternative (autre β-lactamine orale ou fluoroquinolone), - traitement en relais oral de certaines infections respiratoires documentées à entérobactéries sensibles et/ou streptocoques, en l absence d alternative. Le céfixime ne doit pas être utilisé en traitement empirique à l hôpital,, en particulier dans le traitement empirique des infections communautaires, respiratoires ou ORL. POSOLOGIE ET MODALITES D'ADMINISTRATION Chez l adulte, la posologie usuelle journalière est de 2 x 200 mg per os, matin et soir. Il n existe pas de formulation parentérale. Coût du traitement journalier : 1,91. 43

RECOMMANDATIONS POUR L UTILISATION DE L AZITHROMYCINE (ZITHROMAX ) CLASSE THERAPEUTIQUE Antibiotique de la famille des macrolides, rattaché au 1 er groupe, en dispensation libre. ACTIVITE L activité sur les cocci Gram positif et les germes intracellulaires est similaire à celle de l érythromycine. En France, 30% des souches de pneumocoque sont résistantes aux macrolides. Pour les souches de pneumocoque résistantes à la pénicilline, la prévalence de la résistance aux macrolides est encore plus élevée (70%). L azithromycine se distingue des anciens macrolides par une meilleure activité sur Haemophilus influenzae, et par des caractéristiques pharmacocinétiques autorisant une seule prise quotidienne et une durée de traitement des infections respiratoires plus courte (5 jours). L azithromycine est par ailleurs active sur les mycobactéries atypiques. INDICATIONS ET POSOLOGIES Les indications actuelles de l AMM en France concernent les patients ambulatoires : angines aiguës, en alternative au traitement de référence (pénicilline V pendant 10 jours) : 500 mg le 1 er jour, puis 250 mg par jour pendant 2 à 4 jours, exacerbations des bronchites chroniques : 500 mg le 1 er jour, puis 250 mg par jour pendant 4 jours, prévention des infections à mycobactéries atypiques chez les patients infectés par le VIH (CD4 < 100/mm 3 ) : 1200 mg en 1 prise hebdomadaire (Azadose ). A l hôpital, l azithromycine peut être utilisée dans le traitement des infections des voies respiratoires inférieures chez les patients hospitalisés en service de médecine, sans signes de gravité, en alternative à l érythromycine, dans le but d améliorer la tolérance digestive, de raccourcir la durée du traitement, et de réduire le recours trop systématique à l association amoxicilline/acide clavulanique (Augmentin ) : poussée aiguë de bronchite chronique : en monothérapie, en alternative à l association amoxicilline/acide clavulanique (Augmentin ), pneumopathie communautaire suspecte ou prouvée due à un germe atypique : en monothérapie, en alternative à l érythromycine, pneumopathie communautaire sans orientation étiologique du sujet jeune (< 65 ans): la monothérapie n est pas recommandée dans cette indication. L association amoxicilline + azithromycine peut être utilisée en alternative à l association amoxicilline/acide clavulanique (Augmentin ) + érythromycine. Des données préliminaires portant sur un faible nombre de patients suggèrent que dans ces indications hors AMM, les schémas thérapeutiques suivants peuvent être proposés : 500 mg par jour pendant 3 à 5 jours, ou 500 mg le 1 er jour, puis 250 mg par jour pendant 4 jours. Actuellement, seule la forme orale est disponible en France. Coût du traitement journalier : de 1,87 à 3,7 (érythromycine orale 1 g x 3 : 0,8 ). 44

RECOMMANDATIONS POUR L UTILISATION DE LA TELITHROMYCINE (KETEK ) CLASSE THERAPEUTIQUE Antibiotique de la famille des kétolides (apparentée aux macrolides), rattaché au 1 er groupe, en dispensation libre. ACTIVITE Son intérêt essentiel par rapport aux macrolides réside dans son activité sur les pneumocoques résistants à l érythromycine quel que soit le mécanisme de résistance (MLSB inductible, efflux). Le pourcentage de souches de pneumocoque résistantes à la télithromycine est actuellement très faible en France (<1%). Son activité sur les cocci Gram positif, les bactéries «atypiques» (intracellulaires et Legionella) et résistants catarrhalis est comparable à celle des macrolides; de même, Haemophilus influenzae est de sensibilité intermédiaire à cet antibiotique. INDICATIONS La télithromycine est indiquée dans les infections respiratoires communautaires. Dans les pneumopathies, le traitement de référence est l'amoxicilline pour les pneumonies à pneumocoque, et les macrolides classiques (érythromycine,...) pour les pneumonies à bactéries «atypiques»). L indication principale de la télithromycine est la pneumonie aiguë, du sujet jeune, sans documentation bactériologique et sans critère de gravité (traitement ambulatoire ou service de médecine); elle est une alternative, en monothérapie, à un traitement par amoxicilline + macrolide. Devant une pneumopathie à pneumocoque documentée bactériologiquement, c est une alternative au traitement de référence par amoxicilline en cas : - d allergie aux pénicillines, - d'infection par une souche résistante à la pénicilline (CMI > 2mg/l). Les autres indications (selon l AMM) sont : - les sinusites aiguës : en alternative en cas d allergie aux β-lactamines, - les poussées aiguës de bronchite chronique : en 2 ème intention en raison de sa faible activité sur H. influenzae, en cas d allergie aux β-lactamines. POSOLOGIE, MODALITES D ADMINISTRATION ET PRECAUTIONS D'EMPLOI La pharmacocinétique de la télithromycine permet son administration en une seule prise de 800 mg (2 comprimés) per os dans toutes les indications. Des interactions médicamenteuses sont possibles avec les médicaments à potentiel d allongement de l intervalle QT, les statines, les dérivés de l ergot de seigle. La durée du traitement est de 7 à 10 jours dans les pneumonies communautaires sans critère de gravité, 5 jours dans les sinusites et les poussées aiguës de bronchite chronique. Coût du traitement journalier : 3,4 (amoxicilline : 1 g x 3 = 0,3 ). 45

RECOMMANDATIONS POUR L UTILISATION DE LA QUINUPRISTINE/DALFOPRISTINE (SYNERCID ) CLASSE THERAPEUTIQUE Le Synercid, association fixe de quinupristine (streptogramine B) et de dalfopristine (streptogramine A) appartient à la famille des synergistines. Il agit par inhibition de la synthèse protéique au niveau du ribosome bactérien. Cet antibiotique de deuxième intention, rattaché au 3 ème groupe, doit faire l'objet d'une demande nominative "spéciale", en dispensation contrôlée. ACTIVITE Comparable à celle de la pristinamycine, cette association d antibiotiques bactériostatiques est synergique in vitro. Cette synergie confère une activité bactéricide exclusivement sur les bactéries à Gram positif, en particulier les staphylocoques, Enterococcus faecium et les streptocoques sensibles aux macrolides. Le Synercid possède une activité modérée sur les anaérobies à Gram positif et est inactive sur les bacilles à Gram négatif et sur les entérocoques autres que E. faecium. L activité bactéricide du Synercid est diminuée en cas de résistance aux macrolides et lincosamides de type MLSB-constitutive, soit environ 70% des souches de S. aureus méticillino-résistants isolées à l hôpital. INDICATIONS L activité du Synercid n apparaît pas supérieure à celle de la vancomycine. Les indications sont très réduites, elles sont limitées en pratique au traitement d infections microbiologiquement documentées à germe sensible à ce produit, en l absence d alternative thérapeutique. Ces indications comprennent : - les pneumonies nosocomiales, - les infections de la peau et des tissus mous, - les infections systémiques à Enteroccocus faecium résistant aux glycopeptides (ERV). En cas de souche MLSB, il faut être prudent sur l administration de cet antibiotique, l expérience clinique étant réduite et l efficacité non établie en cas d infection systémique grave (endocardite notamment). POSOLOGIE ET MODALITES D'ADMINISTRATION Chez l adulte, la posologie usuelle journalière est de 3 x 7,5 mg/kg en perfusion de 60 minutes dans du glucose à 5% Les modalités d administration du Synercid sont contraignantes : - ce médicament doit être conservé au froid avant utilisation - il est incompatible avec c les solutions de sérum physiologique, et en cas d'association avec un autre médicament, il doit être administré séparément, - en raison de son métabolisme, impliquant le cytochrome P 450, les interactions médicamenteuses potentielles sont nombreuses, - la mauvaise tolérance veineuse du produit impose une perfusion à l'aide d un cathéter central (7,5 mg/kg dans 100 ml de glucose à 5%). La perfusion par voie périphérique n est pas 46

recommandée et nécessite une dilution plus importante (7,5 mg/kg dans 250 ml de glucose à 5%) ; un rinçage de veine doit être alors effectué en fin de perfusion, - la tolérance hépatique médiocre contre-indique son utilisation en cas d insuffisance hépatique sévère. En revanche, il n y a pas lieu de modifier la posologie en cas d insuffisance rénale. Coût du traitement journalier : 163,6. 47

RECOMMANDATIONS POUR L'UTILISATION DU LINEZOLIDE (ZYVOXID ) CLASSE THERAPEUTIQUE Antibiotique appartenant à la nouvelle classe des oxazolidinones, le linézolide agit au niveau du ribosome bactérien en inhibant la synthèse protéique à un stade précoce. Il ne présente donc pas de résistance croisée avec d autres antibiotiques. Cet antibiotique appartient au 3 ème groupe, il est en dispensation contrôlée sur ordonnance nominative. ACTIVITE L activité du linézolide est essentiellement limitée aux bactéries Gram positif (staphylocoques, entérocoques, streptocoques, anaérobies Gram positif, corynébactéries). Son activité est conservée sur les souches de staphylocoques ou de pneumocoques résistantes aux β-lactamines ainsi que sur les souches d entérocoques et de staphylocoques résistants aux glycopeptides. Son action est essentiellement bactériostatique, mais les taux de mutation rapportés sont faibles (10-9 à 10-11 ). Les souches résistantes sont actuellement rares (entérocoques principalement). INDICATIONS Elles sont limitées aux infections documentées à bactérie Gram positif suivantes : - pneumonies (essentiellement nosocomiales), - infections compliquées de la peau et des tissus mous, et en cas de multirésistance aux autres antibiotiques utilisables (staphylocoques multi-résistants, streptocoques et entérocoques), ou de contre-indication aux glycopeptides (intolérance), ou en relais par voie orale après un traitement I.V. par glycopeptide ou linézolide. POSOLOGIE ET MODALITES D'ADMINISTRATION La très bonne biodisponibilité orale (voisine de 100%) permet une administration per os ou IV à la même posologie de 600 mg x 2/jour. Aucun ajustement posologique n est recommandé en cas d insuffisance hépatique ou rénale. PRECAUTIONS D'EMPLOI Surveillance hebdomadaire de la NFS et des plaquettes (risque de thrombopénie). Durée maximale de traitement : 28 jours. Aucune recommandation ne peut être faite sur les associations à d autres agents antibactériens en raison de données peu nombreuses et contradictoires. Coût du traitement journalier I.V. : 253,21 et per os : 134. 48

RECOMMANDATIONS POUR L'UTILISATION DE LA MUPIROCINE (BACTROBAN ) L utilisation irraisonnée et hors des indications de la mupirocine (Bactroban ) ) expose à l apparition rapide de résistance. Il est donc impératif de respecter les recommandations précisées ici. ACTIVITE L utilisation de mupirocine nasale (Bactroban ) est un élément d une stratégie de lutte contre la diffusion des SARM. Elle est justifiée pour tenter d obtenir l éradication du portage de staphylocoques dorés résistants chez certains malades. L objectif du traitement est potentiellement double : - éviter l auto-infection chez le malade lui-même, - réduire le réservoir de staphylocoques afin de réduire le risque de transmission croisée lors du séjour hospitalier. Dans tous les cas, l utilisation du Bactroban doit obligatoirement être associée à une toilette corporelle antiseptique quotidienne à l'aide d Hibiscrub (chlorhexidine 4%) ou résistants. Il existe un risque élevé d émergence de résistance à la mupirocine topique, particulièrement lorsque les malades sont porteurs de lésions cutanées colonisées (plaies opératoires, ulcères, escarres, trachéotomie...) et son utilisation est contre-indiquée dans ces situations. INDICATIONS Le Bactroban est indiqué pour le traitement des malades ayant un portage nasal isolé de SARM, sans infection ou colonisation à SARM d un autre site, même traité (en particulier, sans plaie colonisée ou infectée à SARM). Un dépistage sur d autres sites potentiels de portage doit être réalisé avant utilisation du Bactroban. Compte tenu de la place particulière de ce produit, la prescription du Bactroban est soumise à ordonnance nominative contrôlée (3 ème groupe) et la prescription doit être validée à l hôpital Henri Mondor par un des membres désignés de l équipe d hygiène et du CLIN : - Pr C. BRUN-BUISSON (Réanimation médicale) : poste 12390, - Dr E. GIROU (CEPI) : poste 14596, - Dr P. LEGRAND (Laboratoire de Bactériologie) : poste 12386, - Dr P. LESPRIT (CEPI) : poste 36068, - Dr C. RIOUX (CEPI) : poste 36069. UTILISATION Le Bactroban (mupirocine), pommade nasale, s utilise à raison de 3 applications par jour dans chaque narine pendant 5 jours consécutifs. Les autres anti-staphylococciques locaux (ex : Fucidine ) ne sont pas utilisés à l hôpital Henri Mondor pour la décontamination nasale des porteurs de SARM. Dans tous les cas, effectuer un contrôle de portage par écouvillonnage humide des fosses nasales 48h après l arrêt du traitement. Si le résultat du contrôle est positif, il est possible de renouveler une (seule) fois la prescription. 49

RECOMMANDATIONS POUR L UTILISATION DE LA COLISTINE (COLIMYCINE ) PER OS (EN DEHORS DE LA DECONTAMINATION DIGESTIVE DU PATIENT NEUTROPENIQUE) ACTIVITE L activité de la colistine est limitée aux bactéries à gram négatif, en particulier les entérobactéries à l exception de certaines espèces (Proteus, Providencia et Serratia). En raison de l absence d absorption digestive, la colistine peut être utilisée per os dans le cadre d une décontamination digestive contribuant à empêcher la diffusion d entérobactéries multi-résistantes aux antibiotiques productrices de ß- lactamases à spectre détendu (EB ßLSE). L éradication de ces souches est difficile à obtenir mais l utilisation de la colistine per os permet de réduire notablement leur quantité dans les fèces. L objectif du traitement est potentiellement triple : - limiter le risque d auto-infection du malade porteur - réduire le réservoir d EB ßLSE afin de réduire le risque de transmission croisée - effet protecteur chez les patients non dépistés porteurs dans le cadre d une importante pression de colonisation. La colistine per os doit être utilisée dans un cadre bien limité en raison du risque d émergence de souches résistantes à cet antibiotique. Elle ne peut être à elle seule une mesure préventive contre la dissémination d EB ßLSE et n intervient que dans certaines situations épidémiques et toujours en complément des essentielles mesures d hygiène et d isolement. INDICATIONS La colistine per os n a d indication que dans le cadre d une situation épidémique non contrôlée, c est-à-dire plusieurs cas de colonisations ou d infections à EB ßLSE dans la même unité avec apparition de nouveaux cas non contrôlée par les mesures de précaution standard renforcées. Dans une telle situation (pression de colonisation importante) la décontamination par la colistine doit être prescrite à la fois chez les patients porteurs de EB ßLSE (diminution du réservoir digestif) et chez les patients non porteurs (effet protecteur). Son utilisation doit nécessairement être associée au traitement des bactériuries à EB ßLSE. Elle doit être simultanée pour tous les patients de l unité et ne doit pas excéder 3 semaines. UTILISATION La colistine per os doit s utiliser à raison de 3 millions d unité (soit 2 comprimés) 3 à 4 fois par jour. Chez les patients ayant une sonde gastrique, la forme IV peut être utilisée par voie orale à la même posologie. La durée du traitement doit être limitée à 2 à 3 semaines de façon à aider à l efficacité du renforcement des mesures d hygiène et à éviter l apparition de souches résistantes. Une surveillance hebdomadaire de la colonisation digestive (écouvillonnage rectal) et urinaire (ECBU) des patients doit être effectuée afin de contrôler l efficacité des mesures et l apparition de résistance. 50

Compte tenu de la place particulière de ce produit, la prescription de colistine est soumise à ordonnance nominative contrôlée et sa prescription per os doit être validée par un des membres désignés du C L I N et de l équipe d Hygiène : - Pr. C. BRUN-BUISSON (Réanimation médicale) : poste 12390 - Dr. E. GIROU (CEPI) : poste 14596 - Dr. P. LEGRAND (Laboratoire de Bactériologie) : poste 12836 - Dr. P. LESPRIT (CEPI) : poste 36068, - Dr. C. RIOUX (CEPI) : poste 36069 51

RECOMMANDATIONS DE TRAITEMENT DES SITUATIONS CLINIQUES 52

ANTIBIOTHERAPIE PROBABILISTE DE PREMIERE INTENTION AUX URGENCES, PATIENTS ADULTES TRAITES EN AMBULATOIRE Cystite ofloxacine 400 mg ou fosfomycine 3 g po, en 1 prise Pyélonéphrite ofloxacine po 400 mg/j x 10 j Prostatite aiguë Orchiépididymite ofloxacine po 400 mg/j ou lévofloxacine po 500 mg/j ou cotrimoxazole (Bactrim forte ) po 2 cps/j x 21 j Urétrite ceftriaxone im 250 mg ou céfixime po 400 mg puis azithromycine po 1 g dose unique (traiter le(s) partenaire(s)) Diarrhée aiguë pas d antibiotiques Aiguë pas d antibiotiques Bronchite BPCO amoxicilline po 3 g/j x 5 j ou azithromycine po 500 mg J1, puis 250 mg/j x 4 j Age < 65 ans Germes atypiques amoxicilline po 3 g/j x 10 j ou télithromycine po 800 mg/j x 7-10 j Pneumopathie BPCO Age > 65 ans Alcoolisme Inhalation amoxicilline-acide clavulanique po 3 g/j x 7-10 j + amoxicilline po 3 g/j x 6 j ou pristinamycine po 2 g/j x 8 j Angine Test de diagnostic rapide Streptocoque A - pas d antibiotiques Sinusite aiguë amoxicilline-acide clavulanique po 3 g/j x 7 j ou télithromycine po 800 mg/j x 5 j Otite moyenne aiguë amoxicilline-acide clavulanique ou pristinamycine po 3 g/j x 7-10 j 53

ANTIBIOTHERAPIE PROBABILISTE DE PREMIERE INTENTION DES INFECTIONS COMMUNAUTAIRES DE GRAVITE MODEREE, HOSPITALISEES EN MEDECINE Cystite Pyélonéphrite Uropathie? Immunodépression? Prostatite aiguë Orchiépididymite Diarrhée aiguë Selles mucosanglantes? Suspicion de typhoïde? Immunodépression? - + - + norfloxacine po 800 mg/j x 3 j céfotaxime iv 3g/j, puis ofloxacine po 400 mg/j x 10-14 j céfotaxime iv 3 g/j + gentamicine iv 4 mg/kg/j x 3 j, puis céfotaxime iv ou ofloxacine po 400 mg/j x 14-21 j céfotaxime iv 3 g/j, puis ofloxacine po 400 mg/j ou cotrimoxazole (Bactrim forte ) po 2 cps/j x 21 j pas d antibiotiques ofloxacine po 400 mg/j x 5 j Sigmoïdite, angiocholite, péritonite amoxicilline-acide clavulanique iv 3 g/j + gentamicine iv 4 mg/kg/j x 2 j, puis amox.-ac.clav. po x 7-10 j Ascite infectée Céfotaxime iv ou amoxicilline-acide clavulanique po 3 g/j + ofloxacine po 400 mg/j x 7 j BPCO surinfectée amoxicilline po 3 g/j x 5 j ou azithromycine po 500 mg J1, puis 250 mg/j x 4 j (BPCO sévère : amox.-ac. clavulanique po 3 g/j x 5 j) amoxicilline 3 g/j iv ou po x 7-10 j Pneumopathie Germes atypiques Inhalation BPCO Age > 75 ans Nosocomiale Pleurésie purulente amoxicilline iv 3 g/j + spiramycine iv 4,5 MU/j, puis po x 7-10 j (ou télithromycine seule x 7 j) amoxicilline-acide clavulanique 3 g/j iv ± macrolides si suspicion d atypiques, puis po x 7-10 j Erysipèle pénicilline G iv 10-20 MU/j puis amoxicilline po 3 g/j, ou pristinamycine po 3 g/j, x 10-14j Infection pied diabétique amoxicilline-acide clavulanique iv 3 g/j ± gentamicine iv 4 mg/kg/j x 3 j, puis amoxi/clav po x 10-14 j 54

CONDUITE A TENIR DEVANT UNE MENINGITE COMMUNAUTAIRE DE L'ADULTE Arrivée aux urgences Infection ORL récente --> pneumocoque Hypoglycorachie: Examen clinique Recueillir et rechercher: Hospitalisation ou traitement antibiotique récent, enfants < 4 ans, immunodépression glycorachie < 0,4 g/l (2,25mmol/l) --> pneumocoque péni I ou R ou glycorachie < 60% glycémie (prélevée dans l'heure, Antécédent de traumatisme craniofacial, otorrhée ou rhinorhée aqueuse --> pneumocoque sans perfusion de glucosé) Alcoolisme --> pneumocoque, listéria Asplénie --> pneumocoque, Haemophilus influenzae Purpura --> méningocoque (pneumocoque) Si allergie GRAVE aux béta-lactamines Signes neurologiques: - focaux, basilaires --> listéria, tuberculose, cryptocoque avis réa - troubles du comportement, crise d'épilepsie --> herpes méningocoque --> chloramphénicol 3g/j en 3 injections IV Signes méningés + fièvre Valve cardiaque avec suspicion d'endocardite: staphylocoque 30mn max pneumocoque --> vancomycine + rifampicine Suspicion de ménigite VIH --> pneumocoque, listeria, cryptocoque listeria --> Cotrimoxazole (6 à 8 ampoules/j IVL 60mn) Présence de signes de gravité: traitement antibiotique en urgence, avant TDM et PL - purpura extensif - prélever 2 hémocultures à 5 mn d'intervalle Absence de signe de gravité - troubles conscience (Glasgow < 9) - puis immédiatement débuter: - hypotension (PAS < 90mmHg) - déxaméthasone 10 mg IVD (puis 10 mgx4/j pendant 4 jours) - puis céfotaxime( 2g IVD intra tubulaire 3-4 mn, puis 200 mg/kg/j en 6 perf de 30mn) - si confusion ou signes de localisation associés ajouter amoxicilline (listeria) Pas de signe de localisation Signes de localisation neurologique Si délai > 1 heure, débuter C3G +/- amoxicilline après 2 hémocultures à 5mn d'intervalle TDM cérébral en urgence Signes TDM évocateurs d'encéphalite herpétique --> acyclovir (30 mg/kg/j) Normal Anormal Abcès --> test VIH rapide VIH+ Toxoplasmose cérébrale: traitement systématique: Prévenir systématiquement le bactériologiste PL - biochimie + glycémie dans l'heure pyriméthamine (Malocide) 100 mg puis 1 mg/kg/j (PO) - bactériologie (+ encre de Chine si immunodépression) + sulfadiazine (Adiazine) 100 mg/kg/j en 3 à 4 prises (PO) Attention à la méningite fulminante - anapath VIHà méningocoque à liquide clair sans cellule - un tube au frigo (PCR herpès, antigène, sérologie, virologie ) Abcès à pyogène : proposer ponction neurochirurgicale Traitement antibiotique: céfotaxime(200 mg/kg/j en 6 perfusions de 30mn) Liquide clair Liquide purulent Débuter traitement avant + métronidazole (500mgx3/j IVL 30 mn) si abcès les résultats du laboratoire +/- amoxicilline (200 mg/kg/j en 6 injections IVL 30 mn) < 10 cellules > 10 cellules/ml si signes basilaires (ou direct négatif) ET Protéinorachie < 0,6 g/l Prédominance de polynucléaires Hypothèse principale: méningite bactérienne à pyogène ET Normoglycorachie neutrophiles (>50%) - déxaméthasone 10 mg IVD (puis 10 mgx4/jour pendant 4j) +/- hypoglycorachie - céfotaxime (200 mg/kg/j IVL 30 mn) pour toute protéinorachie + amoxicilline (200 mg/kg/j en 6 injections IVL 30 mn) si signes basilaires (ou direct négatif) Pas de méningite + vancomycine (40 mg/kg/j en 4 perf d'une heure) si suspicion de pneumocoque résistant Prédominance de lymphocytes (> 50%) 2 h max Protéinorachie < 1 g/l Formule panachée (PNN: 30-50%) Normoglycorachie Hypoglycorachie Pas de signe de localisation Et/ou Protéinorachie > 1g/l Céfotaxime + amoxicilline Pas de trouble de la conscience Hypothèses diagnostiques: listéria, tuberculose Méningite virale Traitement: Amoxicilline 200 mg/kg/jour (1ère dose 2g en 30 mn) + gentamicine (3 mg/kg/j en 2 perfusions) Pas de traitement antibiotique +/- Antituberculeux (si hypoglycorachie, signes basilaires, contexte) Réévaluation d'après les résultats de l'examen bactériologique direct: +/- Acyclovir (30 mg/kg/j) si encéphalite - Diplocoque GP (encapsulés): pneumocoque --> céfotaxime + vancomycine si suspicion pneumocoque résistant Attention herpès: - Diplocoque GN: méningocoque --> amoxicilline ou céfotaxime si encéphalite --> acyclovir (30 mg/kg/j) - CGP en amas: staphylocoque --> oxacilline 150 mg/kg/j en 6 injections + gentamicine + rifampicine 20 mg/kg/j en 2 injections IVL 2h - BGN --> céfotaxime - BGP petite taille (coccobacille): listéria --> amoxicilline + gentamycine - Pas de germe au direct: tout est possible (ménigite décapitée) --> penser à listéria 55

PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DE L'ERISYPELE Les indications thérapeutiques dans les érysipèles dépendent de la décision d'hospitalisation ou de maintien à domicile, de la gravité du tableau clinique local et général, de l'incertitude diagnostique devant un tableau atypique, de la notion d'allergie aux β-lactamines, de l'observance attendue d'une thérapeutique par voie orale et des maladies associées. Le traitement de première intention doit faire appel à une antibiothérapie active sur les germes habituellement incriminés, c'est-à-dire en pratique les streptocoques β-hémolytiques (streptocoques de groupe A : Streptococcus pyogenes, et streptocoques des groupes B, C, ou G). Le rôle étiopathogénique de Staphylococcus aureus dans l'érysipèle typique de jambe restant non démontré, il n y a donc pas d indication, dans l'état actuel des connaissances, à recommander en première intention un antibiotique actif à la fois sur le staphylocoque et le streptocoque. La posologie choisie doit tenir compte des conditions d'élimination, notamment rénale mais aussi du poids, particulièrement chez les sujets obèses. Un tableau clinique local (bulles, hyperalgie, zones cyanotiques ou douteuses, lymphoedème, obésité) ou général initial grave, ou un terrain fragile, co-morbidité (diabète, immunodéprimé, artéritique), contexte social difficile, ou des vomissements, justifient une hospitalisation et le choix du traitement de référence par pénicilline G en 4 à 6 perfusions par jour (10 à 20 millions d'unités par jour). L'obtention de l'apyrexie permet le passage à une antibiothérapie orale (pénicilline V, amoxicilline) jusqu'à disparition des signes locaux, avec une durée totale de traitement comprise entre 10 et 15 jours. La sortie précoce d'hospitalisation (3 e -5 e jour) est possible dès l'apyrexie sous réserve d'un relais par le médecin extrahospitalier qui doit s'assurer de l'absence de complications locales et de l'observance. Devant un érysipèle typique (début brutal, frissons, atteinte cutanée érythémato-oedémateuse) sans signes de gravité, un traitement oral est justifié. Un traitement oral par amoxicilline (3 à 4,5 g/j ou 50 mg/kg/j en 3 prises quotidiennes) est débuté avec une surveillance attentive des signes généraux (apyrexie habituellement obtenue après 72 heures de traitement) et des signes locaux qui doivent disparaître dans les 10 jours. La persistance de la fièvre après 72 heures, l'apparition de nouveaux signes locaux ou généraux, la décompensation d'une maladie associée doivent conduire à une hospitalisation. Le traitement est habituellement de 15 jours, avec contrôle en fin de traitement de la guérison et mise en place d'une prévention secondaire si nécessaire. En cas d'allergie aux β-lactamines lactamines, le choix se porte sur la pristinamycine (1 g x 3/j) ou la clindamycine (900 à 1200 mg/j). TRAITEMENT LOCAL Aucune étude n'a évalué l'effet d'un traitement local antiseptique ou antibiotique à visée étiologique sur l'érysipèle ou sur la porte d'entrée. L'application de topiques antiinflammatoires est contre-indiquée. Le traitement adapté de la porte d'entrée (éradication d'un

intertrigo inter orteils, soins d'ulcère de jambe ) et, le cas échéant, des facteurs de risque de récidive (lymphoedème) est par contre nécessaire dans un deuxième temps. RISQUE DE THROMBOSE VEINEUSE PROFONDE ET PLACE DES ANTICOAGULANTS Le risque, considéré comme faible selon les critères d'estimation du risque de maladie veineuse thromboembolique en situation médicale, ne justifie pas l'utilisation systématique d'anticoagulants à but prophylactique au cours de l'érysipèle des membres inférieurs. Le risque de thrombose des sinus caverneux ne paraît pas augmenté en cas d'érysipèle du visage. Il n'y a pas non plus de justification pour l'emploi d'antiagrégants. Un traitement anticoagulant préventif doit être discuté seulement en cas de facteur de risque thromboembolique associé, comme dans toute maladie infectieuse aiguë. Ce risque faible ne justifie pas non plus la recherche systématique de TVP par écho doppler. La mise en place d'une contention veineuse et le lever précoce n'ont pas été évalués. Ils pourraient contribuer à limiter la survenue de TVP chez les malades à risque et à lutter contre le lymphoedème induit ou aggravé par l'érysipèle. AINS ET CORTICOÏDES Aucune étude ne justifie l'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou de corticoïdes au cours de l'érysipèle. Leur utilisation pourrait même favoriser l'aggravation et l'évolution vers une fasciite nécrosante. Cependant, chez un malade traité au long cours par AINS ou par corticothérapie générale, il n'y a pas lieu de modifier ce traitement de fond lorsqu'il est indispensable. PREVENTION SECONDAIRE DE L'ERYSIPELE L'érysipèle est une affection dont le taux de récidive, évalué dans des études de suivi, est de 12 % à 6 mois et 30% à 3 ans. Elles sont favorisées par la persistance ou la récidive des facteurs initiaux ayant favorisé le premier épisode : lymphoedème, persistance ou récidive de la porte d'entrée. La connaissance des facteurs favorisant suggère qu'elles doivent reposer sur l'identification et le traitement efficace de la porte d'entrée, surtout quand elle est chronique. C'est le cas en particulier de la prise en charge adaptée d'un intertrigo inter orteils et de ses facteurs favorisants, et de la prise en charge au long cours d'un lymphoedème ou d'un oedème de cause veineuse par contention et/ou drainage lymphatique manuel. L'antibiothérapie préventive des récidives s'adresse donc préférentiellement aux malades ayant déjà eu plusieurs récidives ( 3/an) ou chez qui les facteurs favorisants sont difficilement contrôlables. Elle fait appel aux pénicillines : pénicilline V, 2 à 4 g par jour en 2 prises quotidiennes par voie orale ou benzathine-pénicilline, 2,4 millions d'unités toutes les 2 à 3 semaines par voie intramusculaire. Cette deuxième modalité peut être le garant d'une bonne observance. Elle doit être très prolongée voire définitive car son effet n'est que suspensif. En cas d'allergie aux β-lactamines lactamines, le traitement fait appel à un macrolide par voie orale. 57

INFECTIONS ORL : ANTIBIOTHERAPIE ET ANTIBIOPROPHYLAXIE Angines aiguës de l adulte Erythém ateuse Erythém ato-pultacée Pseudom em braneuse U lcéro-nécrotique Vésiculeuse Test de diagnostic rapide du Streptocoque A - Traitem ent AB OUI Traitem ent AB FDR de RAA 1 NON Traitem ent sym ptom atique sans anti-inflam m atoires Argum ents pour diphtérie: - Absence de vaccin - Vaccin ancien - Épidém iologie - Clinique OUI 2 Si direct Traitem ent AB + sérothérapie NON Traitem ent sym ptom atique sans anti-inflam m atoires Prélèvem ent bactériologique ± ana-path et traitem ent AB Prélèvem ent virologique Tableau I 1 FDR de RAA: - ATCD personnel de RAA - Age > 5 ans et < 25 ans associé à des ATCD d angines à répétition à Streptocoque A ou à la notion de séjours en régions d endém ie de RAA (Afrique, DOM-TOM) et éventuellem ent à certains facteurs environnem entaux (conditions sociales, sanitaires et économ iques, prom iscuité, collectivités ferm ées). 2 Prévenir le bactériologiste

Tableau I : antibiothérapie des angines aiguës de l adulte Situations cliniques H ypothèses m icrobiologiques Propositions thérapeutiques Durée C hoix préférentiels Autres choix possibles Erythém ateuse Erythém ato-pultacée -T est diagnostic rapide Streptocoque A Am oxicilline pendant 6 j Pristinamycine (Pyostacine ) pendant 8 j Pénicilline V pendant 10 j -T est diagnostic rapide - Influenza A et B Epstein-Barr Virus Adénovirus, Entérovirus Pas d antibiotiques Pas d antibiotiques Pseudom em braneuse Epstein-Barr Virus Pas d antibiotiques Pas d antibiotiques C. Diphteriae Pénicilline G + sérothérapie Erythrom ycine 10 j U lcéro-nécrotique Anaérobies Pénicilline G ou V M étronidazole Am oxicilline + Ac clavulanique 10 j Ulcéreuse Treponem a Pénicilline G ou V Erythrom ycine, Am oxicilline 10 j Vésiculeuse Herpes Simplex Virus 1 Aciclovir 5 j Coxsackie Pas d antibiotiques Pas d antibiotiques 59

Sinusites aiguës de l adulte Maxillaire Frontale, Ethmoïdale, Sphénoïdale Nosocomiale -Persistance ou augmentation douleurs après 48 h de traitement symptomatique -Douleur unilatérale et/ou augmentation en procubitus/pulsatile/acmé en fin de nuit -Rhinorrhée purulente Scanner et avis ORL Prélèvement bactériologique protégé et traitement antibiotique Scanner et avis ORL Prélèvement bactériologique protégé et traitement antibiotique Au moins 2 des 3 critères NON OUI Sinusite non purulente Pas d antibiotique Sinusite purulente Indications antibiotique: -échec du traitement symptomatique -complication Tableau II 60

O tite s m o ye n n e s a ig u ë s e t p a ro tid ite s a ig u ë s d e l a d u lte O M A p u ru le n te O M A N o s o c o m ia le P a ro tid ite s a ig u ë s -C o n g e s tio n, o p a c ité, b o m b e m e n t tym p a n iq u e -O ta lg ie -F iè v re -O to rrh é e p u ru le n te B a c té rio lo g ie e t tra ite m e n t a n tib io tiq u e B a c té rio lo g ie (p ré lè v e m e n t d u S te n o n ), s c a n n e r H y d ra ta tio n tra ite m e n t a n tib io tiq u e F iè v re > 3 8,5 C O ta lg ie im p o rta n te N O N O U I T ra ite m e n t s y m p to m a tiq u e R é é v a lu a tio n H 4 8 In d ic a tio n s a n tib io tiq u e : -é c h e c d u tra ite m e n t s y m p to m a tiq u e -c o m p lic a tio n T a b le a u II 61

Tab leau II : antib io thérap ie d es sinu sites aig uës, ép istaxis, o tites et p aro tid ites aig u ës de l ad u lte S ituations cliniques H ypothèses m icrobiologiques P rop ositions thérape utiques D urée C hoix préférentiels A utres choix possibles S inusite m axillaire aiguë purulente V irus P neum ocoque H. Influenzæ A m oxicilline + A c clavulanique (7 jours) O u télithrom ycine (5 jours) P ristinam ycine (4 jours) M oxifloxacine (1 ) (7 jours) S inusite aiguë frontale, éthm oïdale, sph énoïdale P neum ocoque H. Influenzæ S taphylocoque s A m oxicilline + A c clavulanique S i allergie: m oxifloxacine ou ceftriax one 8-10 j S inusite nosocom iale E ntérobactéries P. aeruginosa S taphylocoque s C eftazidim e + A m inoside (à adapter au résultat de l exam en direct) Fonction des prélèvem ents 8-10 j E pistaxis -S ans M échage P as d antibiotiques P as d antibiotiques -A vec m échage S treptococcus, B actéries anaérobies, S. A ureus, K. P neum oniae, E. coli A m oxicilline + A c clavulanique (2) C lindam ycine+g entam ycine pendant 24 h puis clindam ycine (2 ) 2-5 J O tite m oyenne aiguë purulente P neum ocoque H. Influenzæ B. catarrhalis A m oxicilline + A c clavulanique O u P ristinam ycine S i échec traitem ent per os ou tt per os im possible: C eftriaxone (3) 7-10 j O tite m oyenne aiguë no socom iale E ntérobactéries P. aeruginosa S taphylocoque s C eftazidim e + A m inoside (à adapter au résultat de l exam en direct) Fonction des prélèvem ents 8-10 j P arotidites aigues S taphylocoque s A naérobies A m oxicilline + A c clavulanique C lox acilline P ristinam ycine C lindam ycine 10-14 j (1) Pas d indication en prem ière intention; (2) S i m échage non résorbable: jusqu à abla tion des m èches (48h), si m échage résorbable: jusqu à résorbtion des m èches (5 j); (3) D urée du traitem ent : 3 j si échec du traitem ent per os 1 jours si traitem ent per os im possible 62

TRAITEMENT DES INFECTIONS DU PIED DIABETIQUE Examen clinique complet Relever les signes locaux au niveau de l ulcère. DIAGNOSTIC DE L INFECTION Relever les signes en faveur d une ostéomyélite : la présence d un contact osseux au travers de l ulcère à l aide d une sonde stérile a une bonne valeur prédictive pour le diagnostic d ostéomyélite. Noter les signes d ischémie artérielle. Déterminer la sévérité de l infection (syndrome septique, signes de choc). Interprétation de la radiographie osseuse : Diagnostic radiologique d ostéomyélite difficile (retard radiologique en cas d ostéomyélite, diagnostic différentiel radiologique d ostéoarthropathie diabétique). Contrôle de la radiographie standard utile après la 2ème semaine, afin de comparer l évolution entre les 2 clichés. Des modifications radiologiques entre les 2 clichés sont évocatrices d ostéomyélite. Prélèvement bactériologique PRELEVEMENT BACTERIOLOGIQUE Diagnostic d infection = clinique. Pas de prélèvements bactériologiques si pas de critère clinique d infection. Pas de prélèvement en cas d infection aiguë modérée chez un patient n ayant pas reçu d antibiothérapie auparavant : traiter par antibiothérapie probabiliste dirigée contre les cocci à Gram positif. Prélèvements bactériologiques de contrôle inutiles si l évolution clinique est favorable sous antibiothérapie. Modalités de prélèvements Fiabilité des prélèvements superficiels très variable. Bonne identification du prélèvement : nature et localisation, existence ou non d une antibiothérapie préalable à préciser. o Réalisation d un prélèvement d ulcère infecté : Plaie nettoyée au sérum physiologique et débridée (excision des tissus nécrosés à la pince ou au scalpel) avant le prélèvement. Prélèvement par curetage préférable : grattage de la base de l ulcère avec une curette (autres possibilités : scalpel, extrémité mousse de vaccinostyle), mise en suspension du prélèvement dans 1 ml de sérum physiologique. Autres possibilités : écouvillonnage de la base de la lésion avec ensemencement rapide ou milieu de transport approprié (type Portagerm).

o Ponction à l aiguille : En cas d abcès collecté ou de cellulite (ponctionner à distance de l ulcère). Les flacons Portagerm sont utiles dans ce cas. o Biopsies profondes : A privilégier +++ Biopsie osseuse par prélèvement per opératoire ou sous contrôle radiologique, en passant par la peau saine. Associé éventuellement à une ponction de tissus mous profonds prélevés aseptiquement, débarrassés de toute partie superficielle. La biopsie osseuse doit être faite de préférence après une fenêtre antibiotique d au moins 15 jours o Hémocultures Pour tout patient présentant une infection sévère ou mettant en jeu le pronostic vital (deux paires aéro et anaérobie d hémocultures). Interprétation des résultats o S. aureus et streptocoques bêta hémolytiques : Bactéries pathogènes les plus fréquentes dans ce type d infection, particulièrement dans les infections aiguës. Bactéries à prendre en compte si isolées dans les prélèvements. o Flore poly microbienne fréquente : Rôle de chacun des germes difficile à établir. La présence prédominante de bacilles à Gram négatif doit les faire considérer comme potentiellement pathogènes. o Bactéries anaérobies strictes : Fréquemment en cause dans les infections chroniques poly microbiennes, notamment avec nécrose ischémique. Les anaérobies Gram positif (sensibles aux pénicillines) doivent être inclus dans le spectre de l antibiothérapie dans cette situation, quelque soit le résultat bactériologique (difficulté d isolement). o Germes cutanés peu virulents comme les staphylocoques à coagulase négative et les corynébactéries : Rôle rarement pathogène. o En cas d interprétation difficile des prélèvements : Traitement d épreuve prenant en compte les cocci à Gram positif les plus habituellement pathogènes (S. aureus, streptocoques bêta hémolytiques), les bacilles à Gram négatif présents en grande quantité et les anaérobies Gram positif. Si évolution défavorable et prélèvements de contrôle positifs à d autres germes ou à germes devenus résistants, antibiothérapie élargie en tenant compte de ces derniers. 64

CLASSIFICATION DES INFECTIONS DU PIED DIABETIQUE Au moins 2 signes parmi : Ecoulement purulent Erythème Douleur Augmentation de la chaleur locale Induration Oui Non Recherche : Inflammation > 2 cm autour de l ulcère Signes d ischémie Ostéomyélite (radio, contact osseux) Signes généraux de sepsis* Pas d infection = pas d antibiotique Non Infection modérée Oui, au moins un des signes Infection menaçant le pronostic fonctionnel = Infection sévère Recherche : Sepsis sévère**, ou Choc septique, ou Dermohypodermite («cellulite») extensive Infection mettant en jeu le pronostic vital * au moins 2 signes parmi les suivants : température > 38 C ou < 36 C, pouls > 90/mn, FR > 20/mn, GB > 12 000/mm3 ou < 4000/mm3 ** PA systolique < 90 mm Hg ou réduction > 40 mm Hg, acidose, oligurie, encéphalopathie, hypoxémie 65

TRAITEMENT DES INFECTIONS DU PIED DIABETIQUE Importance de l équilibre glycémique (par insuline ou ADO). Importance de la décharge mécanique : le plus tôt possible, la plus permanente possible. Vérifier et mettre à jour la vaccination antitétanique. L antibiothérapie initiale peut être guidée par les résultats de l examen direct et devra être réévaluée à la 48ème-72 ème heure selon le résultat bactériologique des prélèvements locaux appropriés. La positivité de certains prélèvements (hémoculture, prélèvements profonds effectués stérilement) doit faire restreindre le spectre antibiotique au(x) germe(s) responsable(s). Infection modérée Utilisation par voie orale d une monothérapie : - en 1ère intention, amoxicilline-acide clavulanique (Augmentin, 1 gr / 8h), - ou pristinamycine (Pyostacine, 1 g / 8 h), en cas d allergie à la pénicilline. En présence d une infection documentée à Staphylocoque doré sensible à la méticilline, associé ou non à un Streptocoque béta-hémolytique, le relais doit être pris par la cloxacilline (Orbénine), 1 g / 8 h (ou pristinamycine 1 g / 8 h ou clindamycine 300 mg / 6 h si allergie à la pénicilline). L utilisation empirique des fluoroquinolones n est pas justifiée. En l absence d ostéomyélite documentée, la durée du traitement sera de 10 à 14 jours. Infection sévère Voie intraveineuse initialement : - en 1ère intention, Augmentin 1 gr / 8 heures, éventuellement associé pour une durée brève (< 72 heures) à un aminoside actif sur les cocci à Gram positif (gentamicine), - ou association clindamycine (Dalacine, 300 mg / 6 heures) + céfotaxime (Claforan, 1 gr / 8 heures) si allergie à la pénicilline. Les fluoroquinolones ne doivent jamais être utilisées en monothérapie et sont déconseillées dans ce type d infection. Ces antibiotiques sont réservés au traitement de relais par voie orale (ostéomyélite), après le geste chirurgical (débridement, drainage de l abcès), et toujours en association à une molécule active sur les cocci gram positif et les anaérobies (en 1ère intention : rifampicine, sinon Augmentin ou clindamycine). Dans certaines circonstances (hospitalisation dans le mois précédent, ou antibiothérapie récente [< 1 mois] par Augmentin ou autre béta-lactamine à large spectre, ou antécédent d infection documentée à germe résistant à l Augmentin ), il peut être justifié de débuter par l association pipéracilline-tazobactam (Tazocilline, 4 g toutes les 6-8 h) sans aminoside. L utilisation de la vancomycine en première intention est déconseillée, sauf antécédent récent d infection ou de colonisation documentée à SAMR. Dans ce cas, elle devra être 66

associée à une molécule active sur les bacilles gram négatif (association Augmentin - gentamicine ou céfotaxime). La durée du traitement sera d au moins 14 jours. Un relais per os pourra être envisagé après 48h d apyrexie et amélioration locale. Le contrôle de la négativité des hémocultures à 48-72h de traitement s il existait une bactériémie à Staphylocoque doré est préférable avant le passage per os en s assurant également de l absence d endocardite. Antibiothérapie en cas d infection mettant en jeu le pronostic vital En l absence de facteurs de risque de germes multi-résistants, l antibiothérapie initiale sera la même qu en cas d infection sévère. Dans le cas inverse, (antécédents d hospitalisation récente, d antibiothérapie <1 mois ou d infection documentée à germe multi résistant), l antibiothérapie initiale peut reposer sur l utilisation des molécules suivantes : - imipenem (Tienam, 500 mg toutes les 6 à 8 h), ou pipéracilline-tazobactam (Tazocilline, 4 gr toutes les 6 à 8 h), en association avec la vancomycine (1 gr / 12 heures) et la gentamicine. Cette antibiothérapie à large spectre doit impérativement être réévaluée à la 48-72ème heure, avec le résultat des cultures et de l antibiogramme. La durée du traitement sera d au moins 14 jours. Relais oral ou ambulatoire Cette situation concerne les ostéomyélites qui peuvent nécessiter un traitement prolongé. En fonction des résultats bactériologiques, les associations utilisables par voie orale ou intramusculaire (doses standard) sont les suivantes : - infection à S. aureus sensible à la méticilline: rifampicine (20 mg/kg/j en 2 fois) + ofloxacine (Oflocet, 200 mg / 12 heures), - infection poly microbienne à cocci Gram positif (S. aureus sensible à la méticilline, Streptocoque, anaérobie GP) : rifampicine + ofloxacine, - infection poly microbienne à S. aureus sensible à la méticilline, entérobactérie et anaérobie Gram positif : rifampicine + ofloxacine (ou rifampicine + cotrimoxazole [Bactrim Forte 3 à 4 cps/j] si résistance à l ofloxacine), - infection poly microbienne à S. aureus sensible à la méticilline, entérobactérie et anaérobie Gram négatif : rifampicine + ofloxacine (+ métronidazole [Flagyl 500 mg / 8 heures] si anaérobie résistant à la rifampicine), - infection poly microbienne comprenant du Pseudomonas aeruginosa : rifampicine + ciprofloxacine (Ciflox 750 mg / 12 heures) si souche sensible, - ostéomyélite à S. aureus résistant à la méticilline: vancomycine et éventuellement en relais teicoplanine (Targocid, voie IM ou SC, 6 mg/kg/j après dose de charge pendant au moins 48 heures et dosage résiduel) ou cotrimoxazole + autre molécule par voie orale selon les résultats de l antibiogramme : rifampicine ou pristinamycine (Pyostacine ) ou acide fucidique (Fucidine, 500 mg / 8 heures). L utilisation du linézolide oral en monothérapie (Zyvoxid, 600 mg / 12 h) est possible pour les ostéomyélites à SARM, sous réserve d une durée de traitement < 3 semaines associée à une 67

surveillance hebdomadaire de la numération plaquettaire. Ce médicament n a cependant pas l AMM pour le traitement d une ostéomyélite et n'est disponible qu'en réserve hospitalière. Son activité est limitée aux cocci gram positif. 5. Durée du traitement. Elle est mal codifiée. On peut néanmoins proposer les durées suivantes : - infection superficielle (absence d ostéomyélite) : 10 à 14 jours - ostéomyélite avec exérèse chirurgicale (amputation en zone saine) : 5 jours en post-opératoire - ostéomyélite sans exérèse chirurgicale : 6 semaines si ostéite distale (tarse ou phalanges), absence d ischémie ou revascularisation, sinon 10 à 12 semaines. Dans cette situation, un relais par voie orale peut être débuté après 1 ou 2 (infections à Pseudomonas) semaines de traitement IV. 6. Traitement chirurgical. Il doit être systématiquement envisagé dès la prise en charge de l infection. La chirurgie présente un double intérêt : - drainage d une collection abcédée, débridement des tissus nécrotiques, ablation de séquestres osseux, - réalisation en per opératoire de prélèvements bactériologiques adaptés (osseux), qui permettront d adapter l antibiothérapie post-opératoire. 68

RECOMMANDATIONS POUR LE TRAITEMENT DES INFECTIONS URINAIRES Il est rappelé l importance d assurer une bonne diurèse (objectif : 1,5l/24h) Indications de l ECBU de contrôle : Il est recommandé d effectuer un ECBU de contrôle 5 à 7 j après l arrêt du traitement dans tous les cas. En revanche, le contrôle d ECBU 48-72h après le début du traitement n est pas recommandé sauf en cas de persistance des symptômes. Un examen d imagerie par échographie rénale est recommandé en cas de pyélonéphrite. L échographie pelvienne ou prostatique en cas de prostatite n est nécessaire qu en cas d évolution défavorable, de complication ou de récidive. Durée du traitement chez l homme: IU sans fièvre : IU basse, durée 7 j IU + fièvre : < 50 ans, TR normal = orchiépididimyte ou pyélonéphrite, durée 10-14 j (sinon 21j) IU + fièvre et > 50 ans : prostatite, durée 21 j Il existe des recommandations spécifiques pour les infections/colonisations à entérobactéries BLSE urinaires. Par ailleurs, certains germes nécessitent une bithérapie du fait des risque de résistance (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii) : avis référent antibiotique Spécificité femme enceinte : contre-indication des quinolones. En cas de cystite et en attendant le résultat de l ECBU, céphalosporine orale de 1 ère ou 2 ème génération puis adaptation sur l antibiogramme ; en cas de pyélonéphrite, C3G injectable. Récupération des examens complémentaires : Il est important de récupérer l examen direct de l ECBU afin d adapter le traitement antibiotique, notamment si le direct montre des cocci gram positif. Par ailleurs, le traitement doit être adapté dès réception de l antibiogramme en choisissant des molécules à spectre le plus étroit possible (amoxicilline).

Cystite aiguë non compliquée de la femme jeune à l hôpital Traitement minute ou 3 jours -ECBU obligatoire Traitement minute : Ofloxacine 400 mg Ou ciprofloxacine 500mg Ou péfloxacine 800mg Ou Fosfomycine 3 g 1 Ou Traitement court 3 jours : Bactrim Forte 2 cp/j Ou norfloxacine 400 mgx2/j Cystite aiguë compliquée 2 Durée du traitement : 7 jours - ECBU obligatoire - Ajuster le traitement sur l antibiogramme Traitement initial : norfloxacine 400mgx2/jour ou Bactrim Forte 2 cp/j Après résultat de l antibiogramme, adaptation par amoxicilline (1gx3/j) si souche sensible Bactériurie asymptomatique (patient sondé ou non) Pas de traitement antibiotique Sauf : femme enceinte, immunodéprimé sévère, geste urologique prévu, chirurgie prothétique prévue (prothèse orthopédique, vasculaire ou cardiaque), épidémie à BMR (après avis du référent antibiotique) Infection urinaire sur sonde = fébrile cf. pyélonéphrite (chez l homme : cf. prostatite) Il faut retirer la sonde urinaire ou la changer (après 48 h de traitement) si le drainage est indispensable - Envisager les sondages intermittents - Prendre un avis spécialisé Pyélonéphrite Durée du traitement : 10 jours en l absence d uropathie ou immunodépression, 14-21 jours sinon Prostatite Durée de traitement : 3 semaines - Si absence de signe de gravité 3 : monothérapie par céfotaxime 50 mg/kg/j ou ceftriaxone 1g/j 4 puis adaptation sur l antibiogramme pour le relais per os : par ordre de préférence amoxicilline (1gx3/j) ou coamoxiclav (1gx3/j) ou ofloxacine (200mgx2/j) ou Bactrim Forte (1cpx2/j) ofloxacine (200mgx2/j) ou Bactrim Forte (1cpx2/j) - Si signe de gravité 3 : adjoindre gentamicine les 48 premières heures : 5mg/kg/j en une injection/j (ou amikacine si risque de BMR) 4 1 Non disponible sur Chenevier-Mondor 2 Facteurs de risque : Age>65 ans, homme, antécédent de sondage, infection urinaire < 3 mois, anomalies urologiques, antibiothérapie récente < 15 jours, diabète, chirurgie urologique récente, corticothérapie et autre facteur d immunodépression 3 Signes de gravité : signes de choc (hypotension artérielle [TAS < 90 mm Hg, ou réduction > 40 mm Hg], acidose, oligurie, encéphalopathie, hypoxémie), hypothermie, obstacle, rétention aigue d urine, malformation urinaire connue, immunodépression sévère. Noter que la bactériémie isolée n est pas en soi une indication à la bithérapie 4 Attention : si examen direct = cocci gram positif, prescrire amoxicilline-gentamicine (probable entérocoque) 70

RECOMMANDATIONS POUR LA PRISE EN CHARGE DES INFECTIONS URINAIRES A ENTEROBACTERIES PRODUCTRICES DE BETA-LACTAMASES A SPECTRE ETENDU PRINCIPES GENERAUX La diffusion d entérobactéries multi résistantes aux antibiotiques productrices de ß- lactamases à spectre détendu (EB ßLSE) est un problème croissant dans notre hôpital. Elle concerne principalement Klebsiella pneumoniae et opératoire coli, plus rarement les autres espèces. Ces souches ont un potentiel épidémique élevé; elles sont résistantes ou intermédiaires à la grande majorité des béta-lactamines (en dehors de la céfoxitine et de l imipénème) et souvent à de nombreuses autres familles (quinolones, aminosides,..). Le réservoir est principalement digestif ; il est persistant, difficile à éradiquer, et source de réinfections. Certains patients sont colonisés ou infectés au niveau urinaire. Cette situation est favorisée par l instrumentation des voies urinaires (sondage vésical, urétéral,..), dont les indications et la durée doivent être quotidiennement réévaluées. En cas d isolement d une souche résistants ßLSE dans les urines, les mesures suivantes doivent être prises : - renforcement des précautions standard selon les recommandations du CLIN ; - la décision de traitement curatif ou non repose sur le diagnostic clinique d infection ou de colonisation urinaire. En cas de colonisation, le patient ne présente aucun symptôme d infection. L existence d un (ou des) symptômes suivants permet d affirmer l infection : brûlures mictionnelles, dysurie, douleurs sus pubiennes, fièvre (sans autre foyer infectieux détecté), douleur lombaire. L examen clinique doit comprendre systématiquement chez le sujet de sexe masculin un toucher rectal à la recherche de signes de prostatite. La présence d une leucocyturie chez le patient sondé n a pas de valeur diagnostique d infection. CONDUITE À TENIR EN CAS DE COLONISATION URINAIRE En règle générale, il n y a pas d indication à débuter une antibiothérapie dans cette situation. L antibiothérapie peut être envisagée dans les situations suivantes : - Epidémie au sein du service (plus de 2 cas détectés avec la même souche bactérienne) afin de réduire le risque de dissémination, - Chez un patient transplanté d organe si la transplantation est récente (< 1 mois), ou nécessitant une majoration du traitement immunosuppresseur, ou chez le patient neutropénique (PNN < 500/mm 3 ) Dans ces 2 situations, l antibiothérapie n est qu un complément des mesures d hygiène et d isolement (voir recommandations du CLIN). Son efficacité à long terme sera meilleure si une décontamination digestive visant à supprimer le réservoir digestif est possible. Celle-ci ne doit être envisagée que pour les souches sensibles à au moins 2 antibiotiques utilisables par voie digestive dans ce but, en pratique la colimycine et un aminoside (voir recommandations sur l utilisation de la colimycine), et sa prescription doit être validée par un des membres désignés par le CLIN et le Comité des Anti-Infectieux (Drs Brun-Buisson, Girou, Legrand, Lesprit, Rioux).

Dans la mesure du possible, l ablation (ou le changement) de la sonde urinaire ou urétérale (sonde JJ) doit être effectué. L antibiothérapie ne doit être débutée qu après obtention du résultat de l antibiogramme. Selon la sensibilité de la souche bactérienne, l antibiotique à utiliser est le suivant (par ordre de préférence) : - amoxicilline-acide clavulanique (Augmentin ), per os, 1 g X 3 /j, pendant 7 jours (si la souche est de sensibilité intermédiaire), - Ou nitrofurantoïne (microbiennes ), per os, 100 mg X 3/j, pendant 7 jours - Ou cotrimoxazole (Bactrim forte ) per os 1 cp x 2 /j, pendant 7 jours Un ECBU de contrôle doit être réalisé 7 jours après arrêt de l antibiothérapie. CONDUITE À TENIR EN CAS D INFECTION URINAIRE L indication de l antibiothérapie est formelle. Le choix de la molécule repose sur la distinction entre infection urinaire basse ou haute (pyélonéphrite ou prostatite) et les résultats de l antibiogramme. En cas d infection urinaire basse de la femme : - Amoxicilline-acide clavulanique (Augmentin ), 1 g X 3 /j, pendant 7 jours (si la souche est de sensibilité intermédiaire), - Ou Nitrofurantoïne (Furadantine ), 100 mg X 3/j, pendant 7 jours En cas d infection urinaire basse du sujet de sexe masculin : Un premier épisode peut être traité de la même façon. La possibilité d une prostatite peu symptomatique doit être d autant plus évoquée en cas de rechute de l infection et si l infection survient après instrumentation urinaire. Dans ce cas, si la souche est sensible un traitement par cotrimoxazole (Bactrim forte ) per os 1 cp x 2 /j pendant 21 jours doit être effectué. Si la souche est résistante, l Augmentin ou la Furadantine pendant 7 jours seront utilisés. En cas d infection urinaire parenchymateuse : Le traitement est initialement parentéral et repose sur l utilisation d une des deux Bétalactamines suivantes : - en première intention, si la souche est sensible, céfoxitine (Méfoxin ) en IV, 2 g x 3/j - en 2 ème intention, imipénème (Tienam ) en IV, 1 g en dose de charge puis 500 mg x 4/j En présence de signes septiques de gravité, et selon les résultats de l antibiogramme, une association avec un aminoside (gentamicine) ou la fosfomycine doit être prescrite (durée < 5 jours). La durée totale du traitement sera de 10 à 14 jours chez la femme. En dehors des rares souches sensibles aux fluoroquinolones, pour lesquelles un relais oral doit être envisagé dès amélioration clinique et après ablation (ou changement) de la sonde urinaire, le traitement sera administré par voie IV exclusive. Chez le sujet de sexe masculin ayant une infection urinaire fébrile, le diagnostic de prostatite est hautement probable. Si la souche est sensible, un relais oral par le Bactrim forte doit être envisagé au 7 ème jour, pour une durée totale de 21 jours. Si la souche est résistante, la céfoxitine ou l imipénème seront poursuivis pendant 21 jours. Dans tout les cas, une ablation (ou un changement) de la sonde urinaire ou urétérale doit être effectuée dès que possible et avant l arrêt de l antibiothérapie. apie. Un ECBU de contrôle doit être réalisé 7 jours après arrêt de l antibiothérapie. 72

TYPE DE PERITONITE PRIMITIVE 8Primaire 8Infection de liquide d ascite 8 Infection sur dialyse péritonéale SECONDAIRES COMMUNAUTAIRES MUNAUTAIRES : 8localisées opérées précocement 8généralisées opérées rapidement 8généralisées graves, stercorales ou opérées tardivement 8si allergie aux β-lactamines ANTIBIOTHÉRAPIE DANS LA PRISE EN CHARGE DES PÉRITONITES TRAITEMENT ANTIBIOTIQUE Céfotaxime (2g x 3/j) ou Ceftriaxone (2g x 1/j) Céfotaxime (2g x 3/j) ou Ceftriaxone ((2g x 1/j) ou Augmentin (2g x 3/j IV) + ofloxacine (200mg x 2/j) * Vancomycine si cocci Gram + à l examen direct (à réévaluer) Augmentin (4g à 6g/j) + gentamicine Céfotaxime (2g x 3/j) + métronidazole ou Ceftriaxone (2 g x 1) + métronidazole (500mg x 3/j) Tazocilline (4g x 3 ou 4/j) + aminoside si choc septique + fluconazole si levures à l examen direct ou en culture Gentamicine + Métronidazole ± aztréonam selon gravité DUREE 7 jours 48 heures 5 jours 7 à 10 jours NOSOCOMIALES ou POST-OPERATOIRES OPERATOIRES : Tazocilline (4g x 3 ou 4/j) ± Amikacine ou Imipénème (1g x 3j) ± Amikacine + fluconazole à réévaluer selon la microbiologie ± Vancomycine selon l examen microbiologique 10 à 15 jours * contre indiqué si prophylaxie par quinolone. 25% des entérobactéries ne sont pas sensibles à cette association. 73

PRISE EN CHARGE DES PNEUMONIES COMMUNAUTAIRES Ces recommandations concernent nent les patients immunocompétents (à l exclusion des malades infectés par le VIH, ou neutropéniques : taux de PNN 500/mm 3 ; ou transplantés d organe), admis aux urgences pour une suspicion de pneumonie communautaire. Elles ne concernent donc pas les pneumonies acquises à l hôpital (court, moyen ou long séjour hospitalier). Les recommandations comprennent 5 points successifs : 1 ère étape : déterminer des signes de gravité et orienter le patient à partir des urgences 2 ème étape : stratégie des examens complémentaires aux urgences 3 ème étape : antibiothérapie initiale (délai de mise en route et choix de l antibiothérapie) 4 ème étape : mise en route du relais oral et sortie du patient 5 ème étape : durée globale de traitement 1. SIGNES DE GRAVITE ET ORIENTATION DU PATIENT A PARTIR DES URGENCES ES L hospitalisation des patients souffrant d une pneumopathie communautaire est conditionnée par l évaluation de la gravité de la pneumonie et la présence de pathologies associées, évaluées par le score PSI décrit par Fine et coll., et l existence de conditions sociales et/ou psychologiques particulières. Cependant, même si la présence de certaines pathologies associées est prise en compte par le PSI, d autres peuvent indépendamment justifier l hospitalisation : diabète décompensé, cardiopathie ischémique, AVC récent, BPCO sévère. D autres circonstances pathologiques aiguës peuvent également justifier l hospitalisation telles que : doute diagnostique, confusion, suspicion de pleurésie purulente. Enfin, les motifs «médico-psycho-sociaux» justifiant l hospitalisation peuvent être : isolement social ou sans domicile fixe, situation irrégulière, troubles psychiatriques rendant le suivi thérapeutique et médical hasardeux, intolérance digestive, pneumopathie rebelle ("échec de traitement") et/ou rechute après traitement antibiotique bien conduit, contexte familial particulier. Ainsi : 1) après l évaluation clinique initiale, en l absence d hypoxémie (SpO2 < 92% en AA), ou de tachypnée (>25/min) le patient âgé de moins de 50 ans est classé PSI I. En l absence de conditions alternes imposant son hospitalisation, le traitement ambulatoire est proposé. 2) après l évaluation clinique et para clinique initiale (biologie, radiographie) le patient est classé PSI II non hypoxémique. En l absence de conditions alternes imposant son hospitalisation, le traitement ambulatoire est proposé. 3) après l évaluation clinique et para clinique initiale (biologie, radiographie) le patient est classé PSI III non hypoxémique. En l absence de conditions alternes imposant son hospitalisation, le traitement ambulatoire ou une brève hospitalisation (< 24 heures) est proposée (type UHCD) 4) dans toutes les autres circonstances (PSI IV ou V, PSI I, II, III et pathologies médico-psychosociales associées ; PSI I, II, III hypoxémiques) une hospitalisation est proposée. 5) Cas particulier : chez un patient hypoxémique ou PSI III, IV ou V présentant une pathologie sous jacente sévère ou un grand âge, un retour à domicile peut être envisagé dans le cadre d une limitation des soins, et ce, en accord avec la famille. 74

2. EXAMENS COMPLEMENTAIRES AUX URGENCES Les examens biologiques usuels doivent être réalisés (calcul du score de Fine) : Numération globulaire et plaquettes, ionogramme sanguin, créatininémie, urémie, glycémie, gazométrie artérielle. Le dosage de CRP n est pas recommandé. Les examens microbiologiques doivent être réalisés selon la stratégie suivante : En 1 er : envoi d un prélèvement urinaire (tube sec stérile) en bactériologie pour recherche de l antigènurie pneumococcique (délai de rendu du résultat à l urgentiste : 30 mn) : 1. Si antigènurie pneumococcique (+) : le diagnostic de pneumonie à pneumocoque est confirmé, à condition que le patient n ait pas présenté de pneumonie dans les mois précédents (l antigènurie pouvant rester positive 90 jours après une pneumococcie). Aucun autre examen microbiologique n est utile (spécificité du test chez l adulte proche de 100%). Les hémocultures (2 au total) ne sont recommandées que pour les pneumonies les plus sévères (Fine IV - V) et dans un but épidémiologique (surveillance du profil de résistance des souches invasives de pneumocoque). 2. Si l antigènurie pneumocoque est négative, la bactériologie réalisera à partir du même prélèvement la recherche d antigènurie légionelle (délai de rendu du résultat : 60 minutes). Si l antigènurie légionelle (+) : le diagnostic de légionellose est confirmé. S assurer cependant que le patient n a pas présenté de pneumonie dans les mois précédents, l antigènurie pouvant rester positive plusieurs mois après une légionellose. Aucun autre examen microbiologique n est utile au diagnostic (spécificité du test > 95%). La recherche de légionelle dans l expectoration doit cependant être effectuée dans le cadre de la surveillance de la légionellose au niveau national. Si les 2 antigènuries a sont négatives : réalisation de 2 hémocultures à 30 mn d intervalle au maximum. L examen cytobactériologique de l expectoration (ECBC) n est pas recommandé, sauf circonstance particulière : dilatation des bronches, antibiothérapie récente (moins d un mois), antibiothérapie répétée ( 3 traitements/an), échec de traitement. Dans ce cas, il ne doit être effectuée que pour les patients ayant une expectoration macroscopiquement purulente. Cet examen n a de pertinence diagnostique que si l examen direct est positif. Les sérologies des germes atypiques (Chlamydia et Mycoplasme) ne sont pas recommandées. La sérologie Légionelle peut être indiquée malgré la négativité de l antigènurie en cas d orientation diagnostique forte (notamment contexte épidémique) 3. ANTIBIOTHERAPIE INITIALE ITIALE Le délai d initiation de l antibiothérapie par rapport à l arrivée aux urgences doit être strictement inférieur à 8 heures, et de préférence à 4 heures. En cas de traitement ambulatoire, la première prise de l antibiotique doit être effectuée aux urgences. L antibiothérapie initiale est conditionnée (voir tableau page suivante): 1. A la positivité des recherches d antigènurie bactérienne : 75

o Antigènurie pneumococcique positive : Amoxicilline 3g/24 heures (ambulatoire : per os, hospitalisé : iv); o Antigènurie légionelle positive, spiramycine (iv : 1,5 MUI/8h puis PO 3 MUI/8h) ou fluoroquinolone (lévofloxacine iv 500 mg x 2/j puis ofloxacine PO 200 mg x 2/j) 2. Si les antigènuries pneumococcique et légionelle sont négatives, à la décision d hospitalisation, à la gravité du patient et à ses comorbidités : o Adulte ambulatoire (classes I et II de Fine), sans comorbidités: Amoxicilline 3g/24 heures per os (alternative : télithromycine 800 mg/24 heures). La télithromycine peut être indiquée en 1 ère intention chez le sujet jeune (< 40 ans) afin de couvrir le Mycoplasme. o Adulte ambulatoire (classes I et II de Fine) avec comorbidités (BPCO, alcoolisme) : Amoxicilline-Acide Clavulanique 3g/24 heures per os (alternative : ceftriaxone 1 g/j en iv/im/sc) o Adulte requérant une hospitalisation en médecine, sans comorbidités, sans signes de gravité : Amoxicilline 3g/24 heures per os ou IV (alternative : Céfotaxime 3g/24 heures) o Adulte requérant une hospitalisation en médecine (classe III à IV de Fine), avec comorbidités ou signes de gravité : Amoxicilline-Acide Clavulanique 3g/24 heures IV (alternative Céfotaxime 3g/24 heures). En cas de prise récente d amoxicilline/acide clavulanique (< 1 mois), céfotaxime en 1 ère intention. o Adulte requérant une hospitalisation en réanimation (classe V, ou autres avec signes de gravité: insuffisance respiratoire aigue, pneumonie extensive, syndrome septique grave, comorbidité majeure) : discussion systématique avec le réanimateur, double antibiothérapie par Amoxicilline (ou Amoxicilline-Acide Clavulanique) 3g/24 heures IV et Erythromycine 3g/24 heures ou spiramycine iv Les posologies doivent être secondairement adaptées aux fonctions rénales et hépatiques 76

Amoxicilline 1gX3/24h per os d'emblée Amoxicilline 1gX3/24h IV puis s per os Spiramycine 1,5 M UIX3/24h IV puis 3 M UIX3/24h per os Lévofloxacine 500 mgx2/24h IV puis Moxifloxacine 400 mg/j per os Télithromycine 800mg/24h per os Amoxicilline-Acide Acide clavulanique ue 1gX3/24h per os d'emblée Amoxicilline-Acide Acide clavulanique 1gX3/24h IV puis per os Ceftriaxone 1g/24h IV ou IM ou SC Céfotaxime 1gX3/24h IV Amoxicilline-Acide Acide clavulanique 1gX3/24h IV et Spiramycine 1,5 M UIX3/24h IV Antigènurie Pneumocoque + Antigènurie Légionelle + Adulte ambulatoire (Classes s I et II de Fine) sans comorbidité * Adulte ambulatoire (classes I et II de Fine) avec comorbidité(s) Adulte requérrant une hospitalisation en médecine sans comorbidité, sans signe de gravité Adulte requérrant une hospitalisation en médecine (classes III et IV de Fine) avec comorbidité(s) ou signe(s) de gravité ** Adulte requérrant une hospitalisation en réanimation (classe V de Fine ou autre avec signe(s) de gravité *** * la Télithromycine peut être proposée en première intention chez un sujet < 40 ans (Mycoplasme) ** Céfotaxime en première intention en cas de prise récente d'amoxicilline-acide Acide clavulanique *** insuffisance rénale aiguë, pneumonie extensive, sepsis sévère, comorbidité(s) majeure(s) antibiothérapie de première intention antibiothérapie apie de deuxième intention antibiothérapie possible antibiothérapie non indiquée 77

4. RELAIS ORAL ET SORTIE DU PATIENT Après stabilisation du patient, l antibiothérapie parentérale doit être remplacée dès que possible par un relais oral. Si l ensemble des critères suivants est rempli depuis 24h, le relais oral doit être envisagé : Température 37,8 C FR < 25/mn TA systolique 90 mm Hg FC 100/mn SpO2 92% Prise orale possible En l absence de comorbidités telles que mentionnées au chapitre 1 «signes de gravité», ou d un contexte social entravant la sortie, celle-ci doit survenir dans les 24 heures suivant le début du relais oral. 5. DUREE DU TRAITEMENT Une durée de traitement de 7 jours est largement suffisante en l absence de facteurs de risques particuliers ; elle ne doit pas dépasser 10 jours, à l exception des légionelloses graves, dont la durée de traitement est d au moins 14 jours. Pneumopathies aiguës communautaires - prise en charge initiale OUI Hypoxémie? SpO2<92% NON Score de FINE Conditions alternes imposant l hospitalisation? comorbidités, contexte social NON OUI Fine I ou II Fine III Fine IV ou V Traitement ambulatoire À discuter Hospitalisation Si depuis 24h : Température 37,8 C FR < 25/mn TA systolique 90 mm Hg FC 100/mn SpO2 92% Prise orale possible Relais antibiothérapie per os Si absence de conditions alternes prolongeant l hospitalisation Sortie dans les 24 heures suivant le début du relais oral Schéma décisionnel pour l'hospitalisation des pneumopathies aigues communautaires, le relais per os de l'antibiothérapie et la sortie du patient

ANTIBIOTHERAPIE DES PNEUMONIES NOSOCOMIALES L'approche thérapeutique des pneumonies nosocomiales (PNN) est complexe, en raison des multiples situations cliniques possibles et de la variété des germes impliqués et de leur profil de résistance. C est la première cause de prescription de traitements antibiotiques en réanimation. Celle doit être particulièrement raisonnée chez les malades intubés sous ventilation mécanique, où le risque est grand de traiter en excès de nombreux malades colonisés par diverses bactéries dans les voies respiratoires. Il est nécessaire de s'appuyer sur des données microbiologiques fiables: l'obtention de ces prélèvements avant mise en route d'un traitement, en particulier chez les malades ventilés, est essentielle. Définition des PNN : Infection respiratoire basse (cf. critères au paragraphe suivant) apparue 48 heures après l admission à l hôpital. Ne sont envisagés ici que les malades non immunodéprimés. (NB: les PNN acquises en milieu de long séjour, maison de soins médicalisées, etc.. sont considérées comme nosocomiales). L'approche diagnostique et thérapeutique est étroitement imbriquée, en plusieurs étapes. 1. LE DIAGNOSTIC CLINIQUE ET LA DECISION THERAPEUTIQUE A- La suspicion clinique de pneumopathie nosocomiale repose en pratique sur l'association d'un infiltrat radiologique pulmonaire récent, nouveau ou persistant/aggravé, ET au moins deux des signes suivants: - Fièvre ( 38,2 C) - Expectorations (ou aspirations trachéales) purulentes - Hyperleucocytose ( 10.000 leucocytes/mm 3 ) Il est établi que ces signes cliniques ont une grande sensibilité, mais une spécificité de l'ordre de 50% pour le diagnostic de PNN confirmée. B- La présence de signes de sepsis grave ou de choc est un élément essentiel de décision (figure 1). Lorsqu'aux signes précédents s'ajoutent des critères de sepsis sévère (dysfonction d'organe) inexpliqués par ailleurs, la décision thérapeutique est évidente et doit être rapide, un traitement empirique précoce améliorant le pronostic de ces malades. En leur absence, on peut intégrer ces signes et symptômes dans un score clinique (le CPIS), qui permet de mieux s'assurer de la probabilité clinique de pneumonie. Ce score n'a cependant été étudié que chez les malades ventilés. Un score modifié (Tableau 1) >6 correspond à une probabilité clinique de pneumopathie de 60%, et un score 6 à une probabilité de moins de 40%. Singh et al. ont utilisé ce score simplifié de manière "pragmatique", en proposant un traitement très court (3j) pour les malades ayant un score faible (score 6), avec un bénéfice clair par rapport aux malades traités plus longtemps.

2. SITUATIONS CLINIQUES En pratique, deux situations doivent être distinguées; les malades intubés/ventilés et les autres malades. A - Chez le malade non intubé Il est toujours souhaitable d'obtenir des prélèvements, mais la question posée chez le malade non intubé est celle de l'obtention ou non de prélèvements par fibroscopie. Celle-ci sera d'autant plus indiquée (avec un PdP ou LBA) que : - il y a d'autres raisons d'effectuer cet acte (atélectasie, aspiration endo-bronchique) - il existe des atypies cliniques faisant suspecter une pathologie inhabituelle (où un LBA serait utile) ou endobronchique associée, - en présence de signes de gravité (hypoxémie sévère, sepsis grave), de contexte inhabituel (pathologie respiratoire chronique sous-jacente, corticothérapie) - la PNN est de survenue tardive. Il est possible en revanche de surseoir à cet examen chez les malades ayant une pneumopathie survenant précocement dans l'hospitalisation (<7 jours), et en l'absence d'antibiothérapie préalable, ou de suspicion d'étiologie particulière, d'autant plus que l'on craint une mauvaise tolérance de la fibroscopie. Dans ce cas, les germes en cause sont en effet prévisibles : ce sont ceux de la flore oropharyngée "normale" (Streptocoques, y compris pneumocoque, Haemophilus, Moraxella, S.aureus MS, anaérobies oro-pharyngés, E.coli et Proteus). La grande majorité de ces pneumopathies est secondaire à l'inhalation de la flore oropharyngée à l'occasion de troubles digestifs ou neurologiques, ou d'incontinence du carrefour (post-opératoire, accident vasculaire cérébral, inhalation lors de vomissements, etc..) et sont sensibles aux antibiotiques usuels (co-amoxiclav, céphalosporine de 3 -voire de 1 - génération etc..). Dans ce cas, des prélèvements "simples" (expectoration, aspiration transglottique) de confirmation étiologique sont faisables. Une recherche d antigènurie pneumococcique (ou légionelle) est également utilisable. Si l'on adopte une approche "clinique" (sans prélèvements "invasifs"), on doit s'aider de l'algorithme proposé par Singh et al. (ou équivalent, Tableau 1): un score CPIS modifié >6 indique un traitement de 7 jours. Chez les malades ayant un score initial 6, le traitement doit être réévalué au 3 jour; si le score calculé à J3 reste 6, le traitement peut être interrompu (sauf autres arguments à le poursuivre); s'il est alors >6, le traitement doit être poursuivi ou adapté, de préférence après prélèvements microbiologiques appropriés. Dans la plupart des cas un traitement à base d Amoxiclav est recommandé, en particulier en cas de pneumopathie précoce au cours de troubles neurologiques, d atteinte du carrefour oropharyngé (Figure 2). Une céphalosporine de 3 /1 génération (cf + haut) est une alternative en cas de troubles digestifs associés (fréquence des entérobactéries), ou dans les pneumopathies plus tardives et chez les malades institutionnalisés. Un relais per os par 80

Amoxiclav (ou TMP-Sulf si ce dernier n est pas actif sur les germes isolés) est généralement possible. B - Chez le malade intubé et ventilé Une antibiothérapie précoce adéquate diminue la mortalité des pneumonies acquises sous ventilation mécanique. Le traitement antibiotique probabiliste doit donc être prescrit rapidement, des prélèvements bactériologiques fiables ayant été réalisés pour l'adaptation antibiotique ultérieure indispensable. Les prélèvements seront réalisés soit "à l'aveugle", soit par fibroscopie. Il est très aisé et rapide d'obtenir des prélèvements "aveugle" pour examen direct et culture quantitative (PdP). De même que précédemment, la fibroscopie avec LBA ou PdP dirigé n'est indiquée que dans des cas particuliers, ou en cas de localisation inhabituelle des infiltrats (en dehors de la base droite). 3. L'EXAMEN DIRECT DES PRELEVEMENTS GUIDE LE TRAITEMENT. L'examen direct (PdP ou aspiration) doit être obtenu en cas de critères de gravité. Un ED positif du PdP ou du LBA a une valeur prédictive positive de pneumonie de >90%, mais ce n'est pas le cas des ED positif des aspirations trachéales (AT, VPP ~60%) (6); en revanche, un ED négatif d'une AT a une bonne valeur prédictive négative (~80%). La présence d'un ED positif du PdP ou du LBA constitue donc à la fois une aide au diagnostic et à l'indication thérapeutique, et permet de l'orienter. Il est en effet possible de recalculer le CPIS rapidement en y intégrant les données du Gram ce qui permet une meilleure discrimination entre les patients justifiant un traitement et ceux qui ne le justifient pas d'emblée (3), et pour lesquels on peut attendre les premiers résultats des cultures (en l'absence de sepsis sévère ou de probabilité clinique très élevée) (cf. figure). 4. CHOIX THERAPEUTIQUE L'approche thérapeutique est guidée par 2 éléments essentiels : - La durée d'hospitalisation (ou de ventilation mécanique) préalable à la survenue de la pneumonie; - L'administration préalable d'antibiotiques. Ces 2 éléments sont modulés par la connaissance de : - l'écologie microbienne locale, et le profil de sensibilité des principales bactéries nosocomiales d'un service, - la notion d'endémie (à SARM notamment) ou d'épidémie à une bactérie particulière (ex. légionelle) ou ayant un profil de sensibilité spécifique (BMR) - la notion de colonisation ou d'infection antérieure du patient lui-même à des bactéries multi résistantes (BMR), qui a une bonne valeur prédictive positive. - D'éventuels facteurs de risque propres au malade (BPCO, corticothérapie notamment). Schématiquement, les pneumonies précoces (<7j) sont dues à des bactéries de la flore oropharyngée normale (cf. plus haut), tandis que les pneumonies plus tardives sont 81

dues à des bactéries hospitalières (en particulier Pseudomonas, Enterobacter, SARM, etc..). Devant une pneumonie nosocomiale tardive sévère, l'antibiothérapie probabiliste doit être à «large spectre» pour ne pas risquer «d'impasse microbiologique», tout en tenant compte de la présence ou non de facteurs de risque spécifique de BMR pour orienter le choix des antibiotiques. Ainsi, deux situations peuvent être envisagées : I - Pneumopathie précoce, sans antibiothérapie (autre que prophylaxie brève) ni hospitalisation préalable dans un service à risque : le traitement repose alors sur une bêtalactamine sans activité spécifique anti- Pseudomonas aeruginosa (AAC, céphalosporine de 3 génération : Céfotaxime ou ceftriaxone), habituellement en monothérapie. II - Pneumopathie "tardive" (survenant après 7 jours de ventilation mécanique), ou pneumopathie précoce mais avec antibiothérapie ou hospitalisation préalable dans un service à risque : Le traitement repose sur une bêtalactamine à activité anti-pyocyanique (ceftazidime, céfépime, tazocilline, imipénème), associée à un aminoside (amikacine) ou à la ciprofloxacine (en l absence de traitement antérieur par fluoroquinolone) selon la situation clinique, l'antibiothérapie préalable, et les risques d'effets secondaires. La béta-lactamine est choisie parmi celles d'une autre classe que celle antérieurement reçue par le malade. La vancomycine n'est associée empiriquement qu'en cas d'antibiothérapie préalable dans un environnement à risque, ou d'épidémie en cours, ou si la notion d'un portage préalable est connue chez le malade. Le choix entre les molécules est également éventuellement orienté par les données de l'ex. direct (Gram). 5. RE-EV EVALUATION THERAPEUTIQUE Compte tenu des incertitudes diagnostiques et microbiologiques initiales, la réévaluation est essentielle. Cette réévaluation doit intervenir dès la 24 h, après obtention des premières données des cultures, puis entre le deuxième et le troisième jour, lorsque l'identification des bactéries responsables et leur profil de sensibilité est disponible : elle ne sera possible qu à condition d'avoir effectué initialement les prélèvements bactériologiques adéquats. Ceux-ci doivent être quantitatifs (ou au minimum semi quantitatif), permettant de confirmer ou non le diagnostic initial lorsque celui-ci est douteux, en s'appuyant sur les seuils de positivité décrits : - 10 3 cfu/ml pour le PdP - 10 4 cfu/ml pour le LBA - (par défaut, culture semi quantitative d'une aspiration trachéale 3 (+) [i.e, "nombreuses" colonies]). 82

Si les cultures sont négatives ou infra seuil, en l'absence de critères de sepsis sévère ou d'un score élevé de pneumonie (CPIS 8), ou d'autre infection documentée, le traitement doit être interrompu, et une autre cause recherchée aux symptômes. Si une antibiothérapie empirique large spectre a été prescrite, les données microbiologiques à 48-72h permettent généralement une «désescalade thérapeutique» indispensable, en sélectionnant les antibiotiques efficaces à spectre étroit et dont l'impact écologique attendu est le plus faible possible. Enfin, s'il ne représente pas un critère prépondérant, le coût du traitement doit être intégré dans la discussion, de façon à orienter le choix vers un moindre coût, à efficacité comparable. Si une association a été utilisée d'emblée, celle-ci ci peut être le plus souvent interrompue au 3 jour, en l'absence de difficulté thérapeutique particulière. En cas d'infection à SARM, Pseudomonas ou autre germe aérobie strict (Acinetobacter), il est recommandé de poursuivre la bithérapie pendant 5 à 7 jours. Une deuxième réévaluation doit être effectuée vers le 7 jour pour apprécier l'évolution et l'efficacité du traitement et juger de sa poursuite éventuelle, en privilégiant la voie orale autant et dès que possible. La durée du traitement peut être limitée à 7 jours dans la très grande majorité des cas ; pour les infections à SARM, un traitement par vancomycine (ou linézolide) pendant 2 semaines (au total) peut être discuté, ainsi que pour les infections à germe aérobie strict. Il peut être utile de s'aider d'un nouveau prélèvement à J7 pour décider de la poursuite du traitement et le poursuivre en cas de persistance et selon la réponse clinique. Tableau 1 - Le score CPIS (Pugin et al, AJRCCM 1991; 143-1121-29). 0 1 2 Température ( C) >36.5 et <38.4 >38.5 et <38.9 >39 ou <36 Leucocytes (/mm3) >4000 et <11000 <4000 ou >11000 <4000 ou >11000 + formes jeunes >500 Sécrétions Trachéales Rares Abondantes Abondantes + purulentes PaO2/FIO2 (mmhg) >240 (~PaO2 <55 mmhg sous air ambiant) ou SDRA - <240 et pas de SDRA Radiographie Thorax Infiltrat minime ou absent Infiltrats diffus Infiltrat(s) localisé(s) Culture Aspiration Trachéale SQ Bactérie pathogène <1+ (*) ou culture stérile Bactérie pathogène >1+ Bactérie pathogène >1+ et présente à l examen direct (*) soit une culture semi quantitative "rares" ou "quelques" colonies. Le score total varie de 0 à 12. 83

Dans le score CPIS simplifié de Singh et al (5), seuls les 5 premiers items sont pris en compte pour la décision initiale du traitement empirique. Un score >6 indique qu'un traitement est probablement justifié, alors qu'un score 6 indique une faible probabilité. Si on rajoute au score simplifié 2 points pour un examen direct du PdP (+), la probabilité clinique de pneumopathie reste élevée si le score est >6. Figure 1 Stratégie diagnostique et thérapeutique lors de suspicion clinique de pneumopathie nosocomiale. Infiltrat Rx Fièvre + Leucocytose Sécrétions Purulentes Suspicion Clinique de Pn Nos Probabilité clinique (e.g., CPIS)* Prélèvements (PdP, LBA) Choc Septique (+) ED (Gram) Negatif Probabilité faible** Sepsis sévère (-) Positif Probabilité élevée** Ttmt Antibiotique - Cultures Q (SQ) + Ttmt Antibiotique Pas de ttmt Autre site? Ttmt Antibiotique Cultures Q (SQ) - + Arret Ttmt Autre infection? Ttmt Antibiotique Re-evaluation du ttmt à 24h 48 h * Calcul du CPIS initial (cf. Tableau) Probabilité faible: CPIS 6 Probabilité élevée: CPIS >6 ** Après ED (Gram), calcul du CPISGram NB: en l'absence de prélèvements, appliquer la stratégie simplifiée de Singh, basée sur le CPIS modifié initial (cf. texte et tableau 1). 84 Inhalation,

Figure 2 Choix antibiotiques dans les pneumopathies chez les malades non ventilés Inhalation, Mal. Neuromusculaire Oui Antibioth. préalable, Atteinte digestive. Hospitalisation >7 j Non Antibioth. Préalable, Atteinte digestive, Hospitalisation 7 j Oui Enterobacteriaceae (+Anaerobies, Pseudomonas) Non Staph. aureus S.pneumoniae E.coli +anaerobes Oui Enterobacteriaceae (Legionella) (Pseudomonas) Non Pneumocoque, H.influenzae, E.coli (Legionella) CTX (Tazo) AAC / CTX CTX (Tazo) (± Erythromycine) AAC (± Erythromycine) Figure 3 Choix antibiotique initial chez les malades ventilés Facteur de risque de BMR? (VAP 7, antibiothérapie. préalable, long séjour, epidémiologie locale) NON OUI Spectre limité Céfotaxime / ceftriaxone Ou AAC Spectre large Pénicilline anti-pyo Ou Imipenem / meropenem Or Pipera-tazocilline + Aminoglycoside Ou Ciprofloxacine ± Vancomycine* (linezolide) * Si présence de Cocci+ de type staphylocoque à l examen direct, notion de portage préalable de SARM, ou endémie/épidémie locale. 85

INFECTIONS SUR CHAMBRE VEINEUSE IMPLANTEE DIAGNOSTIC D'INFECTION SUR CHAMBRE VEINEUSE IMPLANTEE 1. DIAGNOSTIC CLINIQUE Le diagnostic clinique des infections sur chambre implantée est difficile, manquant de sensibilité et de spécificité. L examen clinique a pour objectif initial de rechercher des signes de gravité qui doivent faire envisager une ablation rapide de la chambre : choc septique, thrombophlébite septique, abcès ou tunnelite, localisations septiques secondaires, notamment endocardite, ostéomyélite. 2. DIAGNOSTIC BACTERIOLOGIQUE La réalisation de prélèvements bactériologiques, notamment hémocultures, doit se faire sur prescription médicale. En présence de signes locaux de suppuration, l examen direct d un prélèvement local par ponction peut permettre de guider le choix de l antibiothérapie initiale. Dans tous les cas, le diagnostic bactériologique sera assuré par la réalisation d hémocultures. Méthodes du diagnostic bactériologique Le diagnostic est habituellement réalisé avant l ablation éventuelle de la chambre, sauf nécessité urgente d ablation (choc septique). Deux méthodes diagnostiques sont recommandées dans la littérature : Culture quantitative des hémocultures prélevées sur la chambre et en périphérie : cette méthode n est pas disponible en routine à l hôpital Henri Mondor, Etude du délai de positivité des hémocultures prélevées sur la chambre et en périphérie : cette méthode diagnostique est utilisable à l hôpital Henri Mondor grâce aux automates de détection du laboratoire de bactériologie. Elle compare les temps de détection de la croissance bactérienne entre l hémoculture prélevée sur la chambre et celle prélevée en périphérie. Les études réalisées sur les infections de cathéters veineux centraux ont montré qu un délai de positivité (hémoculture chambre - hémoculture périphérie) inférieur à 2 heures était fortement prédictif d une infection du cathéter, avec une sensibilité (91%) et une spécificité (94%) satisfaisantes. Il est donc impératif pour l interprétation des résultats que l heure de prélèvement soit correctement notée. Modalités de prélèvement des hémocultures Après prescription médicale Avant toute antibiothérapie Le prélèvement doit comprendre 2 séries d hémocultures sur milieu aérobie, prélevées en même temps : - une hémoculture sera prélevée sur la chambre - la 2ème hémoculture sera prélevée par ponction franche d une veine périphérique, sur un bras non perfusé.

Il est impératif que les feuilles de renseignements bactériologiques soient correctement remplies par le prescripteur, précisant le mode de ponction, l heure du prélèvement, l existence d une antibiothérapie préalable. Sous traitement antibiotique, il n y a pas lieu de contrôler les hémocultures en périphérie si l évolution clinique est favorable. Un contrôle des hémocultures prélevées sur la chambre doit être effectué 3 à 7 jours après la fin du traitement par verrou antibiotique. TRAITEMENT DES INFECTIONS SUR CHAMBRE VEINEUSE IMPLANTEE 1. MODALITES DE L ANTIBIOTHERAPIE INITIALE Dans l attente des résultats bactériologiques, l antibiothérapie doit couvrir les staphylocoques résistants à la méticilline. Sauf indication particulière, une association de vancomycine (1 g toutes les 12 heures) et de gentamicine (4 mg/kg en 2 injections, à adapter à la fonction rénale) doit être prescrite. Le traitement sera débuté par voie intraveineuse et sur une veine périphérique, dans la mesure du possible. L antibiothérapie initiale devra impérativement être réévaluée à la 48 ème -72 ème heure et adaptée à la sensibilité du (des) germe(s) identifié(s). 2. DUREE DE L ANTIBIOTHERAPIE GENERALE Elle sera discutée cas par cas, selon le germe identifié, l évolution clinique et l existence ou non de localisation septique secondaire. On peut proposer les durées suivantes selon le germe identifié: Staphylocoque coagulase négatif : 5 à 7 jours, associé aux verrous d antibiotiques (14 jours). Staphylocoque doré : 14 jours au minimum (plus si endocardite ou ostéomyélite). Bacilles Gram négatif : 10 à 14 jours. Candida : 14 jours après négativation des hémocultures. 3. ABLATION DE LA CHAMBRE IMPLANTABLE L ablation devra être systématiquement discutée et reste de règle dans les cas suivants : Signes cliniques de gravité, notamment abcès et tunnelite. Thrombophlébite septique : persistance de la fièvre et d hémocultures positives en périphérie après 3 à 5 jours de traitement antibiotique adapté. Germes identifiés : Staphylocoques dorés, Candida, Bacillus, quantitatif, certains bacilles Gram négatif (Pseudomonas, Acinetobacter, Stenotrophomonas ). 4. ANTIBIOTHERAPIE LOCALE (TECHNIQUE DES VERROUS ANTIBIOTIQUES) L efficacité de cette technique qui permet de conserver la chambre n a pas été validée et repose sur les études réalisées avec les cathéters veineux centraux de nutrition parentérale. Son emploi se justifie essentiellement lorsque le maintien de la chambre peut être envisagé, notamment pour les germes suivants : staphylocoques coagulase négatif, entérobactéries. Dans les infections de cathéter à staphylocoque coagulase négatif, le taux de récidive dans les 3 mois est de 20%. 87

Technique du verrou d antibiotique : La durée du traitement par verrou est de 14 jours. Le verrou est injecté dans la chambre une fois par jour, La chambre ne doit pas être utilisée dans les 12 heures suivant l injection. Selon la nature et la sensibilité du germe identifié, on utilisera un des antibiotiques suivants : vancomycine à la concentration de 5 mg/ml, gentamicine à la concentration de 2 mg/ml, amikacine à la concentration de 2 mg/ml. L antibiotique sera dilué dans du sérum physiologique. Le volume final à injecter est habituellement de 5 ml. Avant injection du verrou suivant, la solution restante doit être aspirée et éliminée. Une hémoculture de contrôle devra être réalisée sur la chambre 2 à 7 jours après la fin du traitement. CONDUITE A TENIR DEVANT UNE OBSTRUCTION DE CHAMBRE VEINEUSE IMPLANTEE 1. RAPPEL : PREVENTION DU RISQUE D OBSTRUCTION Il est essentiel : de vérifier la position du cathéter au retour du bloc sur la radiographie thoracique, de rincer soigneusement la chambre entre chaque produit et entre deux manipulations, d hépariner la chambre en fin d utilisation et de noter la date dans le dossier de soins. Procédure d héparinisation de la chambre : - 1 ml d héparine sodique à 5 000 UI/ml diluée dans 9 ml de sérum physiologique. - Injecter 5 ml de la solution. 2. PROCEDURE A SUIVRE EN CAS D OBSTRUCTION Vérifier le circuit (clampage éventuel, coudure de la tubulure) Repositionner l aiguille de Hubert, vérifier la perméabilité en injectant 10 ml de sérum physiologique Ne jamais tenter une désobstruction de la chambre sous pression (risque de fissuration, rupture et migration du cathéter dans la circulation). Pour les manœuvres de désobstruction, utiliser exclusivement des seringues de 10 ml 3. SI LA CHAMBRE RESTE OBSTRUEE MALGRE LES ACTIONS PRECEDENTES Prévenir le médecin. Vérifier la position et le trajet du cathéter sur la radiographie thoracique. Faire changer le patient de position et/ou lui faire un mouvement du tronc et des bras pour repositionner le cathéter. 4. EN CAS D OBSTRUCTION PERSISTANTE PAR UN CAILLOT SANGUIN: PROTOCOLE UROKINASE Après prescription médicale. 88

Préparer une seringue de 10 ml contenant 1 ml d urokinase pure (flacon dosé à 100 000 UI) diluée dans 9 ml de sérum physiologique. Injecter sans forcer 1 à 2 ml de la solution. Laisser au contact 60 minutes avant d effectuer des manœuvres douces d injection/aspiration. Dés l apparition du reflux sanguin, aspirer, rincer au sérum physiologique toujours sous pression positive. En cas d échec, effectuer une deuxième tentative d urokinase en laissant la solution au contact pendant 24 heures. L échec de cette deuxième tentative doit faire envisager un remplacement de la chambre. 89

PRISE EN CHARGE HOSPITALIERE DES NEUTROPENIES FEBRILES EN CANCEROLOGIE Ce protocole s applique à la prise en charge hospitalière des neutropénies fébriles des patients d oncologie, considérés à «faible risque» (neutropénie de courte durée, habituellement < 7 jours). La neutropénie est définie par un taux de PNN 500/mm 3. La fièvre est définie par une température corporelle 38.3 C (une fois) ou 38 C pendant plus d une heure. Dans cette situation, le bilan et l antibiothérapie doivent être réalisés en urgence (délai 1 heure). BILAN - Hémocultures, avant toute antibiothérapie, sur flacon aérobie seulement : une en périphérie et une sur la chambre implantable (CIP) ou le cathéter veineux central (CVC), prélevées simultanément, suivies de deux hémocultures prélevées de façon identique une heure après. Il est impératif de bien remplir la feuille de renseignement bactériologique, notamment mode de ponction, site et heure du prélèvement, antibiothérapie préalable. Les hémocultures sur flacons anaérobies ne seront prélevées qu en cas de : cancer digestif ou ORL, ou cellulite périnéale, ou mucite sévère - ECBU - Thorax de face - Coproculture si diarrhée avec recherche de Clostridium difficile et de toxine - Prélèvements de tout site cliniquement suspect, notamment orifice de KT - Numération Formule Sanguine, ionogramme, urée, créatinine, BHC ANTIBIOTHERAPIE PROBABILISTE Elle peut être administrée sur la chambre implantable En l absence de signes de gravité (oligo-anurie, marbrures, confusion, PA systolique 90 mm Hg, détresse respiratoire), de signes cliniques d infection de la CIP ou du CVC, et de colonisation connue à SARM : Cancer digestif ou ORL, ou cellulite périnéale : monothérapie par TAZOCILLINE 4gx3/j IV Autre cancer et absence de foyer périnéal : monothérapie par ROCEPHINE 2g en 1 IVL/j ou CLAFORAN 2gx3/j IV En cas d allergies aux céphalosporines : AZACTAM IV (2g x 3/j) + VANCOMYCINE IV (1 g en dose de charge puis 500mg x4/j, à adapter à la fonction rénale). Si signes de gravité, une bithérapie s impose d emblée : Tazocilline ou Rocéphine ou Claforan + Amiklin (15 mg/kg/j en 2 injections, à adapter à la fonction rénale). Un dosage d amikacine (pic et résiduel) doit être effectué à 24 heures. L association C3G + CIFLOX IV 400 mgx2/j est une alternative si insuffisance rénale ou médicament néphrotoxique (Cisplatine), en l absence de traitement antérieur par une quinolone. Les indications de la vancomycine en 1 ère intention ion sont strictement limitées aux cas suivants : suspicion clinique d infection de CIP ou du CVC (écoulement, douleurs, tunnelite), choc septique, colonisation à SARM, bactériémie à GRAM + (dans l attente d identification du germe). La posologie pour une fonction rénale normale est de 1 g en dose de charge puis 500 mgx4/j. Un contrôle du dosage résiduel doit être effectué à 48 heures (cf. Livret des Anti-infectieux de l hôpital, page 25). En l absence de documentation bactériologique, la vancomycine doit être interrompue à 72 heures. 90

POURSUITE DE L ANTIBIOTHERAPIE Le traitement doit être réévalué après au moins 72h d antibiothérapie (sauf dégradation du patient) : Le patient est apyrétique depuis 48 heures et sorti d aplasie ( 500 PNN), absence de documentation bactériologique : arrêt de l antibiothérapie, sans relais per os. Apyrexie depuis 48 heures, sortie d aplasie, mais documentation bactériologique : poursuite de l antibiothérapie avec une molécule à spectre étroit dès la sortie d aplasie et un relais oral si possible. - Streptocoque : traitement de 7j, relais oral par amoxicilline 50 mg/kg/j - Entérobactérie : traitement de 7 à 10j. Selon la sensibilité de la souche bactérienne, l antibiotique à utiliser est le suivant (par ordre de préférence) : amoxicilline (3 g/j), amoxicilline-acide clavulanique (3 g/j), ofloxacine (200 mgx2/j), ciprofloxacine (500 mgx2/j). - Pour les bactériémies à Staphylocoque doré le traitement doit être poursuivi en IV, en principe pour au moins 14 j (vérifier l absence d endocardite). - En cas de bactériémies sur CIP ou CVC, l ablation du matériel est fortement recommandée pour les germes suivants : Staphylocoque doré, bacille gram négatif non fermentant (Bacille pyocyanique, Acinetobacter.), Bacillus, Candida - Pour les bactériémies à Staphylocoque coagulase négatif sur CIP, se référer au Livret des Anti-Infectieux. Le patient reste fébrile à 72 heures et en aplasie : - Pas de documentation microbiologique : répéter les hémocultures (2 prélèvements à 1 h d intervalle). En l absence de documentation bactériologique : poursuite de la béta-lactamine débutée à J1 et arrêt de l aminoside. - Documentation microbiologique : adapter en fonction de la documentation, en gardant une bétalactamine et en arrêtant tout antibiotique inutile. En présence d une infection documentée à Bacille pyocyanique : arrêt de l antibiothérapie en cours et bithérapie Fortum (2 g x 3 IV) + amikacine en attendant le résultat de l antibiogramme. L amikacine doit être arrêtée à J5, la durée totale de traitement sera d au moins 14 jours. REMARQUES GENERALES - Il n y a pas d indication à isoler ces patients en chambre seule, ni à porter masques ou casaques ou sur-blouses, mais les précautions standard (utilisation des solutions hydro alcooliques ues) doivent être respectées +++ - Le Flagyl n a pas d indication dans le traitement probabiliste chez ces malades - Le TIENAM sera réservé aux infections documentées à bactéries multi résistantes (Entérobactéries BLSE, certains Acinetobacter). - La surveillance des CIP doit suivre les recommandations du CLIN (pansements transparents sans compresses) CAS PARTICULIER DU VERROU ANTIBIOTIQUE Le verrou antibiotique peut être utilisé dans les infections sur CIP ou CVC à Staphylocoque coagulase négatifs et pour certaines entérobactéries (cf. Livret des Anti-infectieux de l hôpital). 91

TRAITEMENT DES INFECTIONS FONGIQUES PROPOSITIONS DE RECOMMANDATIONS SIMPLIFIEES DE LA COMAI SUR L UTILISATION DES ANTIFONGIQUES SYSTEMIQUES A L ASSISTANCE PUBLIQUE HOPITAUX DE PARIS MONOTHERAPIE LA MONOTHERAPIE ANTIFONGIQUE SUFFIT DANS LA TRES GRANDE MAJORITE DES SITUATIONS DES MYCOSES SYSTEMIQUES EN DEHORS DE LA CRYPTOCOCCOSE MENINGEE DES PATIENTS OU NON INFECTES PAR LE VIH POUR LAQUELLE L ASSOCIATION AMPHOTERICINE B 5 FLUOROCYTOSINE (ANCOTIL ) EST RECOMMANDEE. LES AUTRES BITHERAPIES DOIVENT ETRE DISCUTEES AVEC UN EXPERT DANS L UTILISATION DES ANTIFONGIQUES SYSTEMIQUES. TRAITEMENT DES CANDIDOSES SYSTEMIQUES AIGUES BIEN QUE CANDIDA ALBICANS RESTE PREDOMINANT AU COURS DES CANDIDOSES SYSTEMIQUES AIGUËS OBSERVEES EN MILIEU HOSPITALIER (HORS MALADES ATTEINTS D HEMOPATHIE MALIGNE OU DE NEOPLASIE), LES AUTRES ESPECES DE CANDIDA SONT ISOLEES AVEC UNE FREQUENCE CROISSANTE. LE FLUCONAZOLE (TRIFLUCAN ) EST REGULIEREMENT ACTIF SUR LA PLUPART DES ESPECES DE CANDIDA SAUF CERTAINES SOUCHES DE C. GLABRATA ET C.KRUSEI. AUSSI, CET ANTIFONGIQUE RESTE-IL UN TRAITEMENT DE REFERENCE DES CANDIDOSES SYSTEMIQUES AIGUËS. LE FLUCONAZOLE PEUT DONC ETRE PRESCRIT EN PREMIERE INTENTION, AVEC OU SANS INSUFFISANCE RENALE, EN L ABSENCE DE NEUTROPENIE, D AFFECTION ONCO-HEMATOLOGIQUE, DE TRAITEMENT ANTERIEUR PAR UN ANTIFONGIQUE AZOLE OU DE COLONISATION CONNUE PAR C.GLABRATA OU C. KRUSEI. LA PRESENCE D UN DE CES FACTEURS DOIT FAIRE CHOISIR UN POLYENE (AMPHOTERICINE B = FUNGIZONE ) OU EN CAS D INSUFFISANCE RENALE : FORMULATION LIPIDIQUE DE L AMPHOTERICINE B = AMBISOME OU ABELCET OU LA CASPOFUNGINE (CANCIDAS ). LE VORICONAZOLE POURRAIT ETRE CHOISI MAIS LA VOIE IV N EST PAS RECOMMANDEE EN CAS DE CLAIRANCE DE LA CREATININE < 50 ML/MIN. L UTILISATION DE LA 5-FLUOROCYTOSINE (100MG/KG/J) PEUT SE DISCUTER EN BITHERAPIE DANS LES ENDOCARDITES ET DANS LES ENDOPHTALMIES À CANDIDA SP. LES LOCALISATIONS URINAIRES ET OSTEO- ARTICULAIRES DES CANDIDOSES PEUVENT INITIALEMENT EGALEMENT BENEFICIER D UNE BITHERAPIE. LE POSACONAZOLE N A PAS L AMM DANS LE TRAITEMENT DES INFECTIONS À CANDIDA. LES DONNEES DISPONIBLES NE PERMETTENT PAS DE RECOMMANDER SON UTILISATION DANS LES INFECTIONS À CANDIDA DANS L ETAT ACTUEL DES CONNAISSANCES. AU TERME DE 48 HEURES DE TRAITEMENT PROBABILISTE, IL IMPORTE DE REEVALUER LA SITUATION CLINICO- MICROBIOLOGIQUE QUEL QUE SOIT LE TRAITEMENT INITIALEMENT PRESCRIT. SI LE CHOIX INITIAL ETAIT AUTRE, LE RELAIS PAR FLUCONAZOLE À LA POSOLOGIE DE 400 MG/J (ADAPTATION NECESSAIRE EN PRESENCE D UNE INSUFFISANCE RENALE) EST POSSIBLE DANS LA GRANDE MAJORITE DES SITUATIONS. EN CAS D ESPECE NON HABITUELLEMENT SENSIBLE AU FLUCONAZOLE, LE TRAITEMENT POURRA COMPORTER L UNE DES MOLECULES SUIVANTES : POLYENE, CASPOFUNGINE OU VORICONAZOLE (EN VERIFIANT LA CMI DE CE DERNIER, S IL S AGIT D UN C. GLABRATA). LA DUREE DU TRAITEMENT D UNE CANDIDOSE SYSTEMIQUE AIGUË EST DE 14 JOURS APRES LA DERNIERE HEMOCULTURE POSITIVE EN L ABSENCE DE LOCALISATION SYSTEMIQUE PARTICULIERE. 92

TRAITEMENT DE L ASPERGILLOSE INVASIVE LE TRAITEMENT DE PREMIERE INTENTION DES ASPERGILLOSES INVASIVES REPOSE SUR L UTILISATION DU VORICONAZOLE OU D UN POLYENE EN CAS DE CONTRE-INDICATION À L UTILISATION DU VORICONAZOLE. LA DUREE DU TRAITEMENT DES ASPERGILLOSES DOIT ETRE DISCUTEE AVEC UN EXPERT. LA BITHERAPIE ANTIFONGIQUE N EST PAS RECOMMANDEE DE PREMIERE INTENTION DANS LES ASPERGILLOSES INVASIVES. LE POSACONAZOLE N EST PAS PROPOSE EN PREMIERE INTENTION. IL EST PROPOSE EN 2 E INTENTION DANS LES FORMES REFRACTAIRES A L AMPHOTERICINE B OU A L ITRACONAZOLE OU EN CAS D INTOLERANCE A CES MEDICAMENTS. IL SE SITUE DONC COMME ALTERNATIVE UNIQUEMENT ORALE A LA CASPOFUNGINE, ELLE-MEME DISPONIBLE UNIQUEMENT PAR VOIE INTRAVEINEUSE AVEC DES RESULTATS COMPARABLES. COUTS DES ANTIFONGIQUES SPECIALITE PRESENTATIONS PRIX AMPHOTERICINE B - FUNGIZONE - ABELCET - AMBISOME INJECTABLE 50MG INJECTABLE 100MG INJECTABLE 50MG UNITAIRE AP-HP 2006 ( ) 8,37 130,0 129,3 POSOLOGIE/JOUR CTJ ( ) ADULTE 70KG* 1 1MG/KG 1 5MG/KG 1 3MG/KG 16,7 520,3 646,6 5-FLUOROCYTOSINE (ANCOTIL ) INJECTABLE 2,5G 51 100 A 200MG/KG 153 A 306 ITRACONAZOLE (SPORANOX ) FLUCONAZOLE (TRIFLUCAN ) GELULE 100MG SOLUTION BUVABLE (10MG/ML FLACON 1,5G) INJECTABLE 100MG INJECTABLE 200MG INJECTABLE 400MG GÉLULE 50 MG GÉLULE 100MG GÉLULE 200MG SUSPENSION ORALE 50MG SUSPENSION ORALE 200MG 5,3 80,1 10,22 21,25 39,93 2,90 5,81 11,62 20,34 78,58 200 A 400MG 10,7 A 21,4 (GELULE) IV 800MG PUIS 1 400MG VO 400MG 39,9 (IV 400MG) 23,2 (GÉLULE) VORICONAZOLE (VFEND ) INJECTABLE 200MG COMPRIME 50MG COMPRIME 200MG SUSPENSION BUVABLE 40MG/ML (FLACON 70ML) 151,63 10,07 40,30 713,1 2 6MG/KG PUIS 2 4MG/KG 2 100MG SI < 40KG 2 200MG SI > 40KG 606 40,2 A 80,6 (GELULE) CASPOFUNGINE (RESISTANTES ) INJECTABLE 50MG INJECTABLE 70MG 488,0 620,7 DOSE DE CHARGE 70MG PUIS 50MG SI < 80KG ; 70MG SI > 80KG 488 A 620,7 POSACONAZOLE (NOXAFIL ) SUSPENSION BUVABLE 40MG/ML (FLACON 105 ML) 964,8 400MG (SOIT 10MLX 2/JOUR) * calculé pour les formes injectables sur le nombre de flacons ouverts (et non sur le prix/gramme) 183,7 93

ISSUS DE LA CONFERENCE DE CONSENSUS MAI 2004 ET MODIFIES PAR LA COMAI «Prise en charge des candidoses et aspergilloses invasives de l adulte» : schémas traitement des candidoses. FIGURE 1 = TRAITEMENT DES CANDIDOSES SYSTEMIQUES AIGUËS : APRES ISOLEMENT D UNE LEVURE ET AVANT IDENTIFICATION DE L ESPECE créatininémie < 1,5 fois la normale créatininémie 1,5 fois la normale NEUTROPENIQUE RECEVANT 2 TRAITEMENTS NEPHROTOXIQUES? NON-NEUTROPENIQUE** Tt. antérieur par azolé? Ou colonisation C. glabrata ou C. Krusei NON-NEUTROPENIQUE Tt. antérieur par azolé? Ou colonisation C. glabrata ou C. Krusei NEUTROPENIQUE OUI NON OUI NON NON OUI Fungizone IV 1 mg/kg/j Fungizone IV 1 mg/kg/j OU Triflucan IV 12 mg/kg/j à J1 puis 6mg/kg /j Triflucan IV 12 mg/kg/j Cancidas IV 50 mg/j OU Ambisome IV, 3 mg/kg/j OU Abelcet IV, 5mg/kg/j OU Vfend IV 12mg/kg/j à J1* OU OU Cancidas IV, 70 mg J1, 50 mg/j AmBisome IV, 3 mg/kg/j Abelcet IV, 5mg/kg/j * voie IV non recommandée si cl.créatinine < 50 ml/min. * * à l exception des allogreffés de moelle osseuse pour lesquels un traitement initial par Ambisome ou Cancidas doit être envisagé 94

ISSUS DE LA CONFERENCE DE CONSENSUS MAI 2004 ET MODIFIES PAR LA COMAI «Prise en charge des candidoses et aspergilloses invasives de l adulte» : schémas traitement des candidoses. FIGURE 2 = TRAITEMENT DES CANDIDOSES SYSTEMIQUES AIGUËS : APRES IDENTIFICATION DE L ESPECE DE CANDIDA SP 1 Candida Triflucan -S Candida Triflucan -R ou SDD*** ou en attente de documentation si traitement antérieur par Triflucan créatininémie < 1,5 fois la normale créatininémie > 1,5 fois la normale NEUTROPENIQUE OU NON NON-NEUTROPENIQUE NEUTROPENIQUE recevant > 2 traitements néphrotoxiques NEUTROPENIQUE OU NON Fungizone IV 1 mg/kg/j NON OUI Triflucan 1 A insérer IV : 12 texte mg/kg court, à J1 question puis 6 mg/kg/j 3 :1.1.2. Relais per os dès que possible ( 400mg/j) *** R = résistant SDD = sensibilité dose dépendante Relais par Vfend oral si infection controlée (si 40kg : 400mg/12h à J1 puis 200mg/12h) (si<40kg : 200mg/12h à J1puis 100mg/12h) (si<40kg : 200mg/12h à J1puis 100mg/12h) Cancidas IV 50 mg/j OU Ambisome IV, 3 mg/kg/j OU Abelcet IV, 5mg/kg/j OU Vfend IV 12mg/kg/j à J1* * voie IV non recommandée si cl.créatinine < 50 ml/min. 95

Vfend PO ou IV* ASPERGILLOSES INVASIVES ARBRES DECISIONNELS : recommandations AP-HP Traitement de 1ère intention OU en cas de contre-indication Polyène IV (PO si 40kg : 400mg/12h à J1 puis 200mg/12h) (PO si<40kg : 200mg/12h à J1puis 100mg/12h) (IV : 6mg/kg/12h à J1 puis 4mg/kg/12h)* (Ambisome 3mg/kg/j OU Abelcet 5 mg/kg/j) Bilan entre 7-14 jours Amélioration Echec Si Vfend IV au départ : Si Vfend au départ : Passer PO sinon poursuivre IV Vfend + résistantes Durée de traitement à discuter en fonction OU résistantes seul de la situation en sortie d aplasie et OU Polyène + résistantes des séquences thérapeutiques à venir Alternative au résistantes : Noxafil Si Polyène au départ : Si Polyène au départ : Discuter le passage au Vfend per os Polyène + résistantes OU Vfend + résistantes OU résistantes seul Alternative au résistantes : Noxafil * Privilégier la voie orale INDICATONS DU POSACONAZOLE (NOXAFIL OXAFIL ). Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l amphotéricine B ou à l itraconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments, Fusariose chez les patients réfractaires à l amphotéricine B ou chez les patients intolérants à l amphotéricine B, Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à l itraconazole ou chez les patients intolérants à l itraconazole, quantitatif chez les patients réfractaires à l amphotéricine B, à l itraconazole ou au fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments). (N ). 96

CONDUITE À TENIR DEVANT UNE FIEVRE CHEZ LE DREPANOCYTAIRE ADULTE Toute fièvre (température 38 C ou frissons) doit faire envisager en priorité une infection bactérienne par un germe encapsulé (pneumocoque, Haemophilus, salmonelles mineures). Ce risque, lié à une asplénie fonctionnelle, est cependant plus faible chez l adulte que chez le jeune enfant (< 5 ans). Les patients drépanocytaires adultes sont exposés à des crises vaso-occlusives (CVO) et «syndromes thoraciques», souvent fébriles, dont le diagnostic différentiel avec une infection bactérienne est difficile. Une bactériémie chez un drépanocytaire adulte doit faire rechercher systématiquement deux portes d entrées, particulièrement fréquentes : infections urinaires et infections de cathéters intraveineux (périphérique ou central) ; les infections ostéo-articulaires et biliaires sont également à rechercher en priorité. 1 ère ère étape : attitude diagnostique devant une fièvre chez un patient drépanocytaire adulte Examiner le patient attentivement : notamment à la recherche d un point osseux douloureux et inflammatoire pouvant suggérer une ostéomyélite débutante, d un foyer pulmonaire ou d une inflammation d un cathéter veineux. Faire les prélèvements: 2 hémocultures, une bandelette urinaire avec ECBU si la BU est positive pour les nitrites et/ou les leucocytes. L antigènurie pneumocoque et légionelle seront prélevées en cas de syndrome thoracique ou de pneumopathie. Radiographie de thorax systématique : Même si l examen pulmonaire est normal, la fièvre pouvant être le signe d un syndrome thoracique ou d une pneumopathie débutants. Présence d un cathéter veineux central ou d une chambre implantable : Effectuer 2 hémocultures simultanées : une sur le cathéter ou la chambre et une en périphérie en notant bien l heure du prélèvement et le site de prélèvement des hémocultures sur la demande et en renouvelant l opération 1 heure plus tard. (Voir livret des anti-infectieux, p53 : Conduite à tenir en cas d Infection de chambre implantable). Présence d une prothèse articulaire douloureuse : Prendre l avis d un orthopédiste en urgence. Une ponction articulaire au bloc opératoire est fortement recommandée avant de débuter l antibiothérapie. Cette ponction sera effectuée soit en urgence (et l antibiothérapie sera guidée par les résultats de l examen direct, voir plus loin), soit différée au lendemain (et dans ce cas, l antibiothérapie ne doit pas être débutée en urgence). Association douleurs ostéo-articulaires et fièvre : En cas de suspicion d arthrite septique une ponction articulaire est nécessaire. En dehors de signes de gravité (choc septique), l antibiothérapie n est pas urgente et ne doit pas être débutée avant la ponction articulaire. La ponction du genou peut être effectuée au lit du patient par le médecin prenant en charge le patient. La ponction d une autre articulation sera effectuée si possible le jour même ou différée au lendemain, soit par un rhumatologue, soit par un radiologue, éventuellement après repérage échographique. L antibiothérapie sera guidée par les résultats de l examen direct (voir plus loin). L association de douleurs ostéo-articulaires diffuses et de fièvre traduit habituellement une crise vaso-occlusive. L ostéomyélite est rare. Dans ce cas, seule l évolution permettra de différencier les 2 étiologies : régression des douleurs et de la fièvre en quelques jours en cas de CVO (surtout après traitement spécifique : exsanguinotransfusion), ou à l inverse persistance des symptômes en cas d ostéomyélite. Les examens biologiques (NFS, CRP) et l imagerie usuelle (Rx standard précoce) ne permettent pas de différencier ces 2 étiologies. L IRM peut apporter des arguments en faveur d une infection. Seule la mise en évidence d une bactérie sur les prélèvements (ponction d une collection des parties molles, ponction articulaire, biopsie osseuse) permettra d affirmer l ostéomyélite. Fièvre avec thrombopénie ou anémie non régénérative inexpliquées : se méfier du paludisme même à distance d un séjour en zone d endémie. Une anémie avec érythroblastopénie dans un contexte fébrile doit faire suspecter une infection à Parvovirus et discuter la réalisation des examens spécifiques avec le référent drépanocytose (PCR sanguine,..). 97

2 ère ère étape : attitude a thérapeutique devant une fièvre chez un patient drépanocytaire adulte Présence de signes cliniques s de sepsis grave ou choc septique : 2 hémocultures à 5 mn d intervalle puis antibiothérapie par céfotaxime iv (2gx3/j) + gentamicine iv (4 mg/kg/j en 1 injection) afin de couvrir salmonelles mineures, pneumocoques et Staphylocoques dorés sensibles à la méticilline. Fièvre et anomalies auscultatoires ou radiologiques pulmonaires : Les patients drépanocytaires étant à haut risque d infection à pneumocoque résistant à la pénicilline, l examen bactériologique de l expectoration peut être réalisé si l expectoration est macroscopiquement purulente. Antigènuries pneumocoque et légionelle à prélever. - si pneumopathie peu grave (hospitalisation en médecine) : amoxicilline 3 g/jour IV (alternative en cas d'allergie: télithromycine (2 cps/j en 1 prise) - si pneumonie sévère (passage en réanimation) : association amoxicilline 3 g/jour IV + spiramycine IV 1,5 MUI x3/j. Le relais oral (amoxicilline 3 g/j ± spiramycine 3 MUI X3/j, ou télithromycine 2 cps/j en 1 prise) doit être envisagé si les critères suivants sont présents depuis au moins 24 heures : fièvre 37,8 C, FR <25/mn, TA systolique > 90 mm Hg, FC < 100/mn, SpO2 > 92%, prise orale possible. La durée totale du traitement antibiotique est de 7 à 10 jours. L association amoxicilline-acide acide clavulanique ou une céphalosporine c de 3eme génération ne sont pas recommandées dans cette situation. Fièvre à point de départ biliaire : Céfotaxime 3g/jour IV + métronidazole 1,5 g/j IV Fièvre à point de départ urinaire : Céfotaxime 3 g/jour IV. Relais par ofloxacine per os après résultat de l antibiogramme. Les quinolones ne sont pas recommandées en première intention en dehors du traitement ambulatoire. Fièvre et suspicion d infection de cathéter : Association vancomycine 1 g x 2/j iv + gentamicine iv (4 mg/kg/j) (Voir livret des anti-infectieux, p53 : Conduite à tenir en cas d Infection de chambre implantable). L ablation du cathéter est de règle, sauf circonstances particulières pour les chambres implantables (Voir livret des anti-infectieux, p 53) S il s agit d'une bactériémie à Staphylocoque doré sensible à la méticilline, le traitement sera poursuivi par cloxacilline (Orbénine 100 mg/kg/j iv; avec relais oral possible après 7 jours en cas d'évolution favorable), pour une durée minimale de 14 jours. Une échocardiographie doit être réalisée avant l arrêt du traitement. Le patient doit être surveillé à la recherche d une localisation ostéo-articulaire septique dans les 6 mois suivant la bactériémie. Mono arthrite fébrile ou douleur osseuse segmentaire (un seul membre) fébrile, sans signes de gravité : La prise d anti-inflammatoires doit être évitée. L antibiothérapie sera guidée par l examen direct de la ponction articulaire ou des parties molles (abcès) : Si l'examen direct est positif: présence de cocci Gram positif en amas (Staphylocoque probable) : cloxacilline iv (2 g x 3/j) + gentamicine iv (4 mg/kg/j en 2 injections/j) présence de cocci Gram positif en chaînettes ou diplocoques (Streptocoque ou pneumocoque probables) : amoxicilline iv (2 g x 3/j) + gentamicine iv présence de bacilles Gram négatif (Entérobactérie probable) : céfotaxime iv 2 g x 3/j + gentamicine iv En l'absence de germes à l examen direct : céfotaxime iv 2 g x 3/j + gentamicine iv Des mono arthrites aseptiques avec présence de PNN sont décrites au cours de la drépanocytose. En cas de négativité des cultures des prélèvements (notamment ponction articulaire) un arrêt de l antibiothérapie peut être envisagé (à discuter avec le référent drépanocytose). Fièvre isolée ou CVO fébrile sans point d appel clinique : après les prélèvements, débuter si la température est > 38,5 C l amoxicilline 1 g x 3 /jour IV (relais oral après 24h d apyrexie) afin de ne pas prendre un retard thérapeutique vis-à-vis d une éventuelle infection à pneumocoque chez ces patients aspléniques. Un arrêt du traitement peut être envisagé à 5 jours en cas d évolution clinique rapidement 98

favorable (apyrexie, régression des douleurs, absence de pneumonie) et si le bilan microbiologique est négatif (hémocultures, ECBU ± antigènurie pneumocoque). L association amoxicilline-acide acide clavulanique ou une céphalosporine de 3eme génération ne sont pas recommandées dans cette situation. En cas d allergie à l amoxicilline, céfotaxime ou ceftriaxone iv avec relais oral par télithromycine pour une durée totale de traitement de 5 jours. Vaccinations : A l issue de l hospitalisation du patient, penser à vérifier son statut vaccinal vis-à-vis du pneumocoque (vaccin à renouveler tous les 3 à 5 ans) et de la grippe (vaccination annuelle). 99

ADAPTATION DES ANTIBIOTIQUES DANS l'insuffisance RENALE La posologie de nombreux antibiotiques, à élimination rénale partielle ou totale, doit être adaptée à la fonction rénale. Des taux d'antibiotiques trop élevés exposent au risque de toxicité, des taux trop faibles à un échec du traitement en cas d'infection grave. Pour les antibiotiques à "haut risque" (cf. recommandations spécifiques, en particulier pour aminosides et glycopeptides) des dosages d'antibiotiques sont indiqués, sauf en cas de traitement court (< 3 j). Dans le tableau suivant, sont surlignés en rouge les principaux antibiotiques qui doivent faire l'objet d'une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale; à titre indicatif, sont indiquées les adaptations recommandées en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min) et chez l'hémodialysé. Certaines indications (méningites, endocardites, infections osseuses notamment) peuvent nécessiter des posologies plus élevées. Un dosage d antibiotique peut s avérer nécessaire dans ces situations. Anti-infectieux infectieux Dose unitaire Fréquence CLAMOXYL 500 mg /12h 500 mg PIPERACILLINE 4 g /12h 1g TICARCILLINE 2 g /12h 2g AUGMENTIN 500 mg /8h 1g TAZOCILLINE 4 g /12h 2g OXACILLINE ID ID 0 CLAFORAN 500 mg /8h 1g ROCEPHINE 1 g /24h 1 g FORTUM 500 mg /8h 1 g TIENAM 500 mg /12h 500 mg VANCOCINE 1 g * selon résiduelle 1g Dose après dialyse AMIKLIN 7,5 mg/kg * selon résiduelle 7,5 mg/kg GENTALLINE 1 mg/kg * selon résiduelle 1 mg/kg PEFLACINE 400 mg * /24h 0 CIFLOX IV 200 mg /24h 0 OFLOCET 200 mg /24h 0 FLAGYL ID ID 0 FUCIDINE ID ID 0 RIFAMPICINE ID ID 0 ERYTHROMYCINE 1 g /12h 0 AMPHO B ID /24-48h 0 TRIFLUCAN 400 mg /24h pdt 48h 400 mg ID : dose habituelle au sujet à fonction rénale normale; * de préférence après dialyse. IMPORTANT : Pour les β-lactamines et la vancomycine, une "dose de charge" initiale (= dose unitaire normale) est nécessaire. Pour les aminosides, la première dose administrée doit être identique à la dose quotidienne d'un patient ayant une fonction rénale normale, traité en une injection/j. 100

PROTOCOLES D ANTIBIOPROPHYLAXIE AU C.H.U. HENRI MONDOR 101

PRINCIPES GENERAUX DE L ANTIBIOPROPHYLAXIE L antibioprophylaxie doit toujours précéder l acte opératoire La durée est la période opératoire le plus souvent, parfois 24 h et exceptionnellement 48 heures. La première dose est le double de la dose usuelle Les réinjections sont pratiquées pendant la période opératoire, toutes les deux demi-vie de l antibiotique o Orbénine, Augmentin et céfoxitine 2 g puis 1g/2h, céfuroxime et céfamandole 1,5g puis 750 mg/2h o Clindamycine 600 mg puis 600 mg/4h, Céfazoline 2g puis 1 g/4h 102

ANTIBIOPROPHYLAXIE EN CHIRURGIE DIGESTIVE (1) Type d'intervention Prophylaxie Médicament Posologie Durée Si allergie Oesophage (sans plastie colique) Gastro-duodénale Biliaire (sauf cholécystectomie simple) Hépatique Pancréas (sans anast dig) DPC Colorectale Grêle Appendiculaire + Céfazoline 2 g + Céfoxitine ou Augmentin 2 g 2 g Dose unique (réinjection céfazoline ou clindamycine si durée > 4 h) Dose unique (réinjection 1 g si durée > 2 h) Clindamycine 600 mg + Gentamicine 3 mg/kg Tibéral 1 g + Gentamicine 3 mg/kg Hernie ou éventration + Plaque + Céfazoline 2 g Dose unique (réinjection céfazoline ou clindamycine si durée > 4 h) Plaie de l abdomen + Céfoxitine ou Augmentin 2 g 2 g (réinjection de 1g si durée > 4h) 48 h Clindamycine 600 mg + Gentamicine 3 mg/kg Tibéral 1 g + Gentamicine 3 mg/kg Proctologique + Tibéral 1 g Dose unique Hernie simple Non - - - - Vésicule simple Non - - - - 103

ANTIBIOPROPHYLAXIE EN CHIRURGIE DIGESTIVE (2) Type d'intervention Prophylaxie Médicament Posologie Durée Si allergie Endoscopie des voies biliaires avec obstacle + Céfazoline 2g Dose unique (réinjection de 1g si > 2h) Ligature de VO en période hémorragique + Augmentin 2g Dose unique (réinjection de 1g si > 2h) Clindamycine 600 mg + Gentamicine 3 mg/kg Clindamycine 600 mg + Gentamicine 3 mg/kg Gastrostomie endoscopique + Céfazoline 2g Dose unique (réinjection de 1g si > 4h) Clindamycine 600 mg + Gentamicine 3 mg/kg 104

ANTIBIO PROPHYLAXIE EN CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE Type de chirurgie Antibiothérapie Per-op Post-op op Si allergie Prothèses simples (hanche, coude, épaule, genou) Chirurgie froide Chirurgie traumatique fermée Reprise précoce Céfuroxime (Zinnat ) Orbénine Orbénine + Gentamicine Vancomycine / Gentamicine * 1,5 g + réinjection 750 mg si durée > 2h 2 g + réinjection 1 g si durée > 2h 2 g 3 mg/kg 15mg/kg en 1 heure et 3mg/kg en 30 minutes Chirurgie traumatique ouverte simple Augmentin 2 g + réinjection 1 g si durée > 2h 750 mg x 4 pdt 24h IV puis per os 1 g x 3 IV puis per os pdt 24h 1 g x 3 IV puis per os pdt 24 h 2 g x 3 IV puis per os pdt 24h Dalacine 600 mg, réinjection per opératoire si durée > 4h puis 600 mgx4 pdt 24 h Dalacine 600 mg, réinjection per opératoire si durée > 4h puis 600 mgx4 pdt 24 h Dalacine 600 mg, réinjection peropératoire si durée > 4h puis 600 mgx4 pdt 24 h + Gentamycine 3 mg/kg Dalacine 600 mg, réinjection peropératoire si durée > 4h puis 600mg/6g pdt 24 h + Gentamycine 2 à 3 mg/kg/j en une injection 105

Type de chirurgie Antibiothérapie Per-op Post-op op Si allergie Chirurgie traumatique ouverte complexe Augmentin Gentamicine 2 g, réinjection peropératoire de 1g si >2h Genta 3 mg/kg 2 g x 3 pdt 48h 3 mg/kg/j pdt 48 h Dalacine 600 mg, réinjection peropératoire si durée > 4h puis 600mg/6g pdt 48 h + Gentamicine 2 à 3 mg/kg/j en une injection pdt 48h Chirurgie septique à germes non identifiés (hors prophylaxie) Orbénine + Gentamicine 2 g réinjection 1g /2h en per-op 3 mg /kg/j 1 g x 3 pdt 45 j 3 mg/kg/j pdt 5 j Dalacine 600 mg, réinjection per opératoire si durée > 4h puis 600mg/6g + Gentamycine 2 à 3 mg/kg/j en une injection Plaie articulaire Augmentin + Gentamicine (+ immobilisation) 2 g et réinjection 1g/2h en per-op + 2 à 3 mg/kg 2g X 3/j pdt 48 h + 2 à 3 mg/kg/j pdt 48h Dalacine 600 mg, réinjection per opératoire si durée > 4h puis 600mg/6g + Gentamycine 2 à 3 mg/kg/j en une injection Arthroscopie diagnostique Pas d ABP * si facteurs de risque ou notion de portage de SARM 106

ANTIBIOPROPHYLAXIE EN UROLOGIE (URINE STERILE) Type d intervention Prophylaxie Médicament Posologie Durée Si allergie Lithotritie (ESWL) Exploration urodynamique Non - - - - Cystoscopie ± UPR Résection endoscopique de prostate (RTUP) + Céfoxitine 2 g Dose unique Fluoroquinolone Résection endoscopique de tumeur de vessie (RTUV) + Céfoxitine 2 g Dose unique Fluoroquinolone Uréthrotomie interne + Céfoxitine 2 g Dose unique Biopsie rectale de prostate + Oflocet 400 mg Dose unique Néphro lithotomie per cutanée + Céfazoline 1 g Dose unique Intervention par voie vaginale + Augmentin 2 g Dose unique (réinjection si durée > 2 h) Néphrectomie Orchidectomie Non Varicocélectomie Hydrocèle Prostatectomie radicale + Céfoxitine 2 g Dose unique (réinjection si durée > 2 h) Prostacystectomie + remplacement Céfoxitine 2 g Dose unique Cystectomie + remplacement + Céfotétan 2 g (réinjection si durée > 2 h) Implantation de prothèses + Bristopen 2g Dose unique (testiculaire, sphincter artificiel) FAV (création d abord vasculaire) + Bristopen 2g Dose unique Cœlioscopie - lomboscopie - transpéritonéale + + Imidazolé (1 g) + Gentamicine (3 mg/kg) - - - - Céfazoline Céfoxitine 1 g 2 g Dose unique Dose unique Imidazolé (1 g) + Gentamicine (1,5 mg/kg) Imidazolé (1 g) + Gentamicine (1,5 mg/kg) Dans tous les cas : dans le cas où le patient est porteur d une valvulopathie ou d une prothèse valvulaire cardiaque, un traitement préventif de l endocardite infectieuse à entérocoque doit être entrepris : Clamoxyl 2 g + gentamicine 1.5 mg/kg 107

ANTIBIOPROPHYLAXIE EN NEUROCHIRURGIE Type d intervention Prophylaxie Médicament Posologie Durée Si allergie Chirurgie réglée crânienne et médullaire * Cas général (craniotomie, endoscopie) + Bristopen 2 g Dose unique (réinjection si durée > 2 h) Si ouverture accidentelle de sinus (frontal, ethmoïdal ou de la mastoïde) + Bristopen + Rifampicine? 600 mg Voie endonasale (transphénoïdale, transrhinoseptale) + Céfazoline 2g Dose unique (réinjection de 1g si >4h) 2 g Péflacine 400 mg 24 h Péflacine 400 mg Péflacine 400 mg Névralgie du V par voie antérieure (TDP) + Augmentin 2g DU Pose de matériel intracrânien (valve, stimulateur, ) Bristopen 2 g DU Péflacine 400 mgx2 Pose de pile de stimulateur (2 ème temps) + Bristopen 2 g DU Biopsie stéréotaxique non - - - - Chirurgie réglée rachidienne et périphérique Mise en place d'un greffon (osseux ou corail), + Bristopen 2 g Dose unique Péflacine 400 mg hernies discales Autres cas (canal carpien, CCVA, neurotomies ) non - - - - Chirurgie d'urgence Evacuation d'hématome, DVE et capteur de pic non - - - - Anévrysme intracrânien + Bristopen 2 g Dose unique Plaie crânio-cérébrale + Augmentin Bolus 2 g puis 1 g x 4 48 h Péflacine 400 mgx2 Tibéral 500 mgx2 Fracture de la base du crâne (avec rhinorrhée, otorrhée) non - - - - NB : il n y pas d indication à une prophylaxie prolongée en cas de rhinorrhée ou otorrhée post-opératoire 108

ANTIBIOPROPHYLAXIE EN CHIRURGIE CARDIAQUE ET VASCULAIRE (1) Type d intervention Prophylaxie Médicament Posologie Durée Si allergie Acte opératoire aortique sans ouverture de Scarpa Acte opératoire aortique avec ouverture de Scarpa + Céfamandole 1,5 g + 750 mg/2h + Céfamandole 1,5 g + 750 mg/2h Intervention au niveau iliaque + Céfamandole 1,5 g + 750 mg/2h Intervention au niveau des membres inférieurs Angioplastie avec incision chirurgicale Pontages fémoraux jambiers Pontages fémoraux poplités Thrombectomie Intervention au niveau du tronc supra aortique et sternotomie + Céfamandole 1,5 g + 750 mg/2h Réinjection toutes les 2 h en per-op Réinjection toutes les 6 h pendant 24 h Réinjection toutes les 6 h pendant 24 h Réinjection toutes les 6 h pendant 24 h Vancomycine 15 mg/kg Vancomycine 15 mg/kg Vancomycine 15 mg/kg Vancomycine 15 mg/kg Carotide (patch prothétique) Sous-clavière Membres supérieurs TABC (sternotomie) + Céfamandole 1,5 g + 750 mg/2h Dose unique Réinjection toutes les 2 h en per-op Vancomycine 15 mg/kg

ANTIBIOPROPHYLAXIE EN CHIRURGIE CARDIAQUE ET VASCULAIRE (2) Type d intervention Amputation de membre (complic. de chir. vasc. avec ischémie) Thyroïdectomie Pas d ABP Prophylaxie Médicament Posologie Durée + Augmentin 2g Réinjection 1g /6h pendant 48 h Si allergie Clindamycine 600 mg X4/j + Gentamicine 3 mg/kg/j pendant 48 h Procédures endovasculaires Endoprothèse aortique ou iliaque + Céfamandole 1,5 g + 750 mg/2h Réinjection toutes les 6 h pendant 24 h Vancomycine 15 mg/kg Angioplastie + stent Non - - - - Fibrinolyse de désobstruction artérielle avec pose de KT artériel Céfamandole 1,5 g Réinjection toutes les 6 h pendant 24 h Cas particuliers Ré intervention avant la 24 ème heure + Céfamandole 1,5 g Ré intervention précoce + Vancomycine 15 mg/kg Ré intervention pour grattage, exérèse chez un porteur de Staph méti R + Vancomycine Flagyl Cardiopathie à risque Réinjection toutes les 6 h pendant 48 h Chirurgies justifiant une antibioprophylaxie + Amoxicilline Gentamicine Chirurgie sur un site contaminé Augmentin Gentamicine 2g 1,5 mg/kg/j 1g à H6 Une seule injection 48 h Injection unique 110

ANTIBIOPROPHYLAXIE EN CHIRURGIE PLASTIQUE ET RECONSTRUCTRICE Type d intervention classe 1 d Altemeier Plastie mammaire Prothèses mammaires Tumorectomie sein Mammectomie Gynécomastie Reconstruction par lambeau pédiculé ou libre Plastie abdominale Lipoaspiration Rhinoplastie Plastie cervico-faciale Exérèse de tumeur cutanée Curage classe 2 d Altemeier Plaies de main Chirurgie cervico-faciale avec ouverture buccale Tumeur cutanée ulcérée Reprise chirurgicale Curage inguinal Classe 3-4 d Altemeier Plaies de main Fracture ouverte ou plaie articulaire Prophylaxie Médicament Posologie Durée + Céfazoline 2g Dose unique, ré injection per-op si durée > 4h + Augmentin 2g Dose unique, réinjection per-op si durée > 2 h + Augmentin + Genta 2g 2 à 3 mg/kg/j Réinjection per-op 1g si >2h puis 1g/6h pendant 48 h 2 à 3 mg/kg/j pendant 48h Si allergie Clindamycine 600 mg, Dose unique, réinjection per-opératoire si durée > 4h Clindamycine 600 mg, Dose unique, réinjection per opératoire si durée > 4h Clindamycine 600 mg, réinjection de 600 mg si > 4h puis 600 mg/6h pendant 48h + Gentamycine 2 à 3 mg/kg/j pendant 48 h 111

INDICATIONS ET MODALITES DE L ANTIBIOPROPHYLAXIE DE L'ENDOCARDITE BACTERIENNE Sphère Gestes Indication Prophylaxie Allergie aux β lactamines Haut risque Risque modéré Bucco-dentaire Ambulatoire Recommandé Recommandé Amoxicilline 2 g per os dans l heure précédant le geste ORL Anesthésie générale Amygdalectomie Adénoïdectomie Chirurgie avec ouverture bucco pharyngée Recommandé Recommandé Amoxicilline : 2 g IV en 30 min dans l heure précédant le geste, puis 1 g per os 6 h plus tard Recommandé Recommandé Idem Idem Recommandé Recommandé Augmentin 2 g IV, réinjection de 1 g toutes les 2 h en perop., puis 1 g 6 h plus tard Clindamycine 600 mg per os dans l heure précédant le geste ou pristinamycine Vancomycine 1 g IV en perfusion d 1 h dans l heure précédant le geste, 1 fois ou clindamycine 600 mg IV, 1 fois Vancomycine 1 g IV ou teicoplanine 400 mg IVD ou clindamycine 600 mg IV, 1 fois Respiratoire Chirurgie Recommandé Recommandé Amoxicilline Vancomycine ou teicoplanine ou clindamycine Intubation Non Non trachéale Fibroscopie bronchique recommandé recommandé - - 112

Sphère Digestive Urologique Gestes Chirurgie oesogastrique ou biliaire Chirurgie colorectale, appendiculaire ou du grêle Sclérose de varices dilatation oesophagienne seuil rétrograde endoscopique Coloscopie, rectoscopie, fibroscopie gastrique Chirurgie urétéropyélocalicielle, prostatique, urétrale, Cystoscopie Haut risque Recommandé Indication Risque modéré Prophylaxie Recommandé Amoxicilline IV 2 g puis 1 g 6 h plus tard + gentamicine 2-3 mg/kg 1 fois Recommandé Recommandé Amoxicilline-ac. clav. 2 g IV, puis 1 g toutes les 2 h en perop., puis 1 g 6 h plus tard + gentamicine 1 fois Recommandé Facultative Amoxicilline 2 g IV (en 30 min) 1 h avant le geste Recommandé Facultative Amoxicilline 2 g IV dans l heure précédant le geste Recommandé Recommandé Non recommandé Lithotripsie Recommandé Non recommandé Sondage vésical Non Non recommandé recommandé Amoxicilline 2 g IV 1 h avant le geste + gentamicine 1 fois Recommandé Amoxicilline IV 2 g puis 1 g 6 h plus tard + gentamicine 2-3 mg/kg 1 fois Idem Allergie aux β lactamines Vancomycine ou teicoplanine ou clindamycine 1 fois + gentamicine 2-3 mg/kg 1 fois Vancomycine ou teicoplanine ou clindamycine 1 fois + gentamicine 2-3 mg/kg 1 fois Vancomycine ou teicoplanine ou clindamycine 1 fois Vancomycine ou teicoplanine ou clindamycine 1 fois Vancomycine ou teicoplanine 1 fois + gentamicine 1 fois Vancomycine ou teicoplanine 1 fois + gentamicine 2-3 mg/kg 1 fois Idem - - 113

Sphère Gestes Indication Prophylaxie Allergie aux β lactamines Haut Risque modéré risque Génitale Chirurgie génitale Recommandé Recommandé Amoxicilline IV 2 g puis 1 g 6 h plus tard + gentamicine 2-3 mg/kg 1 fois Hystérectomie Facultative Non Idem vaginale recommandé Accouchement par voie basse Cardiovasc. Cutanée Dilatation utérine, curetage, insertion ou ablation de dispositif intrautérin Cathétérisme, angioplastie, implantation de stimulateur, défibrillateur, stent Geste portant sur un tissu infecté Non recommandé Non recommandé Vancomycine ou teicoplanine 1 fois + gentamicine 2-3 mg/kg 1 fois Idem Non recommandé - - Non recommandé - - Recommandé Recommandé Oxacilline 2 g préopératoire immunodéprimés 2 g ou clindamycine 600 mg préopératoire Vancomycine ou clindamycine peuvent être envisagés d emblée en remplacement de l amoxicilline chez les patients sous antibioprophylaxie par pénicilline au long cours. 114

CARDIOPATHIES A RISQUE D ENDOCARDITE INFECTIEUSE Groupe A : Cardiopathies à haut risque Prothèses valvulaires (mécaniques, homogreffes ou bio prothèses) Cardiopathies congénitales cyanogènes non opérées et dérivations chirurgicales (pulmonaire-systémique) Antécédents d endocardite infectieuse Groupe B : Cardiopathies à risque moins élevé Valvulopathies : IA, IM, RA Prolapsus de la valve mitral avec IM et/ou épaississement valvulaire Bicuspidie aortique Cardiopathies congénitales non cyanogènes sauf CIA Cardiopathie hypertrophique obstructive avec souffle à l auscultation 115