La Génétique en Pratique
Deux volets /Trois échelles Clinique :-les syndromes - le conseil génétique Biologie :-Cellulaire -Moléculaire
CELLULAIRE=Cytogénétique
Structure du chromosome
CELLULAIRE=Caryotype 46 chromosomes 23 paires 22 paires identiques chez l homme et chez la femme Une paire de chromosomes sexuels
Le Problème 7/1000 naissances = Pb chromosomique 2/1000 Chromosomes sexuels (1,4/1000= G) 1,5/1000 =Trisomie 21 Equilibrée = 2/1000 1000 grossesses - 150 FC 100 anomalies Chromosomiques 20 Turner, 20T 16, 20 Triploïdie
Maladies par anomalies chromosomiques Anomalies de nombre: Sur un chromosome: trisomie, monosomie, aneusomie Sur un lot chromosomique: triploïdie, tétraploïdie, aneuploïdie
Terminologie Complète ------------- Partielle Libre ------------------- par translocation Homogène ---------- En Mosaïque
Anomalie de structure
Anomalie de structure Variants : Satellite; Heterochromatine Equilibrée: Inversion; Déséquilibrée: duplication, délétion Equilibrée ou déséquilibré: Translocations
Comment fait on les Bébés
Prénatal Responsables de 66% des fausses couches Responsable de 7% de la mortinatalité Mise en évidence: Amniocentèse Choriocentèse Cordocentèse
Indications prises en charge Grossesse à risque de trisomie 21 fœtale > 1/250 par dosage des marqueurs sériques = 3 possibilités T1 ; T2+CN ; T2 Anomalies chromosomiques parentales Antécédent de grossesse avec caryotype anormal Diagnostic de sexe pour les maladies liées / diagnostic directe de la maladie en BM Signes d appel échographiques Age > 38 à titre exceptionnel si pas eu de dosage des marqueurs sériques
Postnatal Diminution du contexte pédiatrique Explosion des indications dans le contexte de PMA anomalies des gonosomes, translocations, inversions
Chez l homme Si azoospermie et/ou oligospermie sévère et/ou tératospermie: Anomalie chromosomique :10% Micro délétion du chromosome Y: 7% Mutation du gène CFRT : 9%
Chez les couples infertiles la fréquence des translocations est dix fois plus importante que chez les couples fertiles Chez l homme altération du spermogramme Chez la femmes fausses couches à répétition Le caryotype fait donc partie du bilan des fausses couches inexpliquées (rechercher les fausses couches très précoces)
Caryotype Standard Anomalies sous évaluées Nombre de cellules étudiées limité car culture cellulaire (mosaïque) Résolution relativement faible: 3 10 9 pb (micro remaniement pas vus)
Cytogénétique moléculaire Technique FISH Repose sur le caractère bi caténaire de l ADN, avec dénaturation réversible Et sur la conservation des domaines chromosomiques même en interphase
L utilisation en interphase Permet l étude d un grand nombre de noyaux évite les cultures cellulaires : rapidité L utilisation en métaphase Permet une haute résolution: 2 10 5 pb
Aneuvision 47XY+18
Aneuvision 21/13 : Trisomie 21
Recherche 4p-
Recherche délétion 22q11
Recherche délétion 22q11
Retour à des indications pédiatriques avec les syndromes microdélétionels des maladies exceptionnelles comme le syndrome de Di George sont devenues fréquentes
Les Micro délétions Syndrome de Wolf Hirschhorn 4 p 16.3 Syndrome du cri du chat 5 p 15.2 Syndrome de Smith-Magenis 17p 11.2 Syndrome de Miller-Dieker 17 p 13.3 Syndrome de Di George 22 q11.2 Syndrome de Willi-Prader/Angelman 15 q 11-q13
Délétion de l Y Gène SRY micro délétion 7% des Azoospermies ou oligospermies sévères AZFa AZFb AZFc
Génétique Moléculaire =Les gènes Mono géniques Biologie moléculaire : PCR,Séquenceur 5000 Maladies environ Concerne 1% des Nouveaux nés 10% sont des maladies révélées à l age adulte
Caractère autosomique dominant un sujet atteint a une probabilité 1/2 d'avoir un enfant atteint un sujet sain au sein de la même famille a une probabilité quasi-nulle (probabilité d'une néomutation) d'avoir un enfant atteint.
A A A AA AA a aa Aa
Caractère autosomique récessif Les parents sont normaux Un cas isolé au sein d'une famille n'est pas rare. Le risque de récurrence, si les parents sont hétérozygotes, est de 1/4 Les germains (frères et soeurs)sains d'un sujet atteint ont une probabilité 2/3 d'être hétérozygotes. La consanguinité augmente les probabilités d'atteinte.
A a A AA Aa a aa aa
Maladie récessive
Caractère récessif lié à l'x Une mère conductrice a la moitié de ses enfants mâles atteints. Toutes ses filles sont saines Une sur deux est vectrice Il existe souvent un sujet mâle atteint dans la famille.
X Y X XX XY Xm XXm XmY
Caractère multifactoriel Des données statistiques de récurrence de l'affection au sein d'une population permettent de donner une estimation
X fragile 1/4000 chez l homme 1/7000 chez la femme 10 000 patients atteints en France Expansion du triplet CGG du premier exon du gène FMR1
La Mucoviscidose Chromosome 7 Maladie autosomique récessive Fréquence du gène :1/250 Dépistage Néonatal Systématique Rechercher les hétérozygotes 32 mutations recherchées : delta F 508 Selon l origine géographique de la famille
HEMOCHROMATOSE HEREDITAIRE Maladie Génétique la plus fréquente en Europe Prévalence 1/300 Gène HFE identifié et localisé sur le Chromosome 6 en 1997
MOTIFS DE CONSULTATION Asthénie :80% des cas Signes ostéo articulaires Signes tégumentaire:mélanodermie, ongles blancs, plats, incurvés Signes hépatiques:hépatomégalie Signes cardiaques: troubles du rythme Signes endocriniens: diabète, hypogonadisme Sensibilité aux infections
Recherche des mutations Mutation C282Y : 85% Mutation H63D : 8% Mutation S65C
Résultats Pas de mutation : Homozygote sain Une mutation C282Y ou H63D: Hétérozygote muté, rechercher risque surajouté : Alcoolisme,Hépatites Double mutation C282Y: Homozygote atteint surveiller et traiter Mutation C282Y et H63D: Hétérozygote composite: Hémochromatose génétique frustre
Dans le cadre d une Hémochromatose familiale A partir d un sujet homozygote muté: Chez les parents: clinique,ferritine, CST Chez les frères et soeurs : recherche de la mutation Pour les enfants : Etude préalable du conjoint et seulement si positif, étudier l enfant
THROMBOSES La mutation du facteur V de Leiden (mutation G506A): premier facteur de risque constitutionnel de thromboses veineuses. A rechercher dés le premier épisode
THROMBOSES La mutation du facteurii (mutation G20210A) Hyperhomocystéinémie : mutation C677T du gène MTHFR
Diagnostique pré implantatoire Trois centres autorisés : Paris, Strasbourg,Toulouse Indications très filtrées : pathologies dominantes, récessives avec échecs itératifs, délais
Diagnostique pré implantatoire Risque héréditaire- conseil génétique- FIV possible(bilan ovarien)- demande de DPI- entretien avec le couple- OK- complément de dossier selon pathologie