Anti-agrégants plaquettaires

Anti-agrégants plaquettaires Dr Mathieu FIORE Laboratoire d hématologie Hôpital cardiologique CHU de Bordeaux -Pessac Maturation Physiologie plaquettaire Fragments cytoplasmiques produits à partir des mégacaryocytes Cellules anucléées discoïdes Durée de vie de 8 à10 jours Mégacaryocyte 29 janvier 2015 Récepteurs et activation plaquettaires > 40 protéines Adhésionàla matrice extracellulaire Activation plaquettaire Activité procoagulante Plaquettes et thrombus 1-Adhésion au vwfet au collagène sousendothéliaux grâce àdes récepteurs spécifiques 2- Recrutement d autres plaquettes et agrégationgrâce àdes ponts liant leur principal récepteur GPIIb-IIIaet le fibrinogène Inactivées Woulfe DS, J Thromb Haemost, 2005 Activées 3-Dégranulation: changement de forme (protéines du cytosquelette) et sécrétion de composants intraplaquettaires (ADP et TxA2) 4-Activationplaquettairepar les récepteurs aux agonistes solubles 5- Signalisation intra-plaquettaire Centre de Référence des Pathologies Plaquettaires Wei, BJH, 2009 Plaquettes et athérosclérose Cibles des antiagrégants 1 2 Expression de protéines adhésives Interaction plaquettesendothélium Adhésion stable et sécrétion de substances bioactives Sécrétion par les cellules endothéliales de protéines inflammatoires et adhésives 3 Hematology Am Soc HematolEducProgram; 2011:51-61 Ferreiro, CircCardiovascInterv, 2012;5:433-445 1

1-Inhibiteurs de la voie de synthèse du TxA2 Cyclooxygénase COX-1 _ Irrév. Prostaglandines Action durant toute la durée de vie des plaquettes Thromboxane synthase Prostacycline synthase Lievens, Thrombosis and Haemostasis 106.5/2011 Méta-analyse de 2009 Dose quotidienne de 75 mgsuffisante pour induire une inactivation complète de la COX-1 Analyses rétrospectives de 3 grandes études Campbell CL, JAMA, 2007 Doses supérieuresà100 mg n augmentent pas l effet antithrombotique, mais plus souvent associées aux saignements AntithromboticTrialistsCollaboration (ATT), Lancet, 2009 PHARMACOCINÉTIQUE Rapidement absorbé Taux sanguin maximal atteint en 30 à40 (i) Indications I. Prévention primaire (75 à 160 mg/j) Risque cardio-vasculaire élevé(risque fatal > 5% à10 ans calculéselon la table SCORE) MODE D'ADMINISTRATION Orale ou IV Sexe, âge, tabagisme, pression artérielle systolique et cholestérolémie totale CONTRE-INDICATIONS Ulcère gastroduodénal en évolution Hypersensibilité aux salicylés Maladie hémorragique constitutionnelle ou acquise 2

(ii) Indications II. Prévention secondaire (à faibles doses) 2-Antagonistes du récepteur P2Y 12 àl ADP: - Thiénopyridines (ticlopidine, clopidogrel, prasugrel) - Cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidine (ticagrelor) Coronarien stable Infarctus cérébral ou AIT non cardio-emboliques AOMI symptomatique PHASE AIGUË SCA(250 à500 mg par voie IV) Lievens, Thrombosis and Haemostasis 106.5/2011 Thiénopyridines Inhibition irréversibledu récepteur P2Y 12 àl ADP en formant un pont disulfure avec celui-ci 3 molécules PHARMACODYNAMIE Prodrogue Thiénopyridines: 2 ème génération clopidigrel(plavix ) - 85% hydrolysée in vivo par des estérases en dérivés inactifs carboxyliques -15% oxydés en un métabolite actif par un processus enzymatique à 2 «étapes» impliquant différents cytochromes P450 Ticlopidine Clopidogrel Prasugrel Ticlopidine(Ticlid ) Largement remplacée du fait de sa mauvaise tolérance (neutropénie sévère) État d équilibre atteint entre 3 et 7j Variations de réponse inter-individuelles(facteurs génétiques ou médicamenteux) :«résistance au clopidogrel»(métaboliseurslents du CYP2C19) Thiénopyridines: 2 ème génération clopidigrel(plavix ) Thiénopyridines: 2 ème génération clopidigrel(plavix ) PHARMACOCINÉTIQUE Absorption: rapide (Cmaxatteint en 45mn) Élimination: demi-vie d'environ 6 h INDICATIONS(étude principale CAPRIE) Risk of Ischaemic stroke, myocardial infarction, or vascular death Plus de 19 000 patients FORMES et PRÉSENTATIONS cppelliculés à75 mg ou 300mg Effet du clopidogrel comparable à l aspirine POSOLOGIE 75 mg/j(150 mg en cas de mauvaise réponse), avec ou sans dose de charge (300 à600 mg) Prévention primaire ou secondaire En alternative à l aspirine en cas d intolérance CAPRIE Steering Committee, Lancet, 1996 3

Thiénopyridines: 2 ème génération clopidigrel(plavix ) Thiénopyridines : 3 ème génération prasugrel(efient ) Bithérapie: association à l aspirine faible dose (75-160 mg/j) -Post-IDM: 1 an(étude CURE -MehtaSR, EurHeartJ, 2000) - Après revascularisation (hors IDM): -Angioplastie +/-stentnu : 6 semaines -Angioplastie intracrânienne : 1 à3 m -Stentactif coronaire : 6 à12 m PHARMACOCINÉTIQUE Absorption: rapide (Cmaxatteint en 30mn) Métabolisme: prodrogue(transformation hépatique en 1 seule étape) Élimination: demi-vie d'environ 7 h PHARMACODYNAMIE Effet plus rapideque le clopidogrel et inhibition de l agrégation plaquettaire moins variable et plus prédictible Après dose de charge, inhibition plaquettaire en 30 mn État d équilibre après 3 à5 j Thiénopyridines : 3 ème génération prasugrel(efient ) INDICATIONS (étude TRITON) 13 608 patients ayant un SCA et requérant une intervention coronaire percutanée traités par prasugrel+ aspirinevs clopidogrel+ aspirine, suivi d au moins 12 mois Cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke Thiénopyridines : 3 ème génération prasugrel(efient ) POSOLOGIE cpà10mg Dose de charge de 60mg, puis 10mg/j CONTRE-INDICATION : risque hémorragique Âge > 75 ans Major bleeding Poids < 60 kg Wivott SD, NEJM, 2007 AMM: EFIENT, en association avec l aspirine (12 mois)chez les patients avec un SCA traités par intervention coronaire percutanée Incidence d'accident vasculaire cérébral PHARMACODYNAMIE Cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidine ticagrelor(brilique ) Inhibiteur directet réversibledu récepteur P2Y 12 Inhibe l agrégation plaquettaire plus rapidement et de manière plus régulière que le clopidogrel Cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidine ticagrelor(brilique ) INDICATION (étude PLATO - Wallentin, NEJM, 2009) 18 758 patients : clopidogrel+ aspirine vs ticagrelor+ aspirine dans le traitement d un SCA quelles que soient les modalités de prise en charge, 12 mois de traitement Deathfromvascularcauses, myocardial infarction, or stroke Major bleeding Absorption: rapide. Demi-vie courte (deux fois/j) : observance? PRÉSENTATION cppelliculéà90 mg AMM: SCA en association àl aspirine (75-160 mg/j) pendant un an 4

Cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidine ticagrelor(brilique ) AAP recommandé chez le coronarien POSOLOGIE Dose de charge de 180mg (2x90mg) puis 90mg 2 fois / j INTERACTIONS Inhibiteurs du CYP3A4(kétoconazole, clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir) : augmentation de l exposition ou AAS + ticagrelor ticagrelor CONTRE-INDICATION Inhibiteurs du CYP3A4 Antécédent d'hémorragie intracrânienne Principal effet indésirable: dyspnée (14% des patients) Généralement légère à modérée et disparaît souvent sans nécessité d'arrêter le traitement Arrêt des AAP et risque thrombotique Arrêt des AAP : facteur de risque majeur d accident thrombotique AAP ET GESTION DU RISQUE PÉRI-OPÉRATOIRE Chirurgies programmées Risque thrombotique redoutable, car brutalet conséquencescliniques souvent immédiates et définitives Identifier : 1 -le risquethrombotiqueliéàl arrêt des AAP 2 -le risquehémorragiqueliéàl acte envisagé Concertation pluridisciplinaire (cardiologue, chirurgien et anesthésiste) Risque thrombotique majeur en cas de bithérapiepar AAP 1- Interruption d une monothérapie antiagrégante Risque hémorragique > risque thrombotique : -amygdalectomie - chirurgie urologique -glaucome - neurochirurgie : 3 à5 j Clopidogrel: 5 j En cas d impossibilitéde réaliser le geste sous clopidogrelet de possibilitéde le réaliser sous aspirine, effectuer un relais par aspirine 5 j avant 2- Interruption d une bithérapie antiagrégante Patients à haut risque thrombotique Objectif : diminuer le risque hémorragique en maintenant au moins la prise d aspirine Particularités du patient porteur de stent coronaire : -AAP jouent un rôle majeurdans la phase péri-procédurale, mais aussi lors du long terme - Réaction inflammatoire locale avec prolifération néo-intimale pouvant aboutir à une resténose progressive -Deux types de stent: -Stentnu: 15à20% de resténose -Stentactif (recouvert d'une substance antiproliférative) : diminue l hypertrophie endothéliale et le risque de resténose(3%) Risque de thrombose de stenttant qu il n est pas recouvert d endothélium vasculaire 5

Stents nus Stents actifs 6 semaines avant épithélialisation complète (Ueda Y,J Am Coll Cardiol 1994) 207 patients opérés dans les 2 mois suivant la pose d un stent: risque majeur d évènements cardio-vasculaires les 6 premières semaines (4,8% vs 0% ; p < 0,05) Wilson SH, J Am CollCardiol2003 Bithérapie antiplaquettaire durant les 6 semaines suivant la pose du stent (> 30 d) Lakovou I, JAMA, 2005 Ne pas arrêter le traitement antiplaquettaire dans les 6 à12 moissuivant la pose d un stent actif Chirurgie réalisée de préférence dans un délai d au moins six mois Chirurgie réalisée de préférence dans un délai d au moins 6 semaines Détermination du risque thrombotique 2- Interruption d une bithérapie antiagrégante et clopidogrel: arrêt du clopidogrel5 j Facteurs surajoutés transformant le risque moindre en risque majeur: liés au terrain: - contexte de l angioplastie(sca ou infarctus avec sus-décalage du segment ST), - altération de la fonction ventriculaire gauche, - diabète ; insuffisance rénale ; néoplasie évolutive, -antécédent de thrombose de stent; liés àla procédure: - plusieurs vaisseaux stentés; long segment stenté(50 mm), tronc commun, - petit calibre du stent(2,5 mm) ; calcification ; stent sous-dimensionné, bifurcation; utilisation de stentactif en dehors des indications reconnues et prasugrel: -2 à3 fois plus puissant que le clopidogrel -arrêt du prasugrel7 j et ticagrélor: -inhibiteur réversible -arrêt du ticagrelor5 j En cas d arrêtde tous les antiagrégants: relais par AINS ou HBPM non recommandé Reprise des AAP après un geste invasif Précocement si hémostase correcte et absence de saignement majeur (nécessitéd une réinterventionpour hémostase ou de transfusion) Complications hémorragiques Complications hémorragiques précoces per- et post-opératoires Aucun antidote Clopidogrel: odose d entretien ne permet d obtenir un effet biologique qu après une semaine odose de charge(600 mg) permet de recouvrer en moins de 24 h l effet antiagrégant du médicament Prasugrel ou ticagrelor: dose de charge non recommandée Transfusion de plaquettesàla posologie de 0,5 à0,7x 10 11 plaquettes pour 7 kgde poids chez l adulte Pas recommandé de transfuser préventivement des plaquettes en préopératoire Utiliser les moyens non spécifiquesde diminution du saignement périopératoire(voie d abord, ) 6

Stratégies de gestion des AAP en fonction du risque hémorragique Ponctions/infiltrations épi- ou péridurales lombaires Principale complication hémorragique : hématome épidural(syndrome de la queue-de-cheval avec risque de séquelles irréversibles) Rare, mais grave (< 1/150 000 anesthésies épidurales ; < 1/220 000 rachianesthésies) ou AINS 1000 gestes d anesthésie rachidienne dont 386 sous AAP (aspirine ou AINS) Pas d augmentation du risque d hématome épidural HorlockerTT, AnesthAnalg, 1995 Ponction lombaire Pas de données sur les complications hémorragiquesdes ponctions lombaires chez les patients sous AAP Conduite basée sur les recommandations des gestes d'anesthésie périmédullaire sous AAP Mettre en balance le risque d'hématome périmédullairelors d'une ponction lombaire, qui est dans les pires des circonstances d environ 1/12 000, avec la mortalité des méningites bactériennes(20 %) ou de l hémorragie méningée (10 %) Synthèse Thiénopyridines - Risque d hématome épidural pas connu - Plusieurs cas d hématomes épiduraux rapportés Risque hémorragique modéré Recommandations: possible sous aspirine En urgence, étant donnéles enjeux vitaux, la prise d'aap ne contreindique pas la réalisation d'une ponction lombaire En dehors d une situation d urgence, risque d une ponction lombaire équivalent àcelui d une infiltration épidurale (risque intermédiaire) = possible sous aspirine Bloc nerveux périphérique Risque hémorragique intermédiaire: - La prise d'aspirine augmente peu le risque de saignement - La prise de thiénopyridine augmente ce risque (Possible sous aspirine) Ponction pleurale Aucune étude publiée concernant la fréquence et la sévérité des complications hémorragiques sous AAP Les études rapportent des taux faibles de complications hémorragiques : entre 0,4 et 4 % Risque hémorragique faible Recommandations: maintien des AAP Drainage thoracique Aucune étude publiée concernant la fréquence et la sévérité des complications hémorragiques sous AAP Les études rapportent des taux de complications hémorragiques entre 0 et 10 % après drainage thoracique Accords d experts : risque hémorragique intermédiaire (Possible sous aspirine) 7

Tests biologiques et efficacité des AAP Proportion non négligeable de patients subissent une récidive ischémique : éventuelle résistance aux AAP? TESTS BIOLOGIQUES ET EFFICACITÉ DES AAP Variabilité inter-individuelle de la pharmacodynamique du clopidogrel Lien entre une activité plaquettaire résiduelle élevée et survenue d événements cardiovasculaires Différents tests d évaluation plaquettaire existent Pas de démonstration définitive de l intérêt de l ajustement du traitement antiplaquettaire en termes de réduction d événements cliniques Utilisation en clinique des tests de la fonction plaquettaire pas recommandée, sauf en cas de thrombose de stent inexpliquée ou patients à très haut risque d événements cardiovasculaires 8