Évaluation de nos méthodes diagnostiques (III) Isabelle Hau et Alain Martinot JPIPA octobre 2008
An I : un accueil mitigé An II Robert Cohen : TDR streptocoque TDR grippe Fièvre isolée et risque de sepsis Alain Wollner : IDR et PIT An III? BU et infection urinaire CRP, Prevenar et bactériémie
1. La prise de décision est le plus souvent probabiliste = absence de notion de certitude ou de risque nul prévalence + données cliniques probabilité (maladie) 2. Un examen + n est qu un facteur d amplification (ou de réduction) de la probabilité d être malade avant le test (probabilité pré-test) 3. Un examen est utile lorsqu il fait passer d une zone de probabilité Zone sans examens ni traitement incertaine en une zone de probabilité décisionnelle Seuil test Zone d investigations complémentaires à visée diagnostique Seuil thérapeutique Zone où traitement a débuté 0% 100% Examen utile Rappel des épisodes précédents Examen + peu contributif RVP Examen + utile RVN Examen inutile
Démarche probabiliste 4. Le résultat de tout examen complémentaire doit être interprété en fonction de la probabilité avant l examen (probabilité pré-test)! +++ P prétest 1 Deux enfants ayant un même résultat d examen ont des probabilités différentes d être malades en fonction des données (anamnèse, clinique...) propres à chacun avant le test Seuil test P prétest 1 P posttest 1 P pré-test 2 P prétest 2 Seuil thérapeutique Rapport de vraisemblance P posttest 2 0% 100% enfant 1 : inutile enfant 2 : utile si +
Rapports de vraisemblance (likelihood ratios) Malade Témoin total test + VP 9 / FP 9 18 RVP = (9 / 9) / (10 / 90) = 9 = cote post-test / cote pré-test = Se / (1- Sp ) test - total FN 1 10 VN / / 81 90 82 100 RVN = (1 / 81) / (10 / 90) = 0,11 = cote post-test / cote pré-test = (1 Se) / Sp RVP : représente pour la moyenne des enfants le facteur de multiplication entre les p pré-test et post-test 1 % 10 % 50 % 0% RVN RVP 100%
Antoine, 2 mois est fébrile - fièvre à 39,2 C apparue depuis 6 h + 2 vomissements - pas de signe septique - aucun autre symptôme d appel - pas d antécédent d infection urinaire - non circoncis - examen clinique normal / Vous ne réalisez ni bandelette urinaire (BU) ni ECBU / Vous réalisez BU (et ECBU selon le résultat de la BU) / Vous réalisez un ECBU quel que soit le résultat de la BU
Vous réalisez un ECBU parce qu avant 3 mois : / la prévalence de l IU est + importante / la sensibilité de la BU est insuffisante / la fréquence de faux négatifs est + importante / les conséquences chez un faux négatif sont + importantes (sepsis et/ou séquelle rénale) Donnez la mauvaise réponse!
Avant tout résultat de la BU, vous estimez que la probabilité qu Antoine ait une infection urinaire est d environ : Réponses - fièvre à 39,2 C apparue depuis 6 h + 2 vomissements - pas de signe septique - aucun autre symptôme d appel - pas d antécédent d infection urinaire - non circoncis - examen clinique normal / > 50 % / 20 % / 5 % / < 1 %
Infection urinaire : valeurs diagnostiques de la bandelette urinaire Quand une BU risque-t-elle d être utile? - pour éviter un ECBU? - pour demander un ECBU? Zone sans ECBU Seuil ECBU 0,2 Zone ECBU Seuil antibiotique 1 5 20 70 Zone où antibiotique débuté (avant résultat culture) 0% 100% BU «utile» examen non décisionnel
Les déterminants de la p (infection urinaire) 1. la probabilité pré-test Age Sexe (+ garçon :circoncision?) Race Prévalence IU p pré BU (IU) Autres facteurs de risque : - niveau de fièvre - uropathie à risque d IU - sensibilité sus-pubienne
Prévalence de l infection urinaire chez les nourrissons fébriles (< 2 ans) Shaick N et al, PIDJ avril 2008; 27:302-8. 0 5 10 15
Prévalence de l infection urinaire selon l âge, le sexe, la race chez les nourrissons fébriles (< 2 ans) Shaick N et al, JAMA Dec 2007; 298:2895-2904.
Prévalence de l infection urinaire chez garçons < 3 mois fébriles selon qu ils soient ou non circoncis Shaick N et al, PIDJ avril 2008; 27:302-8.
Les déterminants de la p (infection urinaire) 2. les valeurs du test : RVP et RVN de la BU Age Sexe (+ garçon :circoncision?) Race Prévalence IU p pré BU (IU) Autres facteurs de risque : - niveau de fièvre - uropathie à risque d IU - sensibilité sus-pubienne Se = 82 % BU RVP RVN Sp RVP = 10 RVN = 0,2 = 92 % P post BU Décision d ECBU (± antibiotique)
Sensibilité et spécificité de la BU (et du direct) pour le diagnostic d infection urinaire : Influence de l âge Direct réalisé seulement si leuco + ou nitrites + ou sang + ou protéine + Se (si leuco + et/ou nitrites +) = 79 % (vs 82% pour pyurie + ) Bachur R, et Harper MB. Arch Pediatr Adolesc Med 2001;155:60-5
Valeurs des résultats de la Bandelette urinaire Whiting P, et al BMC Pediatrics 2005, 5:4
Whiting P, et al BMC Pediatrics 2005, 5:4
Les déterminants de la p (infection urinaire) 3. le risque acceptable de rater un diagnostic d IU (= le prix d un faux négatif ) Age Sexe (+ garçon :circoncision?) Race Risque d évolution vers complications - sepsis - séquelles rénales Prévalence IU p pré BU (IU) Autres facteurs de risque : - niveau de fièvre - uropathie à risque d IU - sensibilité sus-pubienne Se = 82 % BU RVP RVN Sp RVP = 10 RVN = 0,2 = 92 % P post BU Décision d ECBU (± antibiotique)
Omar,15 mois est fébrile - Fièvre à 39,2 C apparue depuis 6 h + 2 vomissements - Il est d origine africaine et circoncis - Il ne présente pas de signe septique - Il n existe aucun autre symptôme d appel - Il n a pas présenté d infection urinaire - L examen clinique est normal / Vous ne réalisez ni bandelette urinaire (BU) ni ECBU / Vous réalisez une bandelette urinaire (BU) / Vous réalisez un ECBU quel que soit le résultat de la BU
Avant tout résultat de la BU, vous estimez que la probabilité qu Omar ait une infection urinaire est d environ : Réponses - Fièvre à 39,2 C apparue depuis 6 h + 2 vomissements - Il est d origine africaine et circoncis - Il ne présente pas de signe septique - Il n existe aucun autre symptôme d appel - Il n a pas présenté d infection urinaire - L examen clinique est normal / > 50 % / 20 % / 5 % / < 1 %
Zone sans ECBU Impact de la prévalence de l IU sur la VPN et le taux de faux négatifs Se = 82 % Spécificité = 92 % RVN = 0,20 P pré-test (prévalence) P post test si résultat - (1-VPN) n enfants explorés pour 1 IU ratée (1 faux nég / n) 50 % 16 % 6 20 % 5 % 20 7 % 1,3 % 75 1 % 0,2 % 500 0,1 % 0,02% 5000 Zone ECBU Zone où antibiotique a débuté Seuil ECBU 0,2 1 5 20 Seuil antibiotique 0% 100% examen «utile» examen non décisionnel
Les déterminants de la p (infection urinaire) chez Omar Age Sexe (+ garçon :circoncision?) Race Risque d évolution vers complications - sepsis - séquelles rénales Prévalence IU p pré BU (IU) Autres facteurs de risque : - niveau de fièvre - uropathie à risque d IU - sensibilité sus-pubienne Se = 82 % BU - RVP RVN Sp RVP = 10 RVN = 0,2 = 92 % P post BU < 1 % < 0,2% Décision d ECBU (± antibiotique)
Risques de retarder le diagnostic d IU? < > Pediatrics 2008;122:486-90
Martin, 2 ans et demi, a de la fièvre depuis 48 heures : vaccin : 4 injections d Infanrix, 3 hépatite B, 2 ROR, 4 Prevenar ATCD: pyélonéphrite traitée par rocéphine à l âge de 9 mois. Il n a pas de symptômes particulier et un bon état général l examen clinique est normal ECBU = négatif Rx P = N CRP microméthode = 100 mg/l
Que faites vous? / Vous proposez de le revoir le lendemain / Vous faites un strepto test et le mettez sous Clamoxyl per os s il est positif / Vous refaites une BU / Vous l adressez aux urgences pédiatriques pour une hospitalisation
Black et al Pediatr Infect Dis J 2007;26: 771 777
Andreola et al Pediatr Infect Dis J 2007;26: 672 677 408 patients Âgé de 7 jours à 36 mois consultant pour fièvre >38 C pour 7 à 90 jours >39.5 C pour 3 à 36 mois SBI + : n=94 SBI - : n=314 Bactériémie n=6 Pyélonéphrite n=50 Pneumopathie n=24 Méningite n=7 Ostéoarthrite n=4 Septicémie n=3
Andreola et al Pediatr Infect Dis J 2007;26: 672 677
CRP>80 mg/l utile CRP>40 mg/l CRP>20 mg/l CRP<80 mg/l CRP<40 mg/l CRP<20 mg/l utile Andreola et al Pediatr Infect Dis J 2007;26: 672 677
Pierre, 15 ans sans antécédent particulier, vaccin à jour, fièvre à 39 C depuis 72 heures associée à des frissons et une cyanose péribuccale ne mange plus, diarrhée 3 selles par jour et vomissements 3 4 fois
À l examen un rash érythémateux du torse examen strictement normal en dehors d une plaie au genou surinfectée sans douleur osseuse ou épanchement articulaire ni oedème localisé Le bilan que vous aviez prescrit retrouve : 10 000 GB / mm3 une CRP à 30mg/L une radio de thorax normale
Que faites-vous? / Vous prescrivez Augmentin / Vous faites un strepto test et le mettez sous Clamoxyl per os s il est positif / Vous faites une BU / Vous l adressez aux urgences pédiatriques
Martin, 4 ans Fièvre depuis 72 heures, mal tolérée Revient d un voyage en Tunisie Bien vacciné Circoncis Il présente une diarrhée glairo sanglante Examen clinique est normal Bilan biologique : GB =8000/ mm 3 CRP = 30 mg/l
Que faites-vous? / Vous faites simplement une radio de thorax / Vous faites une BU / Vous faites une coproculture et prescrivez des antibiotiques / Vous l adressez aux urgences pédiatriques
12 200 17 700 22400 17 900 12500 8600 Herz et al Pediatr Infect Dis J 2006;25: 293 300
Patients et méthode Étude rétrospective à partir du fichier du labo de microbiologie Toutes les hémocultures positives du 1/01/00 au 07/06 Âge 7 jours à 15 ans Contamination ou pathogènes? Puis dossier clinique : âge, sexe délai de fièvre, diagnostic et bilan biologique
Leucocytose en fonction germe isolé >=6 heures P=0.0009 40000 21868 35000 30000 25000 20000 15000 10000 5000 0 15355 12775 9100 e coli salmonella staphyloccocus aureus streptococcus pneumoniae
CRP en fonction du germe isolé >= 6 heures 400 P=0.0035 350 300 250 200 150 88.8 70 38.4 101 100 50 0 e coli salmonella staphylococcus aureus streptococcus pneumoniae
Bilan en fonction du germe isolé 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 pneumocoque 8 e coli 17 salmonelle 31 staph aureus 73 P= 0.0005 ni GB > 15000 ni CRP > 60 GB > 15000 et ou CRP > 60
Si le bilan est fait après 24 h de fièvre 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 0 31 67 P= 0.0005 ni GB > 15000 ni CRP > 60 GB > 15000 et ou CRP > 60 pneumocoque e coli salmonelle staph aureus
CRP après 24 heures de fièvre 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 pneumocoque 15 e coli 0 salmonelle 54 staph aureus 78 P= 0.01 CRP <60 CRP > 60
Peltola et al j pediatr 2006 149: 721-724 moyenne SBI+ infections virales leucocytose 18600 9500 CRP 84 12 Mais S. Aureus : 4/5 GB < 15 000 1/3 crp < 40 Mais adénovirus : 67% GB > 15 000 et /ou CRP > 80
Les éléments d une décision complexe : 1.les déterminants de la probabilité de bactériémie vaccination âge Prévalence des bactériémies en France P pré-test bactériémie CRP Autre facteur de risque - déficit immunitaire cg - Autre pathologie (sd néphrotique..) - Atcd d infection urinaire 44
Les éléments d une décision complexe : 3. De l interprétation de la CRP à la décision âge germe Risque de dissémination Prévalence des bactériémies en France vaccination Autre facteur de risque - déficit immunitaire cg P pré test bactériémie CRP RV positif ou négatif P post-crp de bactériémie Se Sp variable To treat or not to treat - Autre pathologie (sd néphrotique) - ATCD infectieux Seuil? Temps écoulé depuis début de fièvre
Conclusion Fréquence de la démarche probabiliste Indications (intérêt) d un test dépendent : - de la probabilité pré-test de l affection - des rapports de vraisemblance de ce test qui sont les 2 déterminants de la probabilité attendue de l affection après résultat du test La décision de ne pas faire de nouvel examen (et de ne pas traiter) résulte de la probabilité de faux négatifs et du risque chez ces faux négatifs
Impact faible d un antécédent d IU et du niveau de fièvre sur la probabilité pré-test Shaick N et al, JAMA Dec 2007; 298:2895-2904. T > 39 C chez < 1 an Bachur R, et Harper MB. Arch Pediatr Adolesc Med 2001;155:60-5
Valeurs des résultats de l examen direct des urines Whiting P, et al BMC Pediatrics 2005, 5:4
1149 hémoc + du 1/01/00 au 30/06/00 113 bactériémies pathogènes 1036 contaminants, souillures, non cliniquement signifiantes 91 patients ayant un délai connu par rapport au début de la fièvre 22 patients sans délai connu 21 patients bactériémie à : 70 bactériémies à Streptococcus pneumoniae, E coli, Salmonella sp, S. Aureus Streptococcus B, autres bgn, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Neisseiria meningitidis 61 patients ayant une fièvre depuis plus 6 heures 9 patients ayant une fièvre depuis moins de 6 heures
2. Qualités intrinsèques de CRP Sensibilité : bonne - si utilisée dans condition optimale de temps écoulé depuis début de l infection - mais variable suivant seuil - Et type microbiologique Spécificité : moyenne RVP [= Se / (1- Sp )] intermédiaire RVN [= (1 Se)/ Sp] plutôt forte si conditions de temps sont respectées Mais on ne choisit pas le moment où le malade vient vous voir! 51
Les éléments d une décision complexe : 2. Le test : les marqueurs de l inflammation Difficultés d identifier les bactériémies occultes : - clinique, atcd, statut vaccinal - marqueurs inflammation Limites des marqueurs inflammation: Temps dépendant Seuil de positivité Localisation infectieuse? Germe immunodépression manque de spécificité Valeurs-seuil de positivité différentes selon population étudiée ++ et selon types d infection suspectée 52