NE PAS OUBLIER D'INDIQUER sur la feuille réponse, vos nom, prénom et numéro d'inscription, alignés à gauche.

Université Paris-Descartes Université Paris-Sud Master de Santé Publique M P-P5 DU-SSV UE de Recherche Clinique Vendredi 7 Juin 20 Durée : 3 Heures EPREUVE SOUS FORME DE QCM LIRE ATTENTIVEMENT LES CONSIGNES SUIVANTES : Vous disposez d un livret d examen de 7 pages comportant exercice de 40 questions. d une feuille-réponse Sur la feuille réponse, pour chaque question (ex : Q5 pour la question 5), il faut cocher la case correspondant à la réponse A, B, C, D, E que vous avez choisie. Une seule réponse doit être cochée pour chaque question. La correction de l épreuve ne comporte pas de points négatifs. Au sein de chaque exercice, beaucoup de questions sont indépendantes. Vous devez remplir la grille de réponses très soigneusement, au feutre ou stylo bille noir. NE PAS OUBLIER D'INDIQUER sur la feuille réponse, vos nom, prénom et numéro d'inscription, alignés à gauche. Examen UE-RC P-P5 Juin 20 page

Inspiré de l article de Rinke A et al. J Clin Oncol, 2009, 27(28), 4656-4663 Les tumeurs neuro-endocrines différenciées de l intestin moyen (intestin grêle et colon droit) (appelées ci-dessous TNEd) sont des tumeurs très rares et très particulières. Le diagnostic de TNEd est le plus souvent tardif chez un patient en bon état général. Des métastases sont présentes lors du diagnostic dans la moitié des cas. Ces tumeurs dites neuro-endocrines peuvent sécréter des hormones et des substances chimiques responsables de symptômes, parfois très invalidants pour le patient, en particulier le syndrome carcinoïde. Ce syndrome se présente principalement sous forme de bouffées de chaleur (flushes) et de diarrhée, avec parfois des crampes abdominales, ou d atteinte cardiaque. Les TNEd sont le plus souvent lentement évolutives sur le plan tumoral, même quand elles sont métastatiques. Il n est pas rare qu un patient puisse vivre avec une TNEd «évolutive» pendant des années et mourir d une autre cause. Le traitement a un double objectif : le contrôle de la tumeur et des sécrétions hormonales. - Contrôle tumoral : Seule la chirurgie radicale s est avérée curatrice jusqu à présent. De nombreux autres traitements à visée antitumorale (chirurgie partielle des métastases, chimio-embolisation, chimiothérapie, thérapies moléculaires ciblées...) peuvent être proposés mais ils ont une efficacité limitée et présentent de nombreux effets secondaires qui peuvent compromettre la qualité de vie des patients. En cas de TNEd peu évolutive, une surveillance simple peut être discutée. - En plus des traitements symptomatiques des manifestations gênantes (lopéramide ou cholestyramine en cas de diarrhées par exemple), la diminution des sécrétions hormonales repose essentiellement sur les analogues de la somatostatine, parmi lesquels l octréotide. Ce médicament anti-secrétoire freine l augmentation anormale de la sécrétion de peptides et de sérotonine produits par le système endocrinien digestif. En présence d un syndrome carcinoïde clinique, l octréotide entraine une amélioration des symptômes dans 70% des cas. Le patient se sent alors rapidement mieux car les manifestations gênantes régressent rapidement. Au moment où cette étude a été planifiée, les résultats des traitements par octréotide étaient contradictoires en termes d efficacité sur le contrôle tumoral et l allongement de la survie des patients présentant une TNEd. L étude proposée cherche à répondre à cette question. Il s agit d un essai randomisé, réalisé dans 8 centres. Critères d éligibilité Les principaux critères d éligibilité pour l essai randomisé étaient les suivants : tumeur localement inopérable ou métastatique ; tumeur primitive de l intestin moyen (localisation primitive de la tumeur prouvée radiologiquement ou probable, après exclusion d une autre origine tumorale, pancréatique, thoracique ou autre) ; tumeur bien différenciée histologiquement ; maladie évaluable par scanner ou imagerie par résonance magnétique (IRM) ; état général conservé (apprécié par une valeur de l'indice de Karnofsky > 60%) ; consentement éclairé signé. Les patients pouvaient présenter ou non un syndrome carcinoïde (tumeur «active» ou non); en cas de syndrome carcinoïde, seuls les patients tolérant les bouffées de chaleur sans traitement ou avec un traitement symptomatique en cas de diarrhée, étaient éligibles pour l essai. Les patients ayant reçu un traitement antérieur par un analogue de la somatostatine, par interféron alpha, par chimiothérapie ou chimio-embolisation n étaient pas éligibles. Toute indication d exérèse chirurgicale pour extension régionale ou métastases devait avoir été récusée. Traitement L octréotide était administré en injection intramusculaire mensuelle (groupe O). Il s agit d un produit huileux qui doit être administré lentement en ½ heure car l injection est douloureuse. Les patients du groupe placebo (groupe P) recevaient une injection intramusculaire de sérum physiologique de même volume, administré rapidement car l injection est beaucoup moins douloureuse. Le traitement était administré par une infirmière d étude clinique qui connaissait la nature des traitements, mais n était pas impliquée dans le reste du traitement et du suivi du patient. Le traitement était poursuivi jusqu à progression tumorale documentée radiologiquement. Les Examen UE-RC P-P5 Juin 20 page 2

traitements antitumoraux concomitants n étaient pas autorisés. Si une progression tumorale était mise en évidence, alors le choix ultérieur du traitement était laissé à la discrétion de l investigateur. Critères de jugement Le critère de jugement principal était la survie sans progression, définie par les auteurs comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date du premier événement : progression tumorale confirmée radiologiquement ou décès lié à la tumeur. Le calendrier de surveillance radiologique n est pas précisé. La survie spécifique (mortalité liée à la tumeur) était étudiée comme critère de jugement secondaire, estimée en calculant le temps entre la randomisation et le décès lié à la tumeur. Pour ces deux critères de jugement, l observation était censurée à la date du décès en cas de décès non lié à la tumeur. La réponse tumorale à 6 mois était également étudiée ; elle était mesurée par un radiologue expert ne connaissant pas le traitement et classée selon la classification OMS en 4 catégories : réponse complète, réponse partielle, maladie stable et progression. D autres critères étaient évalués : la réponse clinique et biochimique, la qualité de vie et les effets secondaires. Analyse Tous les tests avaient une formulation bilatérale. Le nombre de sujets a été calculé pour le critère de jugement «survie sans progression». En supposant une médiane de survie de 9 mois dans le groupe placebo, 24 progressions étaient nécessaires pour assurer une puissance de 80% si le traitement par octréotide était associé à un Hazard Ratio (HR) du risque de progression de 0.6, le test étant réalisé au seuil alpha=0.05, formulation bilatérale, avec une analyse intermédiaire réalisée après observation de 64 progressions, au seuil alpha=0.022. En prévoyant un taux de perdus de vue de 0%, 62 patients devaient être inclus dans l essai. L analyse du deuxième critère, «survie», était prévue après observation de 2 décès. Plusieurs populations d analyses étaient considérées : l analyse en intention de traiter (ITT) classique devait être complétée d une analyse appelée «conservative-itt» (citt). Dans l analyse citt, les observations de certains patients pour lesquels l évaluation du critère de jugement principal n était pas protocolaire étaient «censurées» à l origine. L analyse principale porte sur la population citt. Enfin, une analyse sur la population per protocole (PP) a été réalisée comme analyse de sensibilité. Dans l analyse PP, les observations de tous les patients pour lesquels l évaluation du critère de jugement principal n était pas conforme au protocole étaient «censurées» à l origine et les observations des patients ayant arrêté le traitement ou changé de traitement pour l autre bras étaient censurées à la date de la fin du traitement effectivement assigné par la randomisation.. Quel est l objectif principal de cette étude? A. Evaluer l efficacité de l octréotide sur la survie des patients atteints d une TNEd métastatique n ayant reçu aucun traitement antérieur. B. Evaluer l efficacité de l octréotide sur la survie sans progression des patients atteints d une TNEd localement inopérable ou métastatique n ayant reçu aucun traitement antérieur. C. Evaluer l efficacité de l octréotide sur la survie sans progression des patients atteints d une TNEd métastatique n ayant reçu aucun traitement antérieur et présentant une sécrétion hormonale responsable d un syndrome carcinoïde clinique majeur. D. Comparer l efficacité de l octréotide sur la survie sans progression des patients atteints d une TNEd métastatique n ayant reçu aucun traitement antérieur, par rapport au traitement de référence. E. Evaluer l efficacité de l octréotide en termes de diminution des symptômes (diarrhées, flush) des patients atteints d une TNEd métastatique, par rapport au placebo et corréler cette réponse clinique à la réponse tumorale. Examen UE-RC P-P5 Juin 20 page 3

2. Quelle proposition vous semble correcte concernant les traitements comparés? A. Il n est pas acceptable que les patients du groupe contrôle ne reçoivent aucun traitement à visée anti-tumorale. Il aurait fallu comparer l octréotide à la chimiothérapie de référence. B. L octréotide n est probablement pas dénué d effet secondaire. Traiter par octréotide des patients qui ne présentent pas de syndrome carcinoïde n est pas éthique, si une surveillance simple est considérée comme la prise en charge standard chez ces patients. C. Seul un essai contre placebo permet de démontrer l efficacité d un nouveau traitement. Il n y avait donc pas d alternative. D. L important est de réaliser un essai randomisé en aveugle, le choix du traitement du groupe contrôle importe peu. E. Aucune des propositions ci-dessus. 3. Pour être éligibles, les patients devaient présenter une TNEd inactive ou peu active (absence de syndrome carcinoïde ou syndrome carcinoïde peu invalidant). Quelle(s) proposition(s) vous semble(nt) correcte(s)? Ce critère d éligibilité est probablement nécessaire pour pouvoir proposer un groupe contrôle sans traitement anti-tumoral ni anti-sécrétoire. 2 Si l on peut démontrer l efficacité de l octréotide dans cette population «relativement peu grave», cette conclusion sera a fortiori applicable à tous les patients présentant une tumeur neuro-endocrine. Il est donc très intéressant d avoir bien sélectionné l échantillon de patients inclus dans l essai pour faire bénéficier un grand nombre de patients ensuite. 3 Ce critère d éligibilité limite la validité externe des résultats. 4 Ce critère d éligibilité biaise les résultats de la comparaison. 5 La définition des critères d éligibilité et le choix des traitements sont deux questions indépendantes. A. 5 B. et 2 C. et 3 D. 3 et 4 E., 3 et 4 4. Quelle(s) proposition(s) vous semble(nt) correcte(s)? Il s agit d un essai en ouvert puisque le patient connaît la nature du traitement. 2 Le fait d injecter un placebo n est pas éthique et ne se justifie en aucun cas en cancérologie. 3 La réalisation d injections de placebo par voie intramusculaire tous les mois jusqu à la progression du patient soulève une question éthique qu il faut discuter lors de la conception de l étude. 4 L injection d octréotide pouvait être aisément identifiable car elle s accompagne fréquemment d une diminution des symptômes (diarrhées, flush) induits par la tumeur neuroendocrine. L intérêt du double-aveugle doit donc être discuté et évalué dans ce contexte. 5 Un essai en double-aveugle n a aucun intérêt si les examens radiologiques réalisés à six mois sont évalués par un expert indépendant qui ne connaît pas le traitement alloué. A. B. 2 C. et 5 D. 3 et 4 E. 3 et 5 Examen UE-RC P-P5 Juin 20 page 4

Une randomisation centralisée : est réalisée. On cherche à équilibrer le traitement sur le centre et les facteurs pronostiques potentiels : la présence de métastases hépatiques (oui / non), la présence d un syndrome carcinoïde (oui / non), un index d activité tumorale (le Ki- 67 : 2% / >2%) et l âge ( 63 ans / > 63 ans). 5. Que signifie l expression «:»? A. L étude est randomisée et il n y a que deux groupes de traitement. B. On prévoit d inclure autant d hommes que de femmes. C. A chaque fois qu un patient sera inclus dans le groupe octréotide, le patient suivant devra être inclus dans le groupe placebo. D. L allocation des traitements entre les deux groupes est équilibrée : on prévoit d inclure autant de patients dans le groupe octréotide que dans le groupe placebo. E. Chaque centre s engage à inclure au moins 2 patients dans l étude pour éviter les déséquilibres. 6. Dans un premier temps, on envisage de réaliser la randomisation par blocs de quatre et stratifiée sur le centre et sur les facteurs pronostiques potentiels cités ci-dessus. Combien de listes de randomisation faut-il prévoir? A. Une seule liste de randomisation suffit si la randomisation est centralisée. B. Il faut préparer 6 listes, que l on recopiera pour chaque centre. C. Il faut prévoir 8 listes différentes, une pour chaque centre. D. Il faut prévoir 288 listes différentes. E. Il faut prévoir 576 listes, ce qui n est pas raisonnable compte tenu de la rareté de la maladie et du nombre de sujets que l on a prévu d inclure. Examen UE-RC P-P5 Juin 20 page 5

En fait, une technique de minimisation a été adoptée pour assurer une répartition comparable des facteurs cités précédemment entre les deux groupes randomisés. Les 20 premiers patients ont les caractéristiques suivantes : Caractéristiques Centre Centre Centre 2 Centre 3 Centre 4 Centre 5 Centre 6 Centre 7 Centre 8 Sexe Homme Femme Age du patient 63 ans > 63 ans Présence de métastases hépatiques Oui Non Syndrome carcinoïde Oui Non Index d activité Ki-67 2% > 2% Octréotide N=0 3 2 0 6 4 6 4 Placebo N=0 Le 2ème patient est un homme âgé de 57 ans originaire du centre 3 et présente une métastase hépatique unique, un syndrome carcinoïde clinique et un Ki-67=2.4%. 7 3 8 2 0 0 2 2 2 0 5 5 6 4 8 2 7 3 9 7. Que vaut le déséquilibre pris en compte pour la minimisation, selon le groupe auquel est affecté ce 2 ème patient? A. Il manque des informations pour répondre. B. Le déséquilibre minimum vaut 4 ; le déséquilibre maximum vaut 6. C. Le déséquilibre minimum vaut 6 quel que soit le groupe de traitement du 2 ème patient. D. Le déséquilibre minimum vaut 60 ; le déséquilibre maximum vaut 66. E. Autre couple de valeurs. 8. Quel sera le traitement attribué à ce patient si la minimisation est réalisée avec un facteur aléatoire de 0.8? A. Il manque des informations pour répondre. B. Indifféremment du placebo ou de l octréotide. C. Ce patient recevra probablement du placebo, mais ce n est pas certain, la probabilité qu il reçoive un traitement par Placebo étant de 0.8. D. Ce patient doit recevoir du placebo, puisque cela minimise le déséquilibre. E. Ce patient recevra probablement de l octréotide, mais ce n est pas certain, la probabilité qu il reçoive un traitement par Octréotide étant de 0.8. Examen UE-RC P-P5 Juin 20 page 6

9. Concernant le critère de jugement principal, l effet traitement est mesuré par : A. Un critère binaire simple : survenue d une progression de la maladie confirmée radiologiquement, codée en oui/non B. Un critère binaire composite : survenue d au moins un événement parmi les événements composant le critère de jugement principal (progression de la maladie ou décès lié à la maladie). C. Un critère pouvant prendre les valeurs 0,, 2 ou plus, correspondant à la somme des événements survenus chez un même patient (progressions successives, décès). D. Le délai de survenue de la progression ou du décès. Comme tout critère de survie incluant le décès, il s agit d un critère non censuré. Il sera observé chez tous les patients. E. Le délai de survenue du premier événement parmi les événements composant le critère de jugement principal (progression radiologique de la maladie ou décès lié à la maladie). Il s agit donc d un critère de jugement composite et censuré. 0. Le calendrier de surveillance radiologique n est pas précisé dans l article. Quelle proposition vous semble correcte? A. Il faudrait veiller à ce que les bilans soient réalisés selon un calendrier pré-défini et non en fonction des symptômes cliniques. B. Cela n a pas d importance puisque les examens radiologiques font l objet d une relecture systématique C. Cela n a pas d importance puisqu il s agit d un essai comparatif avec groupe contrôle. D. Ceci n a aucune importance puisque l essai est réalisé à l aveugle : personne ne peut savoir quel est le traitement reçu. La surveillance sera donc comparable dans les deux groupes. E. Aucune des propositions ci-dessus. Les patients qui progressaient ont pu bénéficier ensuite d un autre traitement dont le choix était laissé à la discrétion du médecin. Au total, 33 patients du groupe placebo ont reçu de l octréotide après progression tumorale. Quelle(s) est(sont) la(les) conséquence(s) possible(s) de ce traitement de rattrapage sur l estimation des différents critères de jugement? A. Ce traitement risque de modifier l estimation du temps avant progression et de la survie dans le groupe placebo, il faut donc le prendre en compte dans l analyse. B. Ce traitement risque d avoir une incidence sur la comparaison de la survie entre les groupes si l octréotide a une efficacité anti-tumorale. C. Cela ne pose pas de problème pour l estimation des critères étudiés, du moment que ces traitements étaient autorisés par le protocole. D. Le plus correct est d exclure les sujets du groupe placebo ayant reçu de l octréotide. E. Il aurait fallu interdire ces traitements de rattrapage pour éviter les biais. L essai a débuté le er mars 200. Le er janvier 2008, l inclusion dans l essai a été interrompue au vu des résultats prometteurs de l analyse intermédiaire, prévue dans le protocole. Les résultats présentés dans l article sont les résultats de cette analyse intermédiaire, mais après actualisation des données. La date de point retenue pour l analyse est le er juillet 2008. Cinq patients évalués pour leur éligibilité n ont pas été inclus dans l essai randomisé : 3 parce qu ils ne présentaient finalement pas de tumeur neuroendocrine, pour qui on ne disposait pas de matériel tumoral pour relecture histologique ; pour refus de consentement. Au total, 85 patients ont été inclus dans l essai randomisé, 42 ont été inclus dans le groupe Octréotide (O) et 43 dans le groupe Placebo (P). 2. Que pensez-vous des cinq patients qui n ont pas été inclus dans l essai randomisé? On s étonne qu il n y ait que 5 patients évalués pour l éligibilité dans l essai randomisé qui ne soient finalement pas inclus. Examen UE-RC P-P5 Juin 20 page 7

2 Si tous les patients potentiellement éligibles dans les 8 centres ont effectivement été évalués pour l inclusion dans l essai, la proportion de refus de participation à l essai randomisé est très faible. C est remarquable. 3 Le patient qui a refusé l essai randomisé aurait peut être accepté de participer à l étude s il avait été traité par octréotide. Il aurait mieux fallu lui demander sa préférence et l inclure dans le groupe correspondant. 4 Pour éviter les refus de participation, il aurait été judicieux de ne demander leur accord de participation qu aux patients inclus dans le groupe octréotide. En effet, les patients du groupe contrôle n ont finalement qu une surveillance simple, ce qui correspond à la prise en charge que l on aurait recommandée dans ce contexte en dehors de l essai. 5 C est regrettable et cela remet en cause la comparabilité initiale des groupes de traitement. A. B. 3 C. 4 D. 5 E. et 2 Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l inclusion dans l essai (Baseline characteristics) sont décrites dans le tableau. Examen UE-RC P-P5 Juin 20 page 8

3. Quel(s) commentaire(s) vous semble(nt) correct(s) concernant le tableau? Ce tableau ne présente aucun intérêt. 2 Vérifier la comparabilité initiale des groupes est essentielle pour l interprétation des résultats. Il faut rechercher un éventuel déséquilibre sur un facteur de confusion qui pourrait biaiser les résultats. 3 Vérifier l équilibre global des effectifs entre les différentes modalités des variables d intérêt (vérifier qu il y a autant d hommes que de femmes dans l essai, par exemple) est essentiel pour s assurer que la randomisation : a été correctement réalisée. 4 Ce tableau nous informe avant tout des caractéristiques des patients effectivement inclus. Cette description est importante pour permettre au médecin qui lira l article de juger de l applicabilité des résultats aux patients pour lesquels il doit décider du traitement. 5 Vérifier la comparabilité initiale des deux groupes de traitement par des tests n est pas recommandé. A multiplier les tests, on risque fort de trouver une différence entre les groupes par hasard. A. B. 2 C. 4 D. 2 et 3 E. 4 et 5 4. Quel(s) commentaire(s) vous semble(nt) correct(s) concernant les résultats du tableau? La proportion de patients avec un index d activité Ki-67 bas (up to 2 % : <2%) est très élevée (plus de 95%). Il serait intéressant de confronter ce résultat à ce que l on attend dans une population de sujets présentant une TNEd localement inopérable ou métastatique. 2 La proportion de patients avec un syndrome carcinoïde (38.8% globalement) est étonnamment basse si la randomisation a bien été équilibrée : sur ce facteur. On devrait avoir 50% de sujets avec un syndrome carcinoïde. C est un problème. 3 Le hasard a bien fait les choses pour la variable «Carcinoid syndrom» : la proportion de patients présentant un syndrome carcinoïde est très similaire dans les deux groupes (7 et 6 patients respectivement). 4 La proportion de sujets sans métastase hépatique (liver involvement=0%) est de 7/42=6.7% dans le groupe O et 5/43=.6% dans le groupe P ; cette différence remet en question la qualité de la randomisation supposée équilibrée sur ce facteur. 5 On observe une différence significative en termes de délai depuis le diagnostic entre les deux groupes, ce qui remet en question la comparabilité initiale des groupes. La comparaison du critère de jugement est biaisée si l on considère la date de randomisation comme date d origine pour les calculs des délais. A. B. 3 C. et 5 D. 2 et 5 E. 3, 4 et 5 Examen UE-RC P-P5 Juin 20 page 9

5. Parmi les 33 patients qui présentaient un syndrome carcinoïde à l inclusion dans l étude, 0 patients du groupe O et 2 du groupe P présentaient des bouffées de chaleur au moins une fois par semaine. A 6 mois, ce symptôme avait diminué ou disparu pour 7/0 et 3/2 respectivement. Quelle(s) proposition(s) vous semble(nt) correcte(s)? Il faudrait faire un test pour série appariée (McNemar) pour comparer les pourcentages d amélioration entre les deux groupes. 2 Ce résultat confirme les données de la littérature : l octréotide est efficace puisqu il permet d obtenir une régression des symptômes de type «bouffées de chaleur» dans 70% des cas. 3 Il doit y avoir une erreur dans les résultats : une amélioration de la symptomatologie sous placebo est peu probable. 4 Il serait également intéressant de savoir si ces symptômes sont apparus chez les patients sans syndrome carcinoïde à l inclusion. A. B. 2 C. 3 D. 4 E. et 4 On étudie la réponse radiologique à 6 mois. Les résultats globaux sont les suivants pour les groupes O et P respectivement : progression chez 0 patients du groupe O et 23 patients du groupe P ; maladie stable pour 28 et 6 ; réponse partielle pour et ; aucune réponse complète ; information manquante pour 3 et 3. Les auteurs analysent la proportion de sujets ayant progressé à 6 mois en regroupant les maladies stables, les réponses partielles ou complètes en une seule catégorie (succès) par opposition aux progressions (échecs). L information est manquante pour 6 patients (3 du groupe O et 3 du groupe P). On estime l effet traitement par le risque relatif d échec du groupe O par rapport au groupe P. Le tableau ci-dessous décrit les résultats de la réponse radiologique à 6 mois en fonction du groupe de traitement et dans chacune des strates avec / sans syndrome carcinoïde. Syndrome carcinoïde Oui Non Groupe de traitement O P O P Succès 5 8 2 Echec 5 0 5 3 6. Vous souhaitez étudier la relation brute entre le risque d échec et l existence d un syndrome carcinoïde à partir des données du tableau ci-dessus. Que pouvez-vous dire cette relation? A. Le risque relatif d échec des patients présentant un syndrome carcinoïde par rapport aux autres patients est estimé à.29, mais la différence entre les groupes n est pas significative (p=0.34). B. Le risque relatif d échec des patients présentant un syndrome carcinoïde par rapport aux autres patients est estimé à 0.775 et la différence entre les groupes n est probablement pas significative. C. Le risque relatif d échec des patients présentant un syndrome carcinoïde par rapport aux autres patients peut être estimé par l Odds-Ratio =.56, ce qui représente une augmentation de +56% très significative ; il n est pas nécessaire de faire un test pour conclure. D. Le test global de comparaison de la probabilité d échec entre les 4 colonnes n étant pas significatif, il n est pas justifié d étudier cette relation. E. Il manque des informations pour répondre. Examen UE-RC P-P5 Juin 20 page 0

7. A partir des données du tableau, que peut-on dire du risque d échec en fonction du traitement, en analyse univariée brute (sans ajustement sur la variable syndrome carcinoïde oui/non)? A. On trouve une augmentation significative du risque d échec dans le groupe Octréotide par rapport au groupe Placebo. L Odds-Ratio est estimé à 4.0 (Chi2=8.24, p=0.004). B. On trouve une réduction significative du risque d échec dans le groupe Octréotide par rapport au groupe Placebo (Chi2=8.24, p=0.004) ; la réduction relative du risque d échec est estimée à 0.554. C. Cette analyse n a aucun sens. Dans un essai stratifié sur la variable «syndrome carcinoïde oui/non», seule l analyse ajustée sur cette variable est interprétable. D. Le test global de comparaison de la probabilité d échec entre les 4 colonnes n étant pas significatif, il n est pas justifié d étudier cette relation. E. Il manque des informations pour répondre. 8. On souhaite réaliser ensuite l analyse du risque d échec en fonction du traitement en ajustant sur la variable syndrome carcinoïde oui/non. Quel commentaire vous semble correct? A. Dans notre étude, l existence d un syndrome carcinoïde est très liée au groupe de traitement et est donc un facteur de confusion dans la relation entre groupe de traitement et risque d échec. L analyse ajustée sur ce facteur est donc essentielle pour interpréter correctement l effet traitement. B. Comme il semble exister une interaction entre le traitement et l existence d un syndrome carcinoïde (la réduction de risque étant plus importante en cas de syndrome carcinoïde qu en l absence), l estimation de l effet traitement global ajusté sur cette co-variable n a pas de sens. C. L effet traitement estimé dans chacune des deux strates est très proche (OR=0.23 et 0.26 respectivement), l analyse de l effet traitement ajustée sur la co-variable «syndrome carcinoïde oui / non» ne pose pas de problème particulier. D. Le test global de comparaison de la probabilité d échec entre les 4 colonnes n étant pas significatif, il n est pas justifié d étudier cette relation. E. Cette analyse n a aucun sens. Seule l analyse brute est aisément interprétable. 9. Quel(s) commentaire(s) vous semble(nt) correct(s) concernant ce test ajusté? On réalise un test pour chaque niveau de la co-variable. 2 On réalise un test de Mantel-Haenszel. 3 On réalise un test de McNemar. 4 L hypothèse nulle est l égalité du risque d échec entre les deux groupes de traitement pour chaque niveau de la variable de stratification (existence ou non d un syndrome carcinoïde). 5 L hypothèse nulle est l égalité du risque d échec entre les patients présentant un syndrome carcinoïde et les autres, et ceci pour les deux groupes de traitement. 6 L hypothèse nulle est l égalité du risque d échec lié au traitement entre les deux strates de la co-variable. A. et 5 B. 2 et 4 C. 2 et 5 D. 3 et 5 E. 2, 5 et 6 Examen UE-RC P-P5 Juin 20 page

20. Combien de degrés de liberté a ce test? A. ddl B. 2 ddl C. 3 ddl D. 4 ddl E. ddl pour chacun des deux tests réalisés par strate 2. Quel est le nombre d échecs attendus sous l hypothèse nulle dans le groupe Octréotide de la strate «Avec syndrome carcinoïde»? A. 4.0 B. 7.74 C. 8.26 D. 8.63 E. Il manque des informations pour répondre 22. Quelle est la valeur du terme de variance au dénominateur du test ajusté? A..998 B. 2.867 C. 4.96 D. 4.865 E. 34.42 23. Quel est le résultat de la statistique du test? A. Chi2 = 0.74, p 0.40 B. Chi2 = 2.66, p = 0.0 C. Chi2 = 7.07, p < 0.0 D. Chi2 = 8.24, p < 0.0 E. Chi2 = 8.24, p 0.06 24. Estimez le risque relatif d échec lié au traitement O par rapport au placebo, ajusté sur la variable «syndrome carcinoïde». A. RRa = 0.24 B. RRa = 0.25 C. RRa = 0.442 D. RRa = 0.568 E. RRa = 2.26 25. Que concluez-vous? A. En considérant les données du tableau, l estimation de l effet traitement est très proche entre l analyse brute et l analyse ajustée. Ce résultat était attendu compte tenu que la randomisation est équilibrée sur le facteur «syndrome carcinoïde oui/non». B. En considérant les données du tableau, l estimation de l effet traitement est très proche entre l analyse brute et l analyse ajustée, ce qui est étonnant puisque l analyse ajustée permet de corriger l effet du facteur de confusion «syndrome carcinoïde». C. L estimation de l effet du traitement diffère grandement entre les deux analyses. Seule l analyse ajustée doit être considérée dans le cas présent. D. L estimation de l effet du traitement diffère grandement entre les deux analyses. Les deux sont intéressantes. Il faudra discuter avec le clinicien quelle est celle qui lui convient le mieux. E. La seule analyse vraiment pertinente aurait été l analyse ajustée sur tous les facteurs de confusion possibles. Examen UE-RC P-P5 Juin 20 page 2

26. Toutes ces analyses ont été considérées en négligeant les valeurs manquantes. Quel(s) commentaire(s) vous semble(nt) correct(s)? Il faudrait décrire la raison pour laquelle ces données sont manquantes. 2 Il faudrait savoir en particulier comment sont classés les éventuels patients décédés de leur tumeur sans confirmation radiologique de la progression. 3 L estimation de l effet traitement en négligeant ces 6 observations est une estimation biaisée si ces valeurs ne sont pas manquantes complètement par hasard. 4 Le nombre de valeurs manquantes étant faible, ignorer ces 6 observations est sans conséquence. 5 Il faut absolument classer ces 6 observations manquantes comme des échecs. C est la seule approche conservative raisonnable. A. 4 B. 5 C. et 4 D., 2 et 3 E., 2, 3 et 5 27. On se propose d estimer l effet traitement en termes de risque d échec (progression à 6 mois) sans ajustement, mais sous l hypothèse du biais maximum. Estimez le RR associé à l effet du traitement O sous cette hypothèse et calculez le test de l hypothèse nulle. A. RR = 0.394, Chi2 =.7, p-value 0.003 B. RR = 0.446, Chi2 = 8.24, p-value 0.06 C. RR = 0.445, Chi2 = 7.88, p-value 0.02 D. RR = 0.52, Chi2 = 7.45, p-value 0.025 E. RR = 0.579, Chi2 = 4.42, p-value 0.04 28. Que concluez-vous? A. La différence en faveur de l octréotide reste significative au seuil alpha=0.05 bilatéral, sous l hypothèse du biais maximum. On peut donc conclure sans arrière-pensée à l efficacité de l octréotide en termes de réduction du risque d échec, mais il reste de l incertitude quant à la taille de l effet traitement. B. La différence en faveur du placebo reste significative au seuil alpha=0.05 bilatéral sous l hypothèse du biais maximum. On peut donc conclure sans arrière-pensée à l effet délétère de l octréotide en termes de risque d échec. Seule l estimation du RR sous l hypothèse de biais maximum devrait être considérée. C. L estimation de l effet du traitement diffère entre les deux analyses. Les deux sont intéressantes. Il faudra discuter avec le clinicien quelle est celle qui lui convient le mieux. D. Les résultats ne conduisent pas à la même conclusion selon que l on ignore simplement les observations manquantes ou que l on travaille sous l hypothèse du biais maximum. Il faut bien évidemment présenter les résultats de la première analyse, qui est la seule non biaisée. E. Les résultats ne conduisent pas à la même conclusion selon que l on ignore simplement les observations manquantes ou que l on travaille sous l hypothèse du biais maximum. Il faut bien évidemment présenter uniquement les résultats de la deuxième analyse, qui est la seule non biaisée. Examen UE-RC P-P5 Juin 20 page 3

On s intéresse maintenant aux critères «survie sans progression» et «survie» tels que définis par les auteurs, estimés sur la population citt avec exclusion de 2 patients dans le groupe O et patient dans le groupe P. Les auteurs rapportent que 3 patients sont décédés d une cause non liée à la progression tumorale (infarctus du myocarde pour 2 patients du groupe O et accident vasculaire cérébral pour patient du groupe P) et sans progression préalable de leur tumeur. 29. Le sujet décédé d un accident vasculaire cérébral a été inclus dans l essai le 5/05/2007 et est décédé le 0/02/2008. Selon vous, comment cette observation est-elle prise en compte dans l analyse de la survie sans progression? A. L observation est censurée le 0/0/2008. B. L observation est censurée le 0/02/2008. C. L observation est censurée le 0/07/2008. D. Il s agit d un événement à 7 mois /2. E. Le patient est exclu de l analyse puisqu il n est pas évaluable pour ce qui est du critère «délai jusqu à progression». 30. En supposant un recrutement régulier, quel est le recul médian des patients dans l analyse? A. 6 mois B. 4 mois C. 47 mois D. Autre valeur E. Il faudrait connaître la qualité du suivi pour répondre à cette question. La figure A ci-dessous présente les courbes de survie sans progression par groupe de traitement. 42 40 Examen UE-RC P-P5 Juin 20 page 4

3. Quel est le nombre total d observations censurées dans le groupe O? A. B. 9 C. 4 D. 26 E. Il manque des informations pour répondre. 32. Le nombre de sujets à risque dans le groupe octréotide passe de 0 sujets à 36 mois, à 6 sujets à 54 mois? Comment expliquez-vous cette différence? A. Rien ne permet de savoir s il s agit d événements ou d observations censurées. B. Il s agit de 4 observations censurées avec des temps de participation compris entre 36 mois et 54 mois, mais il manque des informations pour préciser le mécanisme de la censure. C. Il s agit de 4 sujets perdus de vue entre 36 mois et 54 mois. D. Il s agit de 4 sujets exclus vivants entre 36 mois et 54 mois. E. Aucune des propositions ci-dessus n est correcte. 33. Comment expliquez-vous qu il y ait 0 sujet à risque d événement à 36 mois dans le groupe P? A. La majorité des sujets ont probablement été perdus de vue avant 36 mois, ce qui est regrettable. B. Comme il s agit d une analyse intermédiaire, les patients manquent de recul. Les résultats seraient probablement très différents si l on attendait quelques mois pour faire l analyse finale. C. La mortalité est très élevée. Les sujets sont majoritairement décédés avant 36 mois. D. Tous les patients sauf deux ont eu un événement avant 36 mois. Les deux observations restantes sont censurées avant 36 mois. E. Aucune des propositions ci-dessus n est correcte. 34. A la lecture des courbes et sans faire aucun calcul compliqué, quelles sont les propositions qui vous semblent correctes? La probabilité d être vivant sans progression est supérieure à 50% à 2 mois dans le groupe O. 2 Environ 50% des événements observés dans le groupe O sont survenus avant 4.3 mois. 3 La probabilité d avoir progressé dans les 6 premiers mois est d environ 50% dans le groupe P. 4 Environ 25% des patients du groupe O sont guéris. A. B. 2 C. et 3 D., 2 et 4 E., 2, 3 et 4 35. Un seul événement est survenu à 60 mois dans le groupe O. Quelle est la probabilité conditionnelle de survivre sans progression à 60 mois? A. 0.20 B. 0.25 C. 0.75 D. 0.80 E. Il manque des informations pour répondre. Examen UE-RC P-P5 Juin 20 page 5

36. A quoi correspond l hypothèse nulle du test du logrank? A. Egalité du risque instantané de progression ou de décès lié à la maladie, au cours du temps entre les deux groupes. B. Egalité des temps médians de survie sans progression entre les deux groupes. C. Egalité de taux de survie à 6 mois entre les deux groupes. D. D après les hypothèses formulées pour le calcul du nombre de sujets nécessaire, médiane de survie sans progression dans le groupe Octréotide égale à 9 mois. E. D après les hypothèses formulées pour le calcul du nombre de sujets nécessaire, HR du risque de progression du groupe O par rapport au groupe P égal à 0.6. 37. Quel est le nombre d événements attendu dans le groupe O sous l hypothèse nulle du test du logrank? A. 0 B. 26 C. 33 D. 40 E. Il manque des informations pour répondre. 38. Le Hazard Ratio de progression du groupe O par rapport au groupe P est estimé à 0.34, IC95% de 0.20 à 0.59, p=.000072. Que concluez-vous? A. Le risque de progression est significativement réduit dans le groupe O par rapport au groupe P. B. Le risque de progression est significativement réduit dans le groupe P par rapport au groupe O. C. On ne peut rien conclure sur une analyse intermédiaire. D. Ces données sont difficilement interprétables compte tenu du nombre élevé de perdus de vue. E. Seule la survie globale est interprétable dans un essai en cancérologie. 39. Les auteurs ont complété leur analyse principale réalisée sur la population dite citt par une analyse per protocol en censurant les observations de 4 patients du groupe O (parmi lesquels 9 patients ayant arrêté précocement le traitement) et 4 du groupe P (parmi lesquels patient ayant reçu de l octréotide et 2 ayant arrêté précocement le traitement). Le HR du risque de progression est estimé à 0.24 sur la population per protocol (p=.0000036). Quel(s) commentaire(s) vous semble(nt) correct(s)? A. L effet traitement estimé sur la population per protocol est moins fort que l effet traitement estimé dans l analyse sur la population en ITT, ce qui est attendu. Cette analyse est plus juste que la précédente. B. L effet traitement estimé sur la population per protocol est moins fort que l effet traitement estimé dans l analyse sur la population en ITT, ce qui est inhabituel puisque l analyse per protocol est plus conservative. C. L effet traitement estimé sur la population per protocol est plus fort que l effet traitement estimé dans l analyse sur la population en ITT, ce qui est attendu. Cette analyse est biaisée. D. L effet traitement estimé sur la population per protocol est plus fort que l effet traitement estimé dans l analyse sur la population en ITT, ce qui est inhabituel puisque l analyse per protocol est plus conservative. E. Aucune de ces propositions. Examen UE-RC P-P5 Juin 20 page 6

40. Les auteurs ont également analysé la survie. Les courbes de survie des deux groupes se chevauchent. La survie est estimée à environ 0.80 dans les deux groupes à 3 ans. Le HR de décès est estimé à 0.8, IC95%, de 0.30 à 2.8, p=0.77. Quel commentaire vous semble correct? A. L essai ayant démontré un bénéfice en termes de survie sans progression, la discussion des autres critères de jugement ne présente aucun intérêt. B. L essai n a pas été bâti pour démontrer l efficacité de l octréotide en termes de survie. De plus, il faudrait beaucoup plus de patients ou un suivi beaucoup plus long pour démontrer un bénéfice en termes de survie. C. Ce résultat est difficilement interprétable. Tout bénéfice en survie sans progression devrait s accompagner d un bénéfice en survie. D. L octréotide ne présente aucun intérêt pour le patient puisque les courbes de survie sont identiques. E. Seul un essai démontrant l efficacité de l octréotide sur le risque de décès présenterait un intérêt. Examen UE-RC P-P5 Juin 20 page 7