L infection néonatale bactérienne précoce (INBP ex IMF)

DESC Pathologie Infectieuse & Tropicale L infection néonatale bactérienne précoce (INBP ex IMF) «Changer des pratiques de prise en charge (et une terminologie)» Pascal Boileau

Plan : INBP A. Introduction - Définitions B. Facteurs de risque C. Clinique et recommandations D. Examens complémentaires E. Traitement F. Conclusion 2

A. Introduction L infection materno-fœtale: liée à la présence d une bactérie chez la mère et trois voies possibles de transmission de la mère au fœtus Hématogène Contamination amniotique (avec ou sans RDM) Filière génitale 3

A. Définitions IMF = Infection Materno-Fœtale = EONI (Early Onset Neonatal Infection) = INBP (Infection Néonatale Bactérienne Précoce) EONI est définie par la présence du germe dans le sang (Hémoc) ou dans le LCR (PL) Le caractère précoce varie selon les études: dans les 3 premiers jours de vie dans les 7 premiers jours de vie 4

A. Définitions En France, la définition de l INBP «diffère» des autres pays Infection certaine Mise en évidence du germe dans le sang ou le LCR En général accompagnée de signes cliniques Infection probable Anomalie clinique et/ou biologique associée à l isolement d un germe dans les prélèvements bactériologiques de naissance Colonisation Isolement d un germe dans les prélèvements bactériologiques de naissance Sans anomalie clinique ou biologique associée ANAES 2002 5

A. Définitions Depuis le milieu des années 90 (CDC 1996) aux USA et 2001 (ANAES) en France, généralisation du dépistage du portage vaginal du SGB. Indications de l antibioprophylaxie per-partum colonisation à SGB (PV) connue chez la femme bactériurie à SGB pendant la grossesse actuelle colonisation à SGB (PV) inconnue en début de travail avec AG < 37 SA ou température pendant le travail 38 C ou rupture prolongée des membranes 18 h ( 12h) antécédent d infection néonatale à SGB L antibioprophylaxie per-partum est considérée comme inadéquate Si elle est débuté moins de 4h avant la naissance, ou Si utilisation d un antibiotique autre que la pénicilline G, l ampicilline ou la céfazoline CDC. MMWR Recomm Rep 2010 6

A. Données épidémiologiques- Contexte Actuel Evolution de l incidence des IN précoces et tardives à SGB CDC. MMWR Recomm Rep 2010 Incidence globale des INBP: environ 0,8/1000 naissances vivantes Weston. PIDJ 2011; Stoll BJ. Pediatrics 2011 7

A. Données épidémiologiques- INBP 2005-2014 1484 cas d INBP identifiés sur 10 ans Etats : Géorgie, Californie, Connecticut et Minnesota SGB (n=532) Schrag S et al. Pediatrics 2016 10

A. Données épidémiologiques- INBP 2005-2014 E. Coli (n=368) Schrag S et al. Pediatrics 2016 INBP en 2005-2014 - Encore le SGB (36%) - Incidence de l INBP du nouveau-né à terme similaire à celle du nouveauné de 34 SA et plus 11

A. Données épidémiologiques- Contexte Actuel L INBP est une maladie de faible incidence mais à haut risque de conséquences graves 2 à 3% de décès chez les bébés à terme 20 à 30% chez les enfants prématurés Même si l épidémiologie bactérienne des INBP s est modifiée le SGB reste le germe le plus fréquent chez le nouveau-né à terme Escherichia coli est la bactérie la plus fréquemment identifiée chez le nouveau-né grand prématuré 10

B. Facteurs de risque La prématurité (AG < 37 SA) spontanée = FDR de l INBP En 2008, aux USA, l incidence globale de l INBP s élevait à 0,8/1000 naissances vivantes 3/1000 chez les enfants prématurés 0,5/1000 chez les enfants 37 SA Weston. PIDJ 2011 Les nouveau-nés de 34-36 SA ont également un risque 2 fois plus élevé d INBP que ceux nés à terme. Cohen-Wolkowiez. PIDJ 2009 - Puopolo Semin Perinatol 2012 11

B. Facteurs de risque La durée de rupture des membranes (RPM) La force de l association de ce FDR est moins importante que l âge gestationnel le risque augmente dès le seuil de 12h avec un risque d INBP x 2 pour les enfants 34 SA le risque d INBP est x 4 pour un seuil de 18h Puopolo Pediatrics 2011 - Schrag Pediatrics 2006 12

B. Facteurs de risque La chorioamniotite Problème de définition «se rapprocher des obstétriciens» (AAP 2013) la définition classiquement retenue est l association d une fièvre maternelle à 38 C et au moins deux des cinq critères suivants : Leucocytose > 15 000/mm3 Tachycardie maternelle > 100/mn Tachycardie fœtale > 160/mn Utérus sensible Odeur fétide du liquide amniotique Andrews. Clin Perinat 2010 En cas de chorioamniotite le risque d INBP est x 2 ou 3 indépendamment de l AG et de la durée de rupture Alexander, Obstet Gynecol 1999 13

B. Facteurs de risque La chorioamniotite On ne garde souvent comme FDR que la fièvre maternelle «surrogate marker» de la chorioamniotite le risque existe dès la température > 38 C et il augmente au fur et à mesure que la fièvre augmente. les seuils sont difficiles à déterminer mais en cas de température à 38,5 C, le risque d INBP est x 10 en cas de température à 39,0 C, le risque d INBP est x 20 Escobar Pediatrics 2000 - Puopolo Pediatrics 2011 14

B. Facteurs de risque La fièvre maternelle > 38 C 39 C 38,5 C 38 C Puopolo KM,Pediatrics,2011 15

B. Facteurs de risque Colonisation vaginale à SGB Dépistage systématique entre 34 et 38 SA (recommandations françaises) ou 35 et 37 SA (recommandations américaines) et bientôt par PCR en SDN Portage varie selon les études (et populations) entre 10% - 30 % «Préalable» à une INP à SGB En l absence d antibioprophylaxie per-partum, le portage vaginal à SGB était considéré comme un FDR majeur avec des odds ratio variant de 25 à 200 (Benitz Pediatrics 1999) 16

B. Facteurs de risque Colonisation vaginale à SGB L antibioprophylaxie per-partum a permis de diminuer de 80% le risque d INP à SGB (CDC 2010) Depuis la généralisation du dépistage et de l antibioprophylaxie per- partum, la majorité des INP à SGB (> 60%) surviennent chez des nouveau-nés dont la mère avait un prélèvement vaginal négatif (Puopolo Pediatrics 2005 - Van Dyke N.Engl.J.Med 2009) Ce n est pas tant le portage qui constitue maintenant un FDR mais bien l existence d autres FDR associés, notamment la notion d antibioprophylaxie per-partum inadéquate (Puopolo Semin Perinatol 2012) 17

B. Facteurs de risque Critères ANAES 2002 Critères majeurs Tableau évocateur de chorioamniotite Jumeau atteint d une IMF Température maternelle avant ou début de travail 38 C Prématurité spontanée < 35 SA Durée ouverture PDE 18 heures Rupture PDE < 37 SA En dehors d une antibioprophylaxie maternelle complète : Antécédent d infection materno-foetale à SB Portage vaginal de SB chez la mère Bactériurie à SB chez la mère pdt la grossesse Critères mineurs Durée ouverture PDE 12 h, mais < 18 h Prématurité spontanée < 37 SA et 35 SA Anomalies RCF ou asphyxie fœtale inexpliquée LA teinté ou méconial L existence d un de ces critères nécessite une surveillance clinique particulièrement rapprochée pendant les 24 premières heures RPC ANAES 2002 : Diagnostic et traitement curatif de l infection bactérienne précoce du nouveau-né 18

B. Facteurs de risque - synthèse L INBP est rare, mais grave A l ère de l antibioprophylaxie per-partum, 3 facteurs de risque majeurs: la fièvre maternelle la prématurité spontanée la durée de rupture des membranes L identification de FDR d INBP doit permettre de mieux cibler les enfants à risque qui devront bénéficier d une simple surveillance ou d une antibiothérapie? de prélèvements (mais lesquels?) 19

C. Clinique Les signes cliniques de l INBP : Nombreux, les plus fréquemment observés en période postnatale immédiate sont respiratoires (> 85%), hémodynamiques (70%) et thermiques (25%) Peu spécifiques, peuvent être observés dans des situations non infectieuses Dans les INBP certaines, les signes apparaissent rapidement après la naissance. Plus de 90% des nouveau-nés infectés à SGB ont présenté une symptomatologie clinique avant les premières 24h Bromberger Pediatrics 2000 Heath Arch Dis Child 2009 20

C. Clinique - signes devant faire évoquer une INBP «Tout nouveau-né qui va mal, sans raison apparente, est a priori suspect d'infection» signes généraux: fièvre (température 38 C) ou hypothermie (température < 36 C) signes respiratoires: détresse respiratoire (geignement, battement des ailes du nez, signes de rétraction et tachypnée (FR > 60/min) d emblée ou qui apparaissent après 4h de vie, apnée signes hémodynamiques: tachycardie (> 160/min) ou bradycardie (< 80/min), signes de choc (augmentation du temps de recoloration cutané, pâleur, hypotension artérielle, oligurie), signes neurologiques: somnolence, irritabilité, hypotonie, convulsions signes digestifs: refus de boire, vomissements. 21

C. Clinique et recommandations Le nouveau-né suspect d IBNP est-il différent en France, au Royaume-Uni, aux Etats-Unis et en Suisse? 22

C. Clinique Recommandations ANAES 2002 La France est le seul pays à distinguer infection certaine et infection probable 23

C. Clinique - Recommandations ANAES 2002 Nouveau-né asymptomatique Antibiothérapie d emblée (ATB) Chorioamniotite INBP du jumeau Surveillance pendant 48 heures si: Présence d un critère majeur ou mineur Antibioprophylaxie per-partum inadéquate Mais quelle surveillance? 24

C. Clinique Recommandations NICE 2012 Facteurs de risques d INBP : Red flag - Antibiothérapie maternelle intraveineuse pour une infection bactérienne invasive suspectée ou confirmée pendant le travail ou dans les 24h avant et après l accouchement. - INBP suspectée ou confirmée chez le jumeau Autres - Antécédent d infection néonatale à Streptocoque B - Colonisation maternelle, bactériurie maternelle ou infection maternelle à Streptocoque B pendant la grossesse - Rupture des membranes avant le travail - Rupture des membranes supérieure à 18h chez le prématuré. - Prématurité spontanée avant 37 SA - Fièvre maternelle supérieure à 38 C per partum ou chorioamniotite. 25

C. Clinique Recommandations NICE 2012 Signes cliniques d INBP : Red flag Signes de choc Convulsions Détresse respiratoire après 4 heures de vie Ventilation mécanique chez un enfant à terme Autres Signes neurologiques : modification du comportement, hypotonie, signes d encéphalopathie néonatale Signes digestifs : difficultés alimentaires, intolérance alimentaire, vomissements, aspiration gastrique excessive ou ballonnement Signes hémodynamique : brady/tachycardie, circulation fœtale persistante (HTAP), réanimation cardiorespiratoire Signes respiratoires : détresse respiratoire, hypoxémie, apnée, ventilation mécanique chez un prématuré Anomalie thermique (hypothermie inférieure à 36 C ou hyperthermie supérieure à 38 C) Signes hématologiques : saignement excessif, thrombopénie, anomalie de la coagulation Signes métaboliques : ictère dans les 24 premières heures, hypo/hyperglycémie, acidose métabolique. Signes localisés d infection 26

C. Clinique Algorithme NICE 2012 En présence de FDR ou de signes cliniques d INBP : Evaluation clinique sans délai. Anamnèse obstétricale et néonatale, examen physique avec signes vitaux Stratégie pour décision d antibiothérapie empirique 1 Red Flag 2 facteurs de risque INBP ou signes cliniques non Red Flag Pas de Red Flag Pas de signes cliniques mais 1 FDR INBP non Red Flag Pas de Red Flag Pas de FDR INBP non Red Flag mais 1 signe clinique Pas de FDR Pas de signes cliniques Pas d indicateur biologique d INBP Bilan paraclinique (Hémoculture, PL, CRP) ATB empirique Jugement clinique selon l appréciation du pédiatre en considérant : s il est adapté de ne pas débuter une ATB s il est nécessaire d avoir une surveillance rapprochée (H0, H1, H2, /2h pendant 10h) Signes cliniques Bilan et ATB Pas de signes cliniques Soins de routine Pas d ATB Surveillance simple et soins de routine 27

C. Clinique Recommandations NICE 2012 A la différence des recommandations françaises et américaines, la chorioamniotite maternelle n est pas une indication à une antibiothérapie d emblée Importance de la réévaluation de l antibiothérapie à H36 L antibiothérapie devra être arrêtée en cas de disparition des signes cliniques, de CRP basse et/ou de stérilité des hémocultures Conséquences des recommandations de 2012 au Royaume-Uni - Le nombre d antibiothérapie chez le nouveau-né a augmenté (> 10%) - Le nombre de PL a augmenté 28

C. Clinique Algorithme AAP 2013 Brady MT & Polin RA Pediatrics 2013;132:166-8 29

C. Clinique Recommandations Suisses 2013 Algorithme de prise en charge des nouveau-nés > 34 SA avec FDR d INBP 30

C. Clinique Recommandations Suisses 2013 Privilégient la clinique Pas de place des examens complémentaires pour décider de débuter une antibiothérapie Seul intérêt des examens complémentaires : réévaluation de l antibiothérapie Nouveau-né symptomatique : antibiothérapie empirique après réalisation de l hémoculture Nouveau-né asymptomatique : surveillance clinique simple La chorioamniotite maternelle n est pas une indication d emblée à l antibiothérapie 31

C. Clinique Synthèse La clinique, non spécifique, du nouveau né suspect d infection est la même. L indication d une antibiothérapie en urgence est consensuelle dans le cas d un nouveau-né symptomatique. Le nouveau-né asymptomatique suspect d INBP n est pas différent selon les recommandations mais l approche diagnostique et thérapeutique est différente Différences entre prise en compte des FDR, le choix des examens complémentaires et l antibiothérapie. 32

D. Examens complémentaires Bactériologie Prélèvement périphériques et liquide gastrique Non recommandés sauf en France : Analyse bactériologique du liquide gastrique (examen direct et culture) et de 2 prélèvements périphériques (oreille et un autre au choix) Ne font pas la preuve de l infection 33

D. Examens complémentaires Bactériologie Signes cliniques d INBP = Hémoculture Examen de référence pour établir le diagnostic étiologique de l infection Contraintes Volume : entre 0,5 et 6 ml? 1 ml au minimum Durée d incubation : 2 ou 5 jours? Limites Faux négatif Contamination 34

D. Examens complémentaires Bactériologie Ponction lombaire Hémoculture positive à germe pathogène (hémoculture négative dans 30% des méningites) Signes cliniques de méningite (dès que l état le permet) Pas de valeur seuil de CRP recommandée. Réalisation possible 1 à 2 jours après le début de l infection et des traitements PL de contrôle 48h plus tard si 1 ère PL positive 35

D. Examens complémentaires Biologie Numération Formule Sanguine L hémogramme et les valeurs des leucocytes totaux, des neutrophiles totaux (T), des neutrophiles immatures (I), le rapport I/T sont très peu contributifs au diagnostic d infection néonatale Recommandée par l ANAES et l AAP mais pas par NICE Aucun intérêt diagnostique ou pronostique mais toujours réalisée en routine 36

D. Examens complémentaires Biologie C Réactive Protéine (CRP) Des dosages séquentiels de la CRP à partir de la 12 ème heure de vie sont recommandés en France chez tout nouveau-né suspect d infection néonatale (ANAES 2002) Marqueur tardif, aucun intérêt de doser la CRP à H1 Seuil de positivité mal défini: le plus souvent 10mg/L A interpréter avec l anamnèse (facteurs non infectieux) A interpréter avec la clinique Recommandée par l ANAES et NICE mais pas par l AAP 37

D. Examens complémentaires Biologie Procalcitonine (PCT) Non intégrée dans les recommandations actuelles PCT au sang de cordon car Variation Physiologique : élévation 24-48 premières heures Pathologique : facteurs influençants (non) infectieux Non recommandée par l ANAES, NICE ou l AAP Ne fait pas le diagnostic de l INBP Etude DIACORD en cours 38

D. Examens complémentaires Synthèse Hémoculture : examen de référence Indications de la PL? Intérêt de réaliser les prélèvements bactériologiques périphériques (habitude française)? Intérêt de la PCT au sang de cordon? Aucun marqueur biologique n est spécifique de l INBP 39

E. Traitement Epidémiologie bactérienne Epidémiologie bactérienne des INBP (> 33 SA, 2005-09) - 40 à 50% sont dues au Streptocoque du groupe B - 10 à 15% à Escherichia coli - 30 à 40% à des bactéries diverses Muller-Pebody et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2011 ; Weston et al. Pediatr Infect Dis J 2011; Stoll et al. Pediatrics 2011 44

E. Traitement Antibiothérapie Recommandations ANAES (2002) En première intention : Bi-antibiothérapie: beta-lactamine et aminoside En cas de «tableau clinique sévère»: Tri-antibiothérapie: amoxicilline + céfotaxime + aminoside Reconsidérer l ATB 48 heures après le début de l infection Durée : 8 jours si bactériémie. 15 à 21 jours si méningite 41

E. Traitement Antibiothérapie Recommandations AAP-CDC En première intention : Bi-antibiothérapie: amoxicilline et aminoside Méningite: triple antibiothérapie Durée : 10 jours si bactériémie. 14 à 21 jours si méningite 42

E. Traitement Antibiothérapie Recommandations NICE En première intention : Bi-antibiothérapie: pénicilline G et gentamicine. Méningite : Tri-antibiothérapie: amoxicilline, céfotaxime et gentamicine Prise en charge à reconsidérer dès 36 heures en l absence d infection certaine (hémoculture stérile à H36, arrêt ATB) Durée : pendant 7 jours. En cas de méningite, pendant 14 jours dont 5 jours de gentamicine 43

E. Traitement Antibiothérapie Recommandations SUISSES En première intention : Bi-antibiothérapie: amoxicilline et aminoside (amikacine ou gentamicine) Céphalosporine à réserver à des situations spécifiques (non détaillées) Durée : pendant 8 jours si bactériémie. Pendant 15 à 21 jours si méningite. 44

F. Conclusion En France, depuis les recommandations ANAES 2002 Environ 4% des nouveau-nés reçoivent une antibiothérapie à la naissance Parmi ceux-ci, entre 30 et 65% reçoivent une C3G Plus d un nouveau-né sur 4 a un prélèvement sanguin pour suspicion d INBP Plus de 50% des nouveau-nés ont des prélèvements bactériologiques (liquide gastrique, périphériques) à la naissance Ces prélèvements identifient des colonisations chez 20% de ces nouveau-nés Alexandre-Treilles M et al. Arch Pediatr 2006; Labenne M et al. Pediatr Infect Dis J 2007; Sikias P et al Arch Pediatr 2015 45

F. Conclusion L INBP en 2017 Problème majeur de santé publique Prise en charge hétérogène entre les centres Rare mais grave Recherche systématique des facteurs de risque La clinique est au centre de la démarche diagnostique L hémoculture, examen bactériologique de référence Les examens biologiques ne feront jamais le diagnostic de l INBP Prescription raisonnable et raisonnée des ATB 46

F. Conclusion L INBP en 2017 Ce que l on peut attendre de nouvelles recommandations sur la suspicion d INBP en 2017 chez le nouveau-né 34 SA Un guide à la décision fondé sur des critères établis (simples et disponibles) Utiliser des FDR démontrés d INBP Privilégier la clinique pour déterminer la conduite à tenir Limiter les examens bactériologiques (hémoculture ± PL) Préciser l apport diagnostique des examens biologiques (NFS, CRP, PCT, ) Proposer une surveillance clinique des nouveau-nés à risque et asymptomatiques en SDC Préciser l antibiothérapie empirique de première intention et limiter l utilisation de C3G d emblée 47

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A. Etat des lieux Recommandations internationales 2002 2007 2010 2012 2013 2014 France (ANAES) Canada Etats-Unis (CDC) Etats-Unis (AAP, COFN) Royaume-Uni (NICE) Espagne Australie & Nouvelle-Zélande Suisse Etats-Unis (AAP), révision Belgique 2017 France (HAS) 49

A. Données épidémiologiques- Contexte Actuel Evolution incidence des IN à SGB, réseau Epibac, 1997-2006 Jourdan-Da Silva et al. BEH 2008 En 2011, incidence des INP à SGB inférieure à 0,20/1000 naissances vivantes (0,18 (IC 95% : 0,15-0,22)) Réseau Epibac, INVS 2014 9

B. Facteurs de risque La prématurité spontanée = FDR de l INBP Puopolo KM, et al.,pediatrics,2011 51

E. Traitement Epidémiologie bactérienne INBP: 40 à 50% sont dues au SGB, 10 à 15% à Escherichia coli 52

A. Données épidémiologiques- Contexte Actuel Stoll BJ. Pediatrics 2011 53

C. Clinique Recommandations AAP 2013 Tout nouveau-né avec des signes cliniques d infection doit recevoir une antibiothérapie après hémoculture Les nouveau-nés asymptomatiques («well-appearing») à terme ou prématurés nés dans un contexte de chorioamniotite doivent recevoir une antibiothérapie après hémoculture Les nouveau-nés asymptomatiques prématurés ( 35 SA) ou à terme et dont la mère a reçu une antibioprophylaxie adéquate ne nécessitent pas d exploration complémentaire Les nouveau-nés asymptomatiques à terme ou prématuré issus de femmes avec antibioprophylaxie inadéquate ou avec une durée de RPM >18h doivent être surveillés pendant 48h Brady MT & Polin RA. Pediatrics 2013 54