LE CYCLE DE VIE DU MÉDICAMENT Dr Mathieu Guerriaud Pr Sylvette Huichard
Objectifs pédagogiques Connaitre les grandes étapes de la vie d un médicament Développer une culture générale sur l'environnement pharmaceutique et se situer dans la complexité du cycle de vie du médicament Appréhender les rouages des divers organismes administratifs intervenant dans l'accès au marché des médicaments.
Les objectifs professionnels Cette approche globale de la vie d un médicament est nécessaire pour que tous les acteurs trouvent leur place et puissent collaborer dans l intérêt de la santé publique Une synergie de compétences La mise sur le marché d un médicament exige une évaluation optimale du rapport bénéfice /risque Fait appel à de nombreux professionnels un monopole de compétence La mise à disposition du médicament au patient exige la compétence de professionnels de santé Pour la prescription Pour la dispensation
Les grandes étapes
Les grandes étapes du cycle de vie d une spécialité IDENTIFIER SELECTIONNER TESTER AUTORISER EVALUER FABRIQUER SURVEILLER DISPENSER
Les grandes étapes du cycle de vie d une spécialité 8 à 10 ans 1 à 3 ans 10 à 20 ans
Etape essentielle: Le Brevet d invention Protection juridique Droit exclusif d exploitation
Durée de protection : 20 ans Prolongation par le CCP Certificat complémentaire de protection 5 ans La durée d exploitation exclusive ne peut excéder 15 ans après l AMM
L expiration du brevet VIOLATION Si la molécule princeps est copiée avant l expiration du brevet COMMERCIALISATION L AMM peut être demandée avant l expiration du brevet UN GENERIQUE PEUT ARRIVER sur le marché le jour de l expiration du brevet.
I) LA PREPARATION DU LANCEMENT
Les grandes étapes du cycle de vie d une spécialité IDENTIFIER SELECTIONNER TESTER
La recherche Molécules à tester récepteur Effet Cellules en culture avec mes récepteurs
Pré AMM pré clinique Les essais précliniques Je vais testé mes produits sur des animaux Efficacité Dilate les bronches Fréquences respiratoires = Toxicité DL50 = Effets indésirables
In vivo Pré AMM pré clinique Molécules à tester Test sur souris
La pharmacocinétique Je teste la cinétique afin de prévoir les dosages et posologies! 3 techniques
Étude préclinique Cadre juridique les normes et protocoles & les Bonnes Pratiques de Laboratoire Arrêté du 9 décembre 1996 Arrêté du 14 mars 2000 Evaluation de l efficacité : Propriété principale du médicament Autres effets concomitants sur les autres appareils (cardio vasculaire, respiratoire, rénal, ) Evaluation de la toxicité : Toxicité aigue : DL 50 Toxicité chronique Toxicité et reproduction: Activité sexuelle et fertilité, effet sur la descendance, effet périnatal Risque mutagène Risque cancérigène
Essais cliniques Développement galénique On isole ou synthétise une substance active qui sera la base de notre médicament. On définit le mode d administration et le conditionnement. Des excipients sont ajoutés afin de produire une forme galénique déterminée, telle que comprimé, pommade ou solution. Le génie génétique apporte actuellement une autre solution pour fabriquer des substances actives.
Essais cliniques Phase I Étude de tolérance Phase II Etude pharmacologique Phase III Etude de sécurité et d efficacité 1 an 2 ans 1 à 4 ans AMM Phase IV Post AMM Pharmacovigilance Coût efficacité Monocentrique Multicentrique Multicentrique 20 à 80 personnes 100 à 300 personnes 1000 à 3000 personnes Plusieurs dizaines de milliers de personnes
Essais cliniques On note chaque événement Je recueille teste un médicament les données: indésirable : c est la efficacité sélectionné et toxicité sur l homme selon pharmacovigilance des essais des critères (phase d essai I, II, III) clinique cliniques
Essais cliniques ANSM CPP Recueil d informations et surveillance Centre de Santé Centre de Santé Centre de Santé Promoteur investigateur investigateur investigateur Échangent les informations
Essais cliniques Cadre juridique s applique à toute recherche qui touche à l intégrité du corps humain Loi Huriet Sérusclat : du 20 décembre 1988 Loi bioéthique: 9 aout 2004 Loi Jarde: 5 mars 2012 Principes généraux: L essai : l approbation préalable d un Comité Consultatif de Protection des Personnes (CPP) une autorisation de l ANSM. Le patient doit donner son consentement éclairé : libre par écrit avant toute participation à un projet de recherche. Encadrement des essais: L investigateur : médecin expérimenté inscrit à l Ordre dirige et surveille la réalisation de l essai Le promoteur: industriel prend l initiative et la responsabilité de la recherche doit souscrire une assurance Protection des personnes Qualité de la recherche
En résumé La recherche Identifier une molécule pour un besoin Les essais précliniques Les essais cliniques Évaluer le métabolisme et la pharmacocinétique du PA Vérifier la toxicité sur les animaux Évaluer les risques Sélectionner Tester sur l homme La tolérance et l efficacité Phase I, II, III
En résumé Les contraintes de la R & D Durée Coût Investissement Sélection Un processus risqué Sur 6 à 15 ans De 600 millions à 1 Milliard d euros 10 à 20% du CA 10 000 molécules criblées 10 dépôts de Brevet 1 AMM Complexe long coûteux réglementé
II) L ACCES AU MARCHE
Les grandes étapes du cycle de vie d une spécialité AUTORISER EVALUER
La Demande : A.M.M. autorisation Dossier logique cohérent rationnel garant de la qualité pharmaceutique thérapeutique du produit (Q.S.E) Compte tenu des connaissances scientifiques du moment..
Evaluation nationale : par l ANSM Avis de la Commission d AMM Refus d AMM : L.5121 8 ( 9) lorsque: «Le médicament est nocif dans les conditions normales d emploi (il apparait que l évaluation des effets thérapeutiques positifs au regard des risques à la pour la santé du patient liés à sa Q,S ou E n est pas considérée comme favorable) N a pas la composition qualitative et quantitative déclarée l effet thérapeutique annoncé fait défaut ou est insuffisamment justifié par le demandeur.»
Procédure nationale Demande d AMM Balance bénéfice/risque favorable AMM accordée
Procédure de reconnaissance mutuelle Demande d AMM AMM accordée Demande d AMM Reconnaissance automatique obligatoire AMM accordée AMM préexistante Si désaccord arbitrage de l EMA AMM préexistante
Procédure décentralisée Demande d AMM Demande d AMM AMM accordée AMM accordée Demande d AMM Un Etat de référence est désigné Balance Bénéfice/risque favorable AMM accordée Demande d AMM Si désaccord arbitrage de l EMA AMM accordée
Demande d AMM EMA Un Rapporteur Un Co Rapporteur Procédure centralisée Obligatoire pour les médicaments : De biotechnologies, Nouveaux (liste positive), Orphelins AMM accordée AMM accordée AMM accordée Balance bénéfice/risque favorable + Vote AMM accordée AMM accordée AMM accordée AMM accordée
HAS CT SMR ASMR UNCAM CEPS Taux de remboursement Prix du médicament Ministère de la Santé Inscription du médicament au remboursement valable 5 ans
III) LA VIE DE LA SPECIALITE PHARMACEUTIQUE
Les grandes étapes du cycle de vie d une spécialité FABRIQUER SURVEILLER DISPENSER
La Fabrication: production+ conditionnement Les opérations de production comprennent plusieurs étapes : Contrôle des matières premières et des articles de conditionnement Etablissement pharmaceutique autorisé et contrôlé par des inspecteurs Fabrication proprement dite Contrôle de la qualité du produit fini Stockage des lots médicaments en attente de leur distribution. Libération des lots fabriqués (reconnus conformes aux spécificités)
Production de lots industriels avec des exigences européennes Contrôle qualité+ traçabilité + Assurance qualité Des normes identiques pour la fabrication et les contrôles analytiques Bonnes pratiques de Fabrication (BPF) Contrôles sur matières premières harmonisés Contrôles intermédiaires harmonisés Contrôles sur produits finis harmonisés Reconnaissance des inspections nationales entre les EM Harmonisation de la qualité et sécurité des médicaments
Un garant Sous le contrôle d une «personne qualifiée» Directive 2001/83/CE en France par sécurité : «un pharmacien responsable»
L information produit dont la consommation comporte toujours des risques MEDICAMENTS doit être un bienfait mais peut être nocif lorsqu on n en fait pas un bon usage. sa consommation ne peut se faire sans indications, contre indications, posologie et précautions d emploi.
Le dossier d AMM est la source de l information. le R.C.P. (résumé des caractéristiques du produit) peut évoluer en fonction des données postérieures à la mise sur le marché. Il fournit l ensemble des données sur le médicament et détermine une information de référence sur le bénéfice/risque AMM Les professionnels de santé doivent recevoir une information complète et la diffuser auprès du consommateur. Cette information doit être diffusée auprès du public par le biais de l étiquetage et de la notice (conformes au RCP (R 5121 149)).
Prescription et dispensation de la spécialité pharmaceutique Une classification européenne des médicaments : Prescription Médicale Facultative (PMF) / Prescription Médicale Obligatoire (PMO) PMO Ordonnance Dispensation Liste I Statut Liste II Liberté de choix de l Etat Membre PMF Sans ordonnance Accès différents circuits Directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain article 71 et 72 (modifiée par la Directive 2004/27/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004)
Des circuits de distribution différents Des grandes divergences entre les pays européens. Officine uniquement Officine + parapharmacie Officine + parapharmacie + supermarchés, stations services
rganisation de l officine en France L aspect des vitrines extérieures la rapproche des autres commerces Les médicaments remboursables par la S Sne doivent pas faire l objet de publicité auprès du public la vitrine.les rayons accessibles à la clientèle sont dévolus: nutrition,cosmétologie la médication officinale. Derrière le comptoir les médicaments sont dans la partie de l officine réservée au personnel. les médicaments, ne doivent pas être laissés à la portée du public L intérieur
Médicaments accessibles au public Le Décret du 30 juin 2008 (JO du 1 er juillet) «médicaments de médication officinale» autorise la mise à disposition de certains médicaments devant le comptoir des pharmacies d officine, en accès direct, C est une dérogation au cadre général ( R4235 55) «le pharmacien veille à ce que le public ne puisse accéder directement aux médicaments Toutefois, le pharmacien.peut rendre directement accessible au public les médicaments de médication officinale.. Ces médicaments doivent être présentés dans un espace dédié, clairement identifié situé à proximité immédiate des postes de dispensation des médicaments. de façon à permettre un contrôle effectif du pharmacien
Sur une liste établie par le directeur de l ANSM Advilcaps Biafineact Fervex Apaisyl gel Aspro 500 effervescent Cetavlon crème Drill
Une pharmacovigilance la surveillance, l'évaluation, La pharmacovigilance la prévention et la gestion du risque d'effet indésirable
Une pharmacovigilance OMS EMA ANSM Centres Régionaux de Pharmacovigilance Industries du médicament Professionnels de santé Patients
Une pharmacovigilance L unité de PV des Industries pharmaceutiques Pharmacovigilance de terrain: Les professionnels signalent les effet indésirables et les accidents dus au mésusage Pharmacovigilance nationale: ANSM Enregistre et traite les informations Transmet les informations à l EMA Décide le retrait du marché Pharmacovigilance européenne Retraite les données des différents E.M. Émet des recommandations qui s imposent à tous les E.M.
Prescription et conseil Les différents types d EI Type d Effet Signification caractéristiques A Augmented dose dépendant Commun Lié à l effet pharmacologique Prédictible Faible mortalité B Bizarre Non dose dépendant Rare Non lié à l effet pharmacologique Imprédictible Haute mortalité C Continuous Dose dépendant et Rare temps dépendant Lié à une dose cumulative D Delayed Temps dépendant Rare Souvent dose dépendant Apparaît à distance de la prise E End of use Par arrêt Rare Apparaît en cas d arrêt brutal du traitement F Failure Par échec Courant Dose dépendant Souvent la résultante d une interaction Classification pharmacologique et non réglementaire