Fréquence des LNH chez l adulte Composite lymphomas (13%) Follicular (22%) Small lymphocytic (6%) Mantle cell (6%) Peripheral T cell (6%) Marginal zone B cell, MALT (5%) Diffuse large B cell (31%) Other subtypes with a frequency < 2% (9%) Armitage JO, et al. J Clin Oncol. 1998;16:2780-2795. Marginal zone B cell, nodal (1%) Lymphoplasmacytic (1%)
Lymphomes folliculaires 35% des LNH aux USA 22% en Europe (20 000-25 000 en France). La grande majorité des patients > 50 ans. Diagnostic : biopsie ganglionnaire (congélation?) Architecture nodulaire, grade (1,2,3 : % de grandes cellules) Phénotype CD5-, CD10+, CD19+, CD20+, CD79a-, S Ig+
Lymphomes folliculaires Rôle essentiel de Bcl-2 t(14;18)(q13;q32) Détection d un réarrangement IgH/bcl-2 : 95% des cas PCR positive 40-80% Anomalies additionnelles
Lymphomes folliculaires : stratégie de traitement Objectifs -Identifier les patients nécessitant un traitement immédiat -Maintenir le patient en bon EG, le plus longtemps possible en rémission ou en stabilité -survie sans évènements (progression, décès) -Survie globale Critère de choix pour le traitement -stade de la maladie -Facteurs pronostics défavorables -Age
Lymphomes folliculaires : stratégie de traitement Raisons pour cette stratégie de traitement - Actuellement incurable par les chimiothérapies à doses conventionnelles lorsque le stade est étendu. - Problème des toxicités induites par les traitements agressifs. - Indolence de la maladie lorsqu elle n est pas transformée : risque de transformation élevée (100% dans certaines séries autopsiques). - Problème de la masse tumorale et des complications liées au volume de cellules lymphomateuses (compression, insuffisance médullaire).
Lymphomes folliculaires : stratégie de traitement des stades localisés (I/II) Seulement environ 15-20% des patients (même maladie que les autres formes?) Formes localisées sont potentiellement curables. Traitement par radiothérapie (IF ou EF) Séries anciennes (pas d étude moléculaire de la moelle) Globalement : EFS entre 50 et 70% à 10 ans Pas de données claires pour une augmentation de survie si association à une chimiothérapie conventionnelle.
Lymphomes folliculaires : stratégie de traitement des stades avancés sans critères de forte masse tumorale Traitement actuel palliatif dans toutes les formes disséminées Objectif : survie Dans le cas des patients sans forte masse tumorale Surveillance, traitement différé lorsqu il y a progression clinique significative car: - régressions spontanées dans 23% des cas (Horning, NEJM 1984). - Nombreux essais randomisé n ayant pas montré de bénéfice à un traitement initial sur la survie. - Survie à 10 ans : 73% si surveillance initiale (Horning, NEJM 1984). - Traitements anciens (place des nouveaux traitements? : essais)
Lymphomes folliculaires étendus Le bilan recherche des critères de gravité pour un traitement par chimiothérapie. présence d'un des signes B: amaigrissement 10 %, fièvre > 38 depuis plus de cinq jours, sueurs nocturnes abondantes. ou mauvais état général (PS sur l échelle ECOG > 1). valeur des LDH supérieure à la normale. taux élevé de 2 microglobuline ( 3 mg/l)
Lymphomes folliculaires étendus Le bilan recherche des critères de gravité pour un traitement par chimiothérapie. forte masse tumorale définie par l'un des paramètres suivants : - masse tumorale 7 cm, - présence de plus de trois ganglions de diamètre 3 cm dans 3 aires ganglionnaires distinctes - épanchement séreux, - syndrome compressif, -splénomégalie symptomatique (20 cm)
FLIPI 2 avec Rituximab Ganglion > 6 cm 2 m > Nl âge >60 envahissement médullaire hémoglobine <12 gr/dl Frederico et al, JCO 2009.
(A) Progression-free survival (PFS) and (B) overall survival (OS) of the training sample (832 patients) according to the Follicular Lymphoma International Prognostic Index 2 (FLIPI2); (C) PFS and (D) OS of the validation sample (231 patients) according to F... Federico M et al. JCO 2009;27:4555-4562 2009 by American Society of Clinical Oncology
Lymphomes folliculaires étendus avec critères de gravité : chimiothérapie Combinaison chimiothérapie avec rituximab devenue un standard de traitement. La maintenance par rituximab reconnue
R-CHOP Vs. CHOP: GLGLSG Blood. 2005 428 pts FL, 20% IPI 3-5, 40% > age 60, stage III/IV 18-month median follow-up PFS 3 Yrs OS 3 Yrs R-CHOP x 6-8 75% 95% CHOP x 6-8 51% 87% P<.001 P=.016
Après la combinaison, la maintenance Le rituximab est peu toxique ½ vie de l ordre de 30 jours Intérêt de la maintenance (guérison peu probable avec chimiothérapie)
PRIMA: Study Design High tumor burden untreated follicular lymphoma INDUCTION R induction + R maintenance Registration Immunochemotherapy 8 x Rituximab + 8 x CVP or 6 x CHOP or 6 x FCM CR/CRu PR PD/SD off study MAINTENANCE Rituximab maintenance 375 mg/m 2 every 8 weeks for 2 years Random 1:1* Observation * Stratified by response after induction, regimen of chemo, and geographic region Frequency of clinical, biological and CT-scan assessments identical in both arms Five additional years of follow-up Institut Gustave Roussy DU 2015
PRIMA STUDY Rituximab maintenance significantly reduced the risk of progression by 50% Progression-free rate 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Patients at risk 505 513 Stratified HR=0.50 95% CI 0.39; 0.64 p<.0001 82% 66% 0 0 6 12 18 24 30 36 Time (months) 472 443 336 230 103 18 469 411 289 195 82 15 Rituximab maintenance N=505 Observation N=513 Institut Gustave Roussy DU 2015
Lymphomes folliculaires étendus avec critères de gravité : chimiothérapies intensives Chimiothérapies intensives avec réinjection de cellules autologues hématopoïétiques 1- En rechute - un des traitements de choix (CUP trial). Ligne? - Expérience Allemande 68% et 62% en réponse maintenue à 2 ans chez les patients réfractaires primaires ou en rechute avec Dexa-BEAM Anticorps Radiomarqués (anti-cd20 et I ou Y) - Toxicité hématologique (risque de MDS) - Doses non-myéloablatives (I et Y) - Doses myéloablatives (I) - Zevalin : RC > Rituximab mais toxique, survie?
Freedom from progression for patients with follicular lymphoma treated with high-dose cyclophosphamide (CY) and total-body irradiation (TBI) followed by autologous stem-cell transplantation in second remission compared with results of a historical control g... Cabanillas F JCO 2013;31:14-16 2013 by American Society of Clinical Oncology
Lymphomes folliculaires étendus avec critères de gravité : nouvelles drogues
Lymphomes folliculaires étendus avec critères de gravité : Bendamustine
Lymphomes folliculaires étendus avec critères de gravité : lenalidomide Inhibiteurs EZH2 en clinique
Lymphomes folliculaires: conclusions 1- Ne jamais perdre de vue la médiane de survie et le risque de transformation 2 - Possibilité de guérison dans les stades localisés 3 - Tenir compte de l âge dans les choix de traitement 4 - Chimiothérapie + rituximab en première ligne ( + maintenance) 5 - Stratégies intensives ont certainement leur place dans le traitement des sujets jeunes Institut Gustave Roussy DU 2014
Cas clinique 1 60 ans : adénopathie cervicale. Examen clinique : OMS 0, pas de signes généraux Adénopathie cervicale droite de 3 cm,axillaire droite de 2 cm Adénectomie : lymphome folliculaire de grade 2, cytogénétique présence d une t(14 ;18) réarrangement IgH-bcl2 dans le ganglion Bilan: Scanner thorax abdomen pelvis : normaux Biopsie ostéomédullaire : quelques petites cellules lymphoïdes interstitielles nature?. LDH, 2 microglobuline normales 23
Cas clinique 1 Doit on pratiquer des examens complémentaires pour définir la stratégie de traitement? 24
Cas clinique 1 L étude complémentaire sur la moelle est normale, quel est le traitement à proposer? 25
Cas clinique 1 24 mois plus tard, lors d une visite de surveillance, le patient se plaint de pesanteur abdominale. Scanner:masse coelio-mésentérique de 5 cm de diamètre. Reste du bilan négatif Quel est votre attitude dans ce contexte? 26
Cas clinique 1 Le diagnostic histologique: transformation du lymphome folliculaire en lymphome agressif. Options thérapeutiques à discuter? 27
Autres lymphomes indolents MZL: lymphomes de la zone marginale Phenotype: plutôt négatif Penser Ig, complications immunologiques Lié à un pathogène: MALT gastrique, splenic MZL Forme ganglionnaire: traitement (âge) Lymphome lymphocytique: LLC 28